类风湿关节炎
出处：按学科分类—医药、卫生 上海科学技术文献出版社《新编内科临床诊疗手册》第910页（7009字）
【释义】：
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)系一病因未明、与自身免疫有关的慢性、全身性的炎性疾病，以对称性、进行性和破坏性关节病变和血清中出现高滴度的类风湿因子为主要特征，最终出现关节畸型。RA多发生于北方地区，发病率约1%～2%，女性是男性的3倍。
【诊断】：
1．临床表现
(1)一般症状
1)疲乏与无力 疲乏、无力是RA的常见症状，且大多为首发症状之一。
2)发热 发热分为两型，一型以长期低热为主，可为首发症状，37～38℃，多伴有关节炎症状。另一型以长期反复高热为主，体温在38～40℃，伴有一过性皮疹、关节痛、白细胞升高和淋巴结、肝、脾肿大，即成人Stiil病或类似于成人Stiil病改变。可反复发热数周、数月乃至数年后才出现典型的RA症状。
3)皮疹 对诊断有意义的皮疹为类风湿结节。其他的皮疹有多型红斑、荨麻疹、猩红热样红斑、麻疹样红斑等。
(2)关节症状
1)晨僵 RA的晨僵一般持续30min以上，以手部关节最为明显。
2)疼痛与压痛 疼痛多发生于夜间，晨起更明显。压痛发生于有炎症的骨或软组织，轻度的压痛为深压痛，重时稍加压按即疼痛。
3)肿胀 受累关节有不同程度的肿胀。
4)活动受限和摩擦感 摩擦音发生于晚期，关节运动时发出“喀嚓”音。
RA可累及所有关节的滑膜、软骨、骨、肌腱、韧带、滑囊及附近的肌肉。受累关节依次为掌指关节、腕关节、近端指间关节、膝关节、踝关节、跖趾关节、肩关节、肘关节。
(3)关节外症状
1)皮下结节 即类风湿结节，系最常见的关节外症状。多发生于前臂伸侧鹰嘴突附近及其他关节隆起处的伸侧面，伴压痛。
2)类风湿性血管炎 全身所有器官均可出现血管炎。雷诺现象、皮肤溃疡与坏疽、眼部病变、神经炎、心脏和肾脏病变、脑血管和肠系膜病变、肢端骨溶解等关节外病变均与类风湿血管炎有关。
3)肺部病变 较多见，但因症状较轻，易被忽视。经常发生的有慢性间质性肺炎和肺纤维化、胸膜炎、肺类风湿结节。
(4)Felty综合征 Felty综合征又称恶性型类风关，是RA的特殊类型。其表现除RA的症状外还伴有脾肿大，白细胞减少；发热等全身症状较重。
(5)重叠综合征(overlaping symdrom，OLS) RA伴有其他CTD如SLE、硬皮病、皮肌炎(或)多肌炎、干燥综合征(SS)时为“OLS”，其中最多见的是与SS重叠。约60%的RA可不同程度出现SS的症状，表现为口、眼、鼻及阴道黏膜干燥，血中抗SSA/Ro、抗SSB/La抗体阳性等。
2．辅助检查
(1)免疫学检测
1)类风湿因子(rheumatoid factor，RF) RF共有五型。血清中的RF多为IgM型。临床上检测RF的常规方法是乳胶凝集试验，均为IgM型RF。当滴度≥1∶16时为RF阳性，≥1∶32时对诊断RA有意义。约80%的RA患者RF阳性，滴度多在1∶64以上。RF还可作为评价RA活动的指标，RF从阳性转为阴性或滴度显着降低往往是治疗有效的先兆。如临床上怀疑为RA但RF阴性者应跟踪检测RF6～12个月。RF并非RA的特异性抗体，还可见于其他自身免疫病、感染性疾病、肿瘤和高丙球蛋白血症，在5%的正常人群中也可出现，尤其是高龄人群。但是，无论是正常人还是其他非RA性疾病，RF的滴度都远低于RA。因此，RF对RA诊断的特异性随血清滴度增高而增加，只有高滴度的RF才对RA的诊断有意义。
2)抗RA33KD抗体 该抗体在RA早期达27%，总阳性率达36%～41%，但在系统性红斑狼疮、硬皮病、混合性结缔组织病中也可出现。出现该抗体的RA患者往往伴有皮下结节、干燥综合征、淋巴结肿大和发热，病情相对较重。
3)抗环瓜氨酸抗体 该抗体的敏感性较差(40%左右)，但特异性高(95%～100%)。如与RF同时检测，既可弥补RA患者抗环瓜氨酸抗体检出率低的不足，又可提高RF的诊断特异性。
还可检测到抗核周因子抗体和抗角质蛋白抗体等。
(2)其他实验室检查异常
1)自身抗体 包括抗核抗体、抗SSB和抗SSA抗体、抗RNP抗体以及狼疮细胞等。但抗核抗体滴度低于SLE，很少出现1∶64以上的抗体滴度；抗RNP抗体滴度亦低，明显低于混合性结缔组织病；出现抗SSB抗体、抗SSA抗体的RA患者多伴有SS。
2)其他免疫学异常 RA患者的活动期血清可不同程度地出现高丙球蛋白血症、冷球蛋白血症、低补体血症、循环免疫复合物、淋巴细胞计数升高和各种细胞炎性因子如白细胞介素、肿瘤坏死因子升高等。
3)血液学改变
a．贫血 贫血是RA的常见表现之一，大多为轻度贫血，呈正细胞、正色素性，伴铁缺乏。贫血往往与RA活动程度相关。
b．血小板增多 RA处于活动期时80%的患者有血小板增多，当关节炎被控制、病情缓解后，血小板可恢复正常。
c．嗜酸性粒细胞增多 见于20%的RA，多为严重RA伴高滴度RF和关节外病变。嗜酸性粒细胞增多时常提示病情严重。
d．白细胞减少 见于Felty综合征。
e．红细胞沉降率(血沉)和C反应蛋白(CRP) 红细胞沉降率增快，CRP升高，是判断RA活动的指标。
(3)组织病理 RA的病理改变分为三期：
第一期——滑膜炎期 滑膜的组织学改变在发病第一周即出现，持续6～12个月。
第二期——肉芽肿期 此时滑膜增生，出现肉芽组织，血管翳形成。血管翳向关节面发展，形成软骨糜烂、骨骺破坏、关节间隙变窄。
第三期——纤维化期 血管翳中纤维组织继续增生侵入骨组织，关节间隙变窄以至完全消失。继续发展后出现各种关节畸型。
(4)X线改变 由于RA对手部的累及最显着，因此指和腕部的X线检查对RA的早期诊断非常重要。X线早期改变为软组织肿胀，关节周围骨质脱钙，关节间隙均匀变窄。随着病程发展，出现腕骨相互堆积，掌指关节和近端指间关节间隙消失。关节面的边缘模糊不清。
3．RA的诊断标准 美国风湿病学会(ARA)1987年修订的RA诊断标准为：
(1)晨僵至少1h(≥6周)；
(2)3个或3个以上关节肿(≥6周)；
(3)腕、掌指关节或近端指间关节肿(≥6周)；
(4)对称性关节肿(≥6周)；
(5)皮下结节；
(6)手X线改变；
(7)类风湿因子阳性(滴度＞1∶32)。
诊断RA需具备上述中的4条或4条以上。
【治疗】：
RA的治疗药物主要为减轻疼痛、缓解症状的“非类固醇类解热镇痛药(non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs)”，具有防止或延缓关节畸形产生、保护关节功能的“缓解疾病的抗类风湿药物(disease-modifying an-tirheumatic drug，DMARDs)”以及糖皮质激素与其他免疫抑制剂等。
1．减轻疼痛、缓解症状的药物
(1)由水杨酸类和NSAIDs组成的药物 其作用是消炎止痛，缓解症状，提高生活质量；特点是起效迅速，但对关节的病理改变无影响，即不能改变病程和防止畸形。目前临床上常用的NSAIDs药物分为两大类：环氧合酶2(COX-2)特异性(或高选择性)抑制剂和非COX-2特异性抑制剂。前者的优点是消化道溃疡的发生率低，但心、脑血管栓塞性病变的发生率显着升高；后者与前者相反，但消化道溃疡的发生可通过同时服用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂预防。
(2)中药 雷公藤或雷公藤多苷片也有较好的止痛与缓解症状的作用。
2．有助于防止或延缓关节畸形产生的药物 此类药即DMARDs，又称“改善病程药”。其特点是起效缓慢，但作用较持久。可影响病理改变，因此有可能延缓关节畸形产生，是治疗RA的关键。美国风湿病学会2002年推荐使用的DMARDs依次为羟氯喹片(hydroxychloroquine，HCQ)、柳氮磺胺吡啶片(sulfasalazine，SSZ)、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)、来氟米特(leflunomide)和抗肿瘤坏死因子α(抗TNFα)疗法。
(1)HCQ 0．2～0．4g/d，4～8周后为0．2g/d。为减少HCQ在视网膜的积聚，可每周服5d，停2d。连续服用半年以上后可减少服药次数。长期服用对预后有利。HCQ的常见不良反应是腹部不适和腹泻以及皮肤潮红，但多数患者可在1周左右耐受；其风险在于视网膜毒性，当HCQ＞6mg/kg、超过6个月时风险增大。
(2)SSZ 治疗剂量为1．5～2．0g/d。常见不良反应是恶心、呕吐和腹部不适，从小剂量(0．5g/d)始，逐渐加至治疗剂量可使患者耐受。SSZ起效较HCQ快，并可影响影像学的骨进展。临床疗效通常在4个月时最显着。
(3)MTX 5～15mg/周，口服或注射。长期维持时＜10mg/周。长期、大量的临床资料显示MTX确实能延缓影像学的骨侵蚀性破坏，对各种类型RA即使是严重的RA都有治疗作用，是DMARDs中的标准。在所有DMARDs中，MTX的应用时间最长，50%以上的患者＞3年。为防止出现由叶酸缺乏引起的贫血，可适量补充叶酸片。MTX的相对禁忌证为肝脏已出现病变、肾功能不全、显着的肺部疾病和酒精中毒者。
(4)来氟米特 适用于对MTX不能耐受或经MTX治疗后无效者。来氟米特的主要不良反应是肝功能损害，尤其是与MTX合用时60%的患者可出现肝功能异常。其禁忌证是胆道阻塞性疾病、肝脏疾患、病毒性肝炎、免疫缺陷、欲生育和接受利福平(rifampin)治疗者。
(5)抗TNFα疗法 已上市的产品有etanercept，系重组可溶性TNF抗体Fc段融合蛋白和infliximab，系鼠—人嵌和抗TNF单克隆抗体。抗TNFa疗法的优点是起效快，在2周后即能见效；1年后改善影像学上RA的骨破坏优于单用MTX；能与MTX合用。抗TNFa疗法的不良反应是继发感染，因此不能用于已有慢性感染者；如出现急性感染应暂停应用。
(6)其他DMARDs 在20世纪曾被应用过的DMARDs还有：硫唑嘌呤、D-青酶胺、金制剂、四环素(米诺环素)、环孢素、金黄色葡萄球菌蛋白A免疫吸附等。
3．联合用药 联合用药已在RA的治疗中越来越广泛地被采用。美国风湿病学会2002年推荐的方法是在治疗初始即MTX，HCQ，SSZ三种DMARDs合用，能有效地延缓甚至防止关节畸形的产生；或MTX联合HCQ与SSZ中的一个或其他一种DMARDs。联合用药须持续至少3个月，一般在6个月以上，然后逐渐减少剂量、停用某一药物。DMARDs在患者能耐受的情况下需长期应用，至少2年以上。
4．糖皮质激素 在RA中，糖皮质激素分为系统应用与局部注射两种方法。
(1)系统应用 糖皮质激素的作用与NSAIDs类药物相同，且抗炎作用更强。适合于在RA的发病初期或全身症状较重时以小或中剂量、短期应用。但有少部分患者对糖皮质激素有依赖，即使在同时服用一定时间的DMARDs后仍不能停用激素。
最近有研究显示，小剂量糖皮质激素(泼尼松≤10mg/d)不但能显着缓解症状，长期服用后还能够延缓与减轻关节损伤。因此，也具有“DMARDs”的作用。
(2)局部注射 对一个或少数几个受累严重的关节在病变早期进行关节内或关节周围注射既能迅速控制注射关节的症状也有利于控制其他关节和全身症状。为防止关节内继发感染，同一关节在3个月内仅能注射一次。因此，选择长效激素如复方倍他米松注射液(得宝松)在止痛、缓解症状的效果上优于其他中、短效激素。
5．Felty综合征的治疗 Felty综合征的治疗在急性阶段以糖皮质激素为主，以控制发热和升高外周血细胞为治疗目标，每日需相当于30mg或更高剂量的泼尼松。
6．RA的治疗目标 RA治疗的“最终目标”是防止或控制关节破坏与功能丧失以及减轻疼痛。
治疗开始时要对患者进行教育，让他们了解自己的疾病和该疾病所导致的关节破坏并丧失功能的危险；知道经过合理治疗后所能获得的益处。NSAIDs、糖皮质激素的关节注射(单或少关节)或小剂量口服有助于控制症状，而当全身症状严重时需在短时期内系统应用糖皮质激素并加大剂量，直至症状消失；最重要的是在诊断后的前3个月内必须接受DMARDs的治疗。
有些患者虽经DMARDs的联合治疗，但对治疗反应差，此时应将“最终目标”降低为“消除症状”，即消除活动性炎症性关节痛、晨僵、疲劳、滑膜炎、连续影像学检查时的关节进行性破坏和红细胞沉降率与C反应蛋白升高。如果“消除症状”的目标仍不能达到，治疗目标应调整为“控制疾病活动”即减轻疼痛、维持关节功能以料理生活，此时多采用联合治疗即DMARDs，NSAIDs，小剂量泼尼松，糖皮质激素的局部注射，康复支持及使用止痛剂。
7．RA的预后和影响预后的因素 低龄发病、高滴度的RF、红细胞沉降率过快、肿胀关节数超过20个者预后差，会出现较严重的关节畸形。有RA的关节外表现，如类风湿结节、干燥综合征、巩膜炎与巩膜外层炎、间质性肺炎、心脏受累和系统性血管炎往往预示不良的预后。具有活动性多关节炎、RF阳性的患者，70%会在2年内出现关节损害或侵蚀性改变，但DMARDs在发病初期的应用可改变病程，因此，一旦诊断为RA后立即给予DMARDs治疗，是取得良好预后、防止关节病变发展的关键。