21-羟化酶缺陷
出处：按学科分类—医药、卫生 上海科学技术文献出版社《新编内科临床诊疗手册》第836页（3714字）
【释义】：
21-羟化酶是单链多肽，由496个氨基酸组成，21-羟化酶缺乏症(21-hy-droxylase deficiency，21-OHD)属常染色体隐性遗传，缺陷基因位于第6号染色体短臂HLA的B和DR区。患者的类固醇激素合成过程中，由于缺乏21-羟化酶，孕酮不能转变为11-脱氧皮质酮，导致醛固酮合成受阻，引起低血钠、高血钾及不同程度的酸中毒。21-OHD时17-羟孕酮不能转变为11-脱氧皮质醇，导致皮质醇合成障碍，影响糖代谢及引起心血管功能衰竭。由于皮质醇合成缺乏，ACTH分泌增加，不仅刺激肾上腺皮质增生，还使17-羟孕酮堆积，并经非21-羟化的旁路代谢转变为雄激素，引起性征异常。本症是先天性肾上腺皮质增生症中最常见的类型，约占全部酶缺乏的80%～95%。按其缺陷严重程度可分为代偿型、失盐型和迟发型。
【诊断】：
1．临床表现
(1)代偿型 又称单纯男性化型。本型患者因21-羟化酶部分缺乏，通过ACTH分泌增加促使肾上腺皮质激素合成增加，尚能代偿皮质激素不足。临床无明显皮质功能不足的表现，仅出现雄激素增多的现象。由于ACTH分泌增加，21-羟化酶阻滞前化合物增加，主要是17-羟孕酮和孕酮。17-羟孕酮经17－20裂解作用使雄烯二醇亦明显增加。10%雄烯二醇经17-20裂解在周围组织转化成睾酮，由于胚胎期雄性激素增加致使女性胚胎男性化，而男性胚胎外生殖器很少变化。
1)生殖系统 女性表现男性化，男性出现性早熟。女性婴儿出生时有不同程度大阴唇融合，阴蒂肥大，严重者大阴唇可以近乎完全融合，阴蒂如阴茎，可有或无尿道下裂，易被误诊为隐睾症的男性婴儿。患者内生殖器仍为女性，卵巢、子宫、输卵管发育正常，故又称女性假两性畸形。出生后随着年龄增加雄激素进一步增加，雄性化加重。2～3岁有腋毛阴毛，阴蒂进一步增大。由于雄激素能使蛋白合成，因此生长加速：肌肉发达，肩距宽，皮肤粗糙，比同年龄儿童高大，性激素可使骨骺融合，最后身高比同年龄儿童矮。
男性婴儿出生时外生殖器基本正常，少数患者阴茎轻度增大，阴囊色素较深。1～2岁生殖器发育加速。3～4岁时阴毛腋毛生长，体毛增多，有痤疮，阴茎如青春期大小，间质细胞、精子生成大多数正常。由于促性腺激素被抑制，至青春期睾丸、前列腺仍小，少数患者可以无正常青春期，睾丸体积小，无精子，不育。
2)第二性征 女性到青春期因雄激素反馈抑制促性腺激素分泌，故卵巢雌激素分泌下降，女性第二性征不发育，闭经。患者可有乳房发育，但喉结大，体毛增多，原发性闭经，声音低粗，类似男性。
3)体态 儿童早期生长加速，肌肉发达，比同年龄儿童高大，称“小大力士”，由于骨骺提前融合，最后身高比同龄儿童矮小。因ACTH增高，出生时皮肤有不同程度色素沉着，尤以皮肤皱褶处、手指关节、腋窝、腹股沟、乳房周围尤为明显，类似艾迪生征。
(2)失盐型 占本症1/3以上，由于21-羟化酶严重缺乏，皮质醇和醛固酮合成严重受阻，即使ACTH浓度很高，糖皮质激素和盐皮质激素均显着低于正常人，激素的缺乏致使远端肾小管钠和水的重吸收及钾的排泄发生障碍，而孕酮、17-羟孕酮增高，又具有明显排钠作用，使醛固酮不足所致的失钠更为严重。
1)婴儿出生后除可见男性化更为严重外，多于5d左右出现失钠、失水，高钾等电解质紊乱的急性肾上腺皮质功能不足的症状，临床表现为不愿吸奶、呕吐、腹泻、脱水、体重下降、血压下降、低钠、高钾、酸中毒，最终难以逆转而死亡。
2)本型雄激素分泌高于女性化型，女婴外生殖器雄性化更明显，有阴茎和完整的尿道，大阴唇完全融合似阴囊，但不能触及睾丸。
(3)迟发型 又称成年发作型，或非典型性21-羟化酶缺陷型。出生时完全正常，因胚胎期仅有极微量雄激素，不足以使女性外生殖器男性化，女婴出生时外生殖器完全正常，亦无电解质紊乱。青春期前女性可出现轻度男性化体征，如阴毛腋毛，轻度阴蒂肥大。青春期后可仅表现多毛、痤疮、月经紊乱和不孕，亦可与多囊卵巢伴发。原发不孕伴高雄激素血症者，ACTH兴奋试验后，17-羟孕酮和雄烯二酮明显增高，结合临床表现可提示为本病。男性患者无症状，因此迟发型仅见于女性。
2．辅助检查
(1)尿17-酮明显增加。
(2)尿孕烷三醇、孕烷二醇增加。
(3)血浆17-羟孕酮、雄烯二酮、睾酮增加，成年女性睾酮增加高达男性水平。
(4)皮质醇、尿17-羟低于正常，单纯男性化型有时可在正常范围。ACTH兴奋试验血皮质醇低于正常，说明肾上腺皮质储备功能不足。
(5)失盐型中可有低钠、高钾、酸中毒、低血糖等电解质紊乱。
(6)血醛固酮可正常或低，肾素活性增高。
(7)地塞米松抑制试验 17-酮可降至正常水平。
(8)肾上腺B超、CT或磁共振成像 可发现双侧肾上腺增大。
3．鉴别诊断 根据临床表现和以上实验室检查可以明确诊断，但须与以下疾病鉴别诊断。
(1)男性假两性畸形 外生殖器相似，可检查性染色体，本症性染色体是XX，男性假两性畸形性染色体为XO/XY，嵌合型。
(2)两性畸形，外生殖器相类似，核型可以是XX，但尿17-酮正常。
(3)非肾上腺源性雄性激素过多致假两性畸形，在妊娠中期患卵巢雄性化肿瘤，或黏液性细胞瘤。
(4)儿童期男性化肿瘤 在出生后逐渐发生雄性化，有胡须，体毛增多，阴蒂肥大，闭经，尿17-酮增多，且不被地塞米松抑制。B超，CT或MRI可发现一侧肾上腺有肿块。
(5)多囊卵巢 迟发型需与多囊卵巢相鉴别，两者都有雄激素轻度增高，17-羟孕酮增加，LH增加，先天性肾上腺皮质增生可伴发多囊卵巢，但先天性肾上腺皮质增生17-羟孕酮增高，ACTH兴奋试验有过度反应。
【治疗】：
1．胚胎期治疗 可选择通过羊膜腔穿刺测定羊水17-羟孕酮，雄烯二酮，或作绒毛膜穿刺来诊断本征。最好在妊6月前开始治疗，地塞米松易通过胎盘，孕妇每日1～1．5mg，分2～3次口服，直至妊娠末期。这一剂量可抑制胎儿垂体分泌ACTH过多，阻止胎儿雄性化。
2．出生后治疗 尽早治疗可以阻止雄性化，使生长速率减慢，骨愈合接近正常，患者最终身高接近正常。女性恢复正常的月经和排卵，具备生育能力。阻止男性假性性早熟，以恢复生育能力。一般采用可的松或氢化可的松，剂量因人而异，开始时剂量较大，以抑制ACTH分泌。第一年可的松每日13～18mg/m2，以后给予每日10～15mg/m2，不易引起库欣样不良反应。儿童期剂量一般为每日10～20mg/m2，稍大于生理需要量，总量分3次口服，早1/2，中、晚各1/4。1～2个月后复查尿17-酮和其他有关的类固醇激素，若已减少可以减量。若患者已至成年期(16岁以上)，骨骺已闭合，可在夜睡前给予一次0．25～0．5mg长效地塞米松，以抑制次日清晨ACTH分泌。失盐型剂量较大，必要时加用潴钠激素，在有急性肾上腺皮质功能减退时用量要增加。
3．失盐型 要补充盐皮质激素，9α-氟氢可的松的用量为0．05～0．1mg/d，按有无水肿和电解质紊乱情况决定其用量。
4．性激素替代 为使女性性征充分发育，可应用女性激素。
5．外生殖器矫形 女性假两性畸形，若手术太早易再度复发，一般宜在4岁内进行，若年龄已大，外生殖器似男性，已按男性抚养，亦可切除子宫和卵巢，再用男性激素保持男性体态。