不孕症
出处：按学科分类—医药、卫生 上海科学技术文献出版社《新编妇产科临床诊疗手册》第86页（8484字）
夫妇同居一定时间后不能受孕者称不孕症。有关时间的问题，目前尚无统一意见。现常用的不孕症定义是指一对夫妇的生育能力比正常人低者。我国和欧洲国家不孕的诊断是：一对夫妇未避孕、有正常性生活、同居2年而未曾妊娠。1993年起美国以1年为期。世界卫生组织统计各国不孕症发生率不尽相同，为5%～15%，其中西方国家发生率较高。
婚后未避孕且从未受孕者称原发性不孕；曾有过妊娠(包括足月妊娠、早产、流产和其他异常妊娠，如宫外孕和葡萄胎)而后未避孕连续2年未受孕者称继发性不孕。夫妇一方的先天性或后天性解剖生理缺陷无法纠正而不能受孕者称绝对性不孕；夫妇一方因某种因素阻碍受孕，而经过适当治疗后可能达到受孕者称相对性不孕。
【不孕因素】
导致不孕的原因有：①影响卵巢正常排卵；②精液及精子质与量异常；③卵子与精子不能在输卵管内成为受精卵或不能进入子宫腔内正常着床等。据调查男性因素约占40%，女性因素约占60%，其中以输卵管及卵巢因素占多数。
1．女性不孕因素
(1)排卵异常
1)卵巢病变 如先天性卵巢发育不全、卵巢功能早衰、功能性卵巢肿瘤、卵巢子宫内膜异位囊肿等；
2)下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱 引起无排卵性月经、闭经，如垂体泌乳素瘤、多囊卵巢综合征等；
3)全身性疾病 如严重营养不良、过度肥胖、维生素缺乏、微量元素缺乏可影响卵巢功能；内分泌代谢方面的疾病如甲状腺功能亢进或低下、肾上腺皮质功能亢进或低下、重症糖尿病等也能影响卵巢功能导致不孕。
(2)女性生殖道异常
1)子宫因素 子宫先天畸形、子宫黏膜下肌瘤等均可造成不孕或孕后流产；子宫内膜炎、内膜结核、内膜息肉、宫腔粘连或子宫内膜分泌反应不良等均可影响受精卵着床。
2)输卵管因素 是不孕症最常见因素，约占70%。输卵管具有运送精子、摄取卵子及把受精卵运送到子宫腔的作用。任何影响输卵管这些功能时，均可导致不孕。如输卵管发育不全(过度细长弯曲、管壁肌收缩力减弱、纤毛运动及管壁蠕动功能丧失等)，输卵管炎症(淋菌、结核菌等)引起伞端闭锁或输卵管黏膜破坏使输卵管闭塞。此外阑尾炎或产后、术后所引起的继发感染，导致输卵管阻塞而发生不孕。
3)宫颈因素 宫颈黏液量和性状与精子能否进入子宫腔关系密切。雌激素不足、宫颈管感染或宫颈电熨、锥切手术后，都会改变黏液的性质和量，影响精子活力和进入数量，约占10%～15%。宫颈息肉、宫颈肌瘤能堵塞宫颈管影响精子穿过，宫颈口狭窄可造成不孕。
4)阴道因素 阴道损伤后形成的粘连瘢痕性狭窄，或先天性无阴道、阴道横膈、处女膜无孔，都能影响性交并阻碍精子的进入。严重阴道炎症时，大量白细胞消耗精液中存在的能量物质，降低精子活力，缩短其生存时间而影响受孕。
(3)其他原因
1)子宫内膜异位症 有30%～40%的子宫内膜异位症患者同时伴发不孕症。重度者常有盆腔解剖改变，形成盆腔粘连，输卵管、卵巢粘连牵扯，影响输卵管拾卵及输卵功能，卵巢巧克力囊肿则会影响排卵。其造成不孕的原因可能还与盆腔内环境如细胞及体液免疫改变、内分泌功能的改变有关。
2)黄体功能不全 占不孕症原因的5%～10%。黄体功能不全，黄体形成不好，孕酮产生不足，则子宫内膜生长不良而影响受精卵着床。
3)免疫因素 近年来对免疫因素的研究，认为有两种免疫情况影响受孕。同种免疫：精子、精浆或受精卵，是抗原物质，被阴道及子宫上皮吸收后，通过免疫反应产生抗体物质，使精子与卵子不能结合或受精卵不能着床；自身免疫：有的不孕妇女血清中存在透明带自身抗体，它与透明带起反应后可防止精子穿透卵子，因而阻止受精。
目前，随着分子生物学和分子免疫学等技术的发展，发现在子宫内膜有一定数量的免疫职能细胞，在黄体期和孕期类固醇激素的影响下，通过各种细胞因子如白细胞介素、细胞集落刺激因子、生长因子，参与胚胎着床、生长、发育及早期胎盘形成等调节。
2．男性不孕因素 主要是生精障碍与输精障碍，约占30%～40%。
(1)精液异常 如无精子或精子数过少，活力减弱，形态异常。影响正常精子产生的因素有：
1)先天发育异常 如双侧隐睾引起曲细精管萎缩，妨碍精子产生；先天性睾丸发育不全症不能产生精子。
2)全身慢性消耗性疾病 如长期营养不良、慢性中毒(吸烟、酗酒)、精神过度紧张、可能影响精子产生；性生活过频使精液量减少。
3)局部原因 如幼年腮腺炎并发睾丸炎导致睾丸萎缩，睾丸结核使睾丸组织遭受破坏，精索静脉曲张有时可影响精子产生。
(2)精子运送受阻 附睾及输精管结核可使输精管阻塞，阻碍精子通过。阳痿或早泄患者往往不能使精子进入阴道。
(3)免疫因素 精子、精浆在体内产生对抗自身精子的抗体可造成男性不孕，射出的精子发生自身凝集而不能穿过宫颈黏液。
(4)内分泌功能障碍 如甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能亢进、垂体功能减退等均能引起不孕。
【诊断】
1．男方检查 询问既往有无慢性疾病，如结核、腮腺炎等；了解性生活情况，有无性交困难。除全身检查外，重点应检查外生殖器有无畸形或病变，尤其是精液的检查。节制同房3d后收集精液，在手淫后全部精液收集放置在宽口清洁杯内，在射精后15～20min内，尽快测定精子活动度，不得超过2h。精液要保持一定温度，而且温差不能太大。精液检查包括精液量、黏稠度、精子密度、形态及活动度。如发现异常，最好间隔1个月再重复检查1次。正常精液量为2～6ml，平均为3～4ml，pH为7．2～7．8，在室温中放置20min完全液化，精子数＞6000万／ml，活动数≥50%，异常精子＜20%，精子形态正常者≥50%，WBC＜106／ml，则认为有正常生育能力。若精子数为2000万～6000万／ml，则生育力差；若少于2000万／ml，则生育力极差。
2．女方检查
(1)询问病史 结婚年龄，男方健康状况，是否两地分居，性生活情况，是否采用过避孕措施。月经史，既往史(有无结核病、内分泌疾病、手术史)，家族史(有无精神病、遗传病)。对继发不孕，应了解以往流产或分娩经过，有无感染(衣原体)等。
(2)体格检查 注意第二性征发育情况，内外生殖器的发育情况，有无畸形、炎症、包块等。胸片排除肺结核，必要时作甲状腺功能检查、血泌乳激素测定和蝶鞍CT检查，排除垂体病变；测定尿17酮、17羟及血皮质醇排除肾上腺皮质疾病。
(3)女性不孕的特殊检查
1)卵巢功能检查 基础体温测定；宫颈黏液检查，包括量、拉丝度、结晶；阴道细胞学检查，观察表层、中层、底层细胞之比；月经期前子宫内膜活组织检查，了解内膜情况；卵巢激素的测定；B超下监测卵泡的发育及排卵。
2)激素的测定 卵巢激素的测定，应动态观察雌激素和孕激素水平；了解有无周期促性腺激素的释放、排卵前峰值和卵泡发育状态；血孕酮测定，了解有无排卵及排卵与黄体功能状态，黄体生成素(LH)应在排卵期形成峰值；泌乳素的测定，高泌乳素血症是继发闭经或不规则月经的原因之一；甲状腺素的测定(TSH，T3及T4)，甲状腺功能亢进或甲状腺功能低下都可引起不孕。
3)输卵管通畅试验 在月经后1周内进行。术前检查盆腔有无炎症，如有炎症，应治疗后再做。术前若给抗生素可预防感染。常用的有输卵管通液术、子宫输卵管碘油造影术(HSG)、B超下输卵管通液术。输卵管通液术除可检查是否通畅外，还可分离轻度输卵管粘连，有一定的治疗作用。子宫输卵管造影可明确阻塞部位和子宫有无畸形，有无子宫黏膜下肌瘤或输卵管结核等病变。
4)子宫内膜病理检查 经前行诊断性刮宫，除外内膜病变以及有无结核灶，了解有无分泌期变化。
5)性交后试验 夫妇双方检查均未发现异常时行此试验。应选择在预测的排卵期进行，即通过基础体温或末次月经来推算。在试验前3d禁止性交，避免阴道用药或冲洗。受试者最好在性交后2～3h内接受检查。先取阴道后穹隆分泌物检查有无活动精子，若有精子证明性交成功。若宫颈有炎症，黏液黏稠并有白细胞时，不适于作此试验，需经治疗后再作。先用盐水棉球擦宫颈后，用一吸管进入宫颈管内吸取黏液，若宫颈黏液拉丝长，放置在玻片上干燥后，显微镜下见到典型的羊齿状结晶，则认为本次试验的时间合适。再用细导管吸取宫颈黏液，涂在玻片上检查。如每高倍视野可见10～20个活动精子表示精子能正常穿透宫颈黏液上升。如有不活动死精或活动力弱的精子说明阴道环境或宫颈黏液对精子不利，可以后穹隆液体作对照，以区别不利因素在何处。一次检查不能下结论，需反复试验几次。若精子穿过黏液能力差或精子不活动，还应疑有免疫问题。
6)体外精子穿透试验 试验筛选在预测的排卵期，于玻片上先放1滴新鲜精液，再取宫颈黏液1滴放在精液旁边，相距2～3mm，轻摇玻片使两滴液体相互贴近，在光镜下观察精子穿透能力。若精子能穿过黏液并继续向前运行，表示精子活力及宫颈黏液性状正常，提示宫颈黏液中无抗精子抗体。
7)抗精子抗体检测 检查抗精子抗体之效价，包括女方血中或宫颈黏液中有无抗精子抗体存在，男方也可在体内产生抗自身精子抗体，使本身精子凝集而不孕。
8)染色体组型检查 分析血细胞染色体可以用于检查染色体是否异常。染色体异常可能会引起男子或女子原发性的不育，也可能引起因多次重复流产后的继发性不育。对所有的配子(包括精子和卵子)提供者都要系统地进行染色体组型检查。
9)宫腔镜检查 了解子宫腔内情况，能发现宫腔粘连、黏膜下肌瘤、内膜息肉、子宫畸形、输卵管开口堵塞等，对着床不孕症的原因有一定实用价值。往往在HSG检查宫腔正常时，再做此检查。
10)腹腔镜检查 适于上述检查均正常者，仍未受孕，可作腹腔镜进一步了解盆腔情况，直接观察子宫、输卵管、卵巢有无病变或粘连。并可结合输卵管通液术，宫颈注入靛胭脂，于直视下确定输卵管是否通畅。此外，对卵巢表面、盆腔腹膜等处的子宫内膜异位结节，可以作电凝破坏，对附件周围的粘连作锐性分离，必要时在病变处取活检。约有20%患者通过腹腔镜可以发现术前未能诊断的病变。HSG检查应与诊断性腹腔镜检查相距3个月，因为有些人能在HSG检查后3个月妊娠。
11)宫颈黏液和精液的细菌培养 排除因感染造成的不孕。
【治疗】
引起不孕的原因虽很多，但首先要增强体质和增进健康，纠正营养不良和贫血；戒烟、不酗酒；积极治疗内科疾病；掌握性知识，学会预测排卵，选择适当日期性交，均可增进受孕机会(排卵前2～3天或排卵后24小时内)。性交次数亦应适度，不宜过频或过稀。针对病因进行治疗。
1．器质性疾病治疗 若发现肿瘤、阴道横膈、生殖器炎症等疾病应积极治疗。若为宫颈口狭窄，可行子宫颈管扩张。
2．诱发排卵
(1)氯菧酚胺(克罗米芬clomiphene) 于月经周期第5天起，每日口服50mg，连用5d，3个周期为一疗程。排卵率可达80%，但受孕率为30%～40%，这可能与其抗雌激素作用有关。如应用此剂量没有引起排卵，可增加至每日100mg，共5d，如仍未发生排卵，可在口服氯菧酚胺后7d，肌注绒毛膜促性腺激素(hCG)5000u常可达到排卵目的。有时虽有排卵但黄体功能不全，加用绒毛膜促性腺激素，可提高受孕率。可连用6～12个周期，大约在服氯菧酚胺后的5～9d，平均7d排卵，此时同房容易怀孕。
(2)促性腺激素
1)绒毛膜促性腺激素(hCG) 常与氯菧酚胺合用，即于氯菧酚胺停药后7d或在B超连续观察卵泡发育至20mm左右时加用hCG2000～5000u肌注1次。
2)人绝经后促性腺激素(HMG) 含有FSH和LH两种激素各75u，可促使卵泡生长发育成熟。自月经第2～5天每日肌注HMG1支共7d。用药过程需观察宫颈黏液，测血雌激素水平及用B型超声监测卵泡发育以调节剂量，一旦卵泡发育成熟即停用HMG。当卵泡直径达16mm或血雌二醇(E2)达1835～3670pmol／L(500～1000pg／ml)，停药后24～36h，加用hCG5000～10000u肌注，促进排卵及黄体形成。
(3)黄体生成激素释放激素(LHRH) 适用于下丘脑性无排卵。采用微泵脉冲式注射，也可皮下注射，脉冲间隔为90～120min。所用剂量有：小剂量1～5μg／脉冲(排卵率为91．4%，妊娠率为85．8%)；大剂量10～29μg／脉冲(排卵率为93．8%，妊娠率为40．6%)，用药17～20d。
(4)溴隐亭 用于无排卵伴有高催乳激素血症患者。从小剂量(1．25mg)开始，每日2次，若无反应，一周后改为2．5mg每日2次。一般连续用药3～4周时垂体催乳激素降至正常，多可排卵(排卵率为75%～80%，妊娠率为60%)。
3．促进或补充黄体分泌功能 于月经第15天开始，每日肌注hCG1000～2000u，或于月经周期第20天开始，每日肌注黄体酮10～20mg，至35d，测hCG，如阴性则停药使其转经，如阳性继续使用以安胎。
4．改善宫颈黏液 于月经周期第5天始，己烯雌酚0．1mg，每日1次口服，连用10d，使宫颈黏液稀薄，有利于精子穿过。如用天然雌激素则更安全，避免对胎儿产生不利影响，如戌酸雌二醇1mg或17-β雌二醇1mg，每日1次口服，连用10d。
5．输卵管慢性炎症及阻塞的治疗
(1)口服活血化瘀中药或中药灌肠 同时进行超短波、离子透入等物理疗法，以促进局部血循环，消除水肿，缓解组织粘连。
(2)输卵管内注射药液 用地塞米松磷酸钠注射液5mg、庆大霉素8万u，加入20ml生理盐水中，必要时还可加透明质酸酶，在20kPa(150mmHg)压力下，以每分钟1ml的速度缓慢注入，有减轻局部充血、水肿，抑制纤维组织形成，达到溶解或软化粘连的目的。于月经干净后2～3d开始，每周2次，直到排卵期前。可连用2～3个周期。但输卵管问质部炎症及阻塞不宜应用。
(3)输卵管造口术、输卵管吻合术或输卵管子宫移植术 适用于输卵管已阻塞者，应用显微外科技术达到输卵管再通的目的。
6．人工授精 指用人工方法将男性精液输入女性生殖道(宫颈管内或子宫腔内)，使女性得以妊娠的一种方法。适用于男方患性功能障碍(阳痿、尿道下裂、性交后试验异常经治疗仍无显效者)，女方宫颈管狭窄、宫颈黏液有抗精子抗体，精子不能穿过者。
7．体外授精与胚胎移植 体外授精与胚胎移植(IVF和ET)即试管婴儿。从妇女体内取出卵子，放入试管内培养一阶段与精子授精后，发育成8～16个细胞胚泡时，再移植到妇女子宫内使其着床发育成胎儿。主要适用于输卵管性不孕、子宫内膜异位症、免疫性不孕、男性因素及原因不明的不孕症。试管婴儿的主要步骤：
(1)刺激排卵 采用药物以获取较多的卵母细胞供使用。月经第3天开始给促排卵药，包括HMG、纯FSH。个别患者可事先予GnRH。采用B超测量卵泡直径及测定血中E2、LH水平观察卵泡发育及血中激素水平，监测卵泡发育。当个卵泡直径达1．8cm时当晚给hCG5000～10000u。
(2)取卵 于肌注hCG后36h，在B超指引下经阴道穹隆穿刺成熟卵泡。
(3)体外授精 取出的卵母细胞放入培养液中培养，5h后与经过处理的精子混合一起，授精后培养15h取出，用显微镜观察如有两个原核，即表示卵子已受精。
(4)胚泡移植 于取卵后约48h进行胚胎移植。受精卵发育到8～16个细胞时，将胚泡以导管注入子宫底部。
(5)移植后处理 卧床20～30min，接受黄体酮或hCG以支持黄体功能治疗，移植后第11～16天作β-hCG测定，了解是否着床。妊娠成功者，按高危妊娠加强管理。
8．单精子卵泡浆内注射(ICSI) 适用于男性不育。依靠显微设备技术将精子直接注射到卵母细胞中。
9．胚胎的冷冻储存 适用于癌症患者在接受化学治疗前的胚胎冷冻储存和试管婴儿后多余的胚胎。
10．配子输卵管内移植(GIFT) 适用于输卵管正常的患者，即经手术实现将培养液中的卵子与经过处理的精液一起注入双侧输卵管内。此外与体外授精、胚泡移植的不同处，是无需实验室培养阶段，其他操作过程基本相同。
11．合子输卵管移植(ZIFT) 与传统的试管授精技术一样，将穿刺取得的卵母细胞和精子置入培养基中，18h后就能发现原核，24h后在腹腔镜下将3个合子通过导管送入一根输卵管壶腹部。
12．宫腔配子移植 适用于输卵管异常的患者，即将成熟的卵子及洗涤优选精子送入宫腔内直接将配子移至子宫腔内使之授精、着床。
13．种植前的基因诊断 授精前的极体活检，是从不授精的卵子中证明同原合子或异原合子极体，以诊断常染色体隐性遗传疾病如纤维囊性化症。也可通过确定胚胎性别作为性联锁隐性基因遗传疾病诊断，避免遗传患儿的出生。