骨髓纤维化

出处：按学科分类—医药、卫生 上海科学技术文献出版社《新编内科临床诊疗手册》第644页（3398字）

【释义】：

骨髓纤维化(myelofibrosis，MF)是以骨髓中成纤维细胞增殖，胶原成分沉积伴有肝、脾等器官髓样化生为特征的综合征。可分为三类：①不明原因的髓样化生或原发性骨髓纤维化；②在真性红细胞增多症及慢性粒细胞白血病病程中出现骨髓纤维化或髓样化生；③发生于其他良、恶性疾病的骨髓纤维化或髓样化生，如发生于化学物(苯、四氯化碳等)中毒、感染性疾病(败血症、全身播散性结核、骨髓炎等)、血液病(急性白血病、恶性淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤等)及癌肿转移等。

原发性骨髓纤维化并不常见，目前认为是克隆性造血祖细胞异常增生，尤以巨核细胞系统为主，血小板衍生因子和异常巨核细胞相关因子刺激纤维母细胞增殖，胶原和纤维连结蛋白合成增加，引起骨髓纤维化，其他如循环免疫复合物和骨髓微循环病变等因素也参与发病。典型临床表现为幼红、幼粒细胞性贫血，骨髓干抽，脾、肝肿大。

【诊断】：

1．临床表现

(1)症状

1)贫血所致的症状 苍白、乏力、易倦，活动后气促及心悸等，症状的轻重与贫血的严重程度有关。

2)高代谢综合征 进行性体重减轻、全身衰弱，部分患者有不明原因的发热、盗汗和心动过速。少数患者血中尿酸明显升高，可引起痛风发作，或由于肾结石引起肾绞痛。

3)巨脾所致的症状 左上腹饱胀不适及下坠感。由于脾梗死所致的腹绞痛少见。

4)出血 常表现为皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血，可能与血小板减少、血小板功能异常或某些凝血因子不足有关。

5)其他 肝、脾以外的髓外造血灶可发生于胸腔、腹腔及腹膜后等部位，产生相应的压迫和刺激症状；骨膜下造血灶可引起剧烈骨痛。肝或门静脉血栓形成，可致门静脉高压症，患者偶可发生腹水及门静脉侧支循环，但食管静脉曲张破裂引起的上消化道出血罕见。继发性骨髓纤维化尚有原发病的症状。

(2)体征

1)脾肿大 是最常见、最突出的体征，见于几乎全部骨髓纤维化病例，脾脏肿大的主要原因是髓外造血，显着增加的髓内血流也是脾肿大的一个原因，脾脏肿大的程度轻重不一，轻度肿大、大于肋缘下5cm的中度肿大和几乎占据整个左侧腹腔甚至达到盆腔的巨脾，在诊断时大约各占1/3。确诊时脾脏无肿大的病例亦有报道。

2)肝肿大 约有1/2～3/4的病例在诊断时已有肝肿大。

3)其他 明显的淋巴结肿大少见，其他的异常体征可有：皮肤黏膜瘀点瘀斑、胸骨压痛，少数病例可有黄疸、腹水等。

2．辅助检查

(1)实验室检查

1)血象 大多数患者就诊时有贫血，晚期可见严重贫血，通常为正色素性。外周血中成熟红细胞明显大小不一及畸形，可见泪滴形和椭圆形红细胞。网织红细胞常轻度升高，多在2%～5%，幼红细胞易见(约占有核细胞的1%～10%)。白细胞计数常增高，但超过50×10⁹/L少见，分类以成熟中性粒细胞为主，也可见中、晚幼粒细胞(10%～20%)，甚至出现原始和早幼粒细胞(一般不超过5%)，嗜酸及嗜碱性粒细胞也轻度增多。粒细胞碱性磷酸酶活性增加(约2/3病例)或正常，随病程进展可减低。血小板计数波动较大，多数患者正常或减少，约1/3患者可增多，甚至高达1000×10⁹/L，随着病程进展血小板也逐渐减少，血小板形态及功能也可见异常，外周血中偶见巨核细胞碎片。

2)骨髓象 多部位骨髓穿刺常不易抽得骨髓(干抽)。疾病早期有核细胞可增生，尤以巨核细胞系显着，各阶段造血细胞大致正常，随着病情进展，增生逐渐减低。骨髓活组织病理学检查是本病确诊的重要依据。骨髓病理改变分为三期：①增生期(也称细胞期)，全骨髓增生，三系增生均明显活跃，脂肪组织减少或消失，巨核细胞系明显活跃且伴病态造血，巨核细胞往往聚集成簇，在小梁间隙内可见大量的血小板沉积，纤维细胞增生占30%～40%。②中间期(胶原形成期或斑块期)，骨髓增生明显活跃，造血组织占70%～90%，纤维细胞与造血细胞同时增生约为1∶1，骨小梁旁可见条索状改变的胶原纤维束，巨核细胞增生尤为显着，每片可见百只以上。③骨硬化期，骨髓几乎见不到粒、红两系的成分，巨核细胞也明显减少，偶尔也可增加，所见的是一片纤维组织，该期病例全血细胞减少，脾大过脐，部分病例最终转化为急性白血病。

3)脾及肝穿刺可见髓外造血。

4)其他检查

a．血清生化异常 半数以上患者血清尿酸增高；大多数患者血清乳酸脱氢酶活性增高；血清胆红素及粪便中尿胆原增高；半数患者血清碱性磷酸酶增高；偶见血清维生素B₁₂增高；近半数患者可出现多克隆免疫球蛋白，偶可出现单克隆免疫球蛋白。

b．染色体异常 多见，但缺乏特异性。

(2)影像学检查 约30%～50%患者X线检查可有骨质硬化症的表现，好发于长骨的干骺端，尤以脊椎、盆骨、肱骨、肋骨、下肢长骨等明显，骨质呈普遍性和局限性密度增高，小梁变粗或模糊，并有形态不规则的透亮区，骨干的骨内膜可有不规则增厚，以致骨髓腔狭窄及边缘不规则，也可有骨质疏松者。

3．鉴别诊断 尤须与慢性粒细胞白血病鉴别，骨髓形态学改变、粒细胞碱性磷酸酶、Ph¹染色体有助于鉴别。本症尚需与真性红细胞增多症、急性白血病等鉴别。

【治疗】：

继发性骨髓纤维化以原发病治疗为主。原发性骨髓纤维化目前尚无特效治疗，处理可根据疾病发展不同阶段和程度进行，主要是改善贫血及脾大所致的压迫症状。

1．贫血的治疗

(1)输血 严重贫血者可予输血，但应严格控制，一般输给红细胞，使患者无贫血症状即可。

(2)激素 应用雄激素可加速骨髓中幼红细胞的成熟及释放。对有溶血或血小板减少者可用糖皮质激素，但疗效不确切。

2．化疗 适用于巨脾、白细胞及血小板数增高者，可选用白消安(马利兰)、羟基脲等。

3．脾切除 脾切除曾被作为骨髓纤维化的禁忌证。现经放射性核素研究表明，大多数病例的脾内溶血和脾脏的贮血作用超过了它的造血作用，但脾切除可引起肝脏迅速增大，同时血小板升高，可致血栓形成，故仍应慎重选择。有下列情况之一，可考虑：

(1)由于脾亢引起严重贫血，大量输血仍不能使血红蛋白维持在60g/L左右，糖皮质激素及雄激素治疗不能使血红蛋白上升；

(2)脾亢导致血小板严重减少伴出血；

(3)巨脾引起压迫症状；

(4)并发食管静脉曲张破裂出血。

4．维生素D₃ 1，25-(OH)₂D₃在体外抑制巨核细胞增生，诱导骨髓细胞向单核细胞转化，并且可能间接促进胶原纤维转化，可用于治疗本病。