胺碘酮相关性甲状腺病变

出处：按学科分类—医药、卫生 上海科学技术文献出版社《临床心律失常诊疗手册》第129页（2752字）

胺碘酮因对冠状血管具强力扩张作用而曾被遴选为抗心绞痛药物，并于1967年首次见诸报道，延至1970年在对其电生理特点进行详尽研究后始被列为抗心律失常药物，并认定是惟一对充血性心力衰竭患者存活率具有益作用的抗心律失常药物。近年来，随临床应用领域的不断拓展，有关该药毒副反应的报告也呈上升趋势，尤其对甲状腺功能的影响颇着。有报道，该药引致甲状腺功能亢进症及甲状腺功能减退症的发生率已高达14%～18%，据此，胺碘酮是致甲状腺病变的一种常见原因，已为医学界所密切关注。

【作用机制】

(一) 分子生物学基础

为一脂溶性白色至微黄结晶粉末，易溶于氯仿，溶解于乙醇，微溶于丙酮，几乎不溶于水。无嗅、无味，常用其盐酸盐。本品不仅含多量碘，而且分子构型与T₃、T₄相似。

胺碘酮列为Ⅲ类广谱抗心律失常药，分子生物学研究表明，钠、钙及钾通道可为之阻滞，并具非竞争性α及β肾上腺素能受体阻断作用。心内电生理显示，复极过程显着受抑，动作电位时间及有效不应期均有延长。此外，可抑制窦房结、房室结以及旁路的传导，并提高心室致颤阈值，以减少心室颤动的发作。对血管平滑肌有特异性松弛作用，几乎无负性肌力作用。

(二) 药物代谢学基础

口服吸收缓慢、不完全，生物利用度为30%～65%，血浆蛋白结合率96%，广泛分布于全身各组织，主要是肝、肺，次为心、肾、淋巴结、脑、甲状腺，显着蓄积于脂肪和肌肉。经肝代谢为具药理活性的单N去乙基胺碘酮、双N去乙基胺碘酮等。口服吸收良好，3～7h达血浓峰值，约2～3d后起效，但常需更久，多在1～3周，平均为4～7d，静注后1～2h起效。有效血药浓度为1～2.5mg/L，经肝排泄，进入胆汁，以肠肝再循环方式缓慢排泄，几乎不经肾排泄，长期口服半衰期(t_1/2)为26～107d，静注t_1/2为1.8～4.8d。

本品碘含量较高，每片胺碘酮(200mg)约含25mg碘，口服后经代谢可释出9mg碘，按400mg/d维持剂量测算，则患者摄碘量达18mg，为成人每日最大摄量的100倍。据此，胺碘酮可明显地干扰甲状腺激素的代谢过程，导致甲状腺功能紊乱。通常，甲状腺功能正常，且无明显基础甲状腺病变证据者，长期口服本品后，每能致血清T₄上升(FT₄可增至80pmol/L)，而同步所测T₃却为正常低值，系该药抑制5′脱碘酶致T₄转化T₃过程受阻之结局。给药初期继胺碘酮对脑垂体的抑制，血清TSH可有上升，但历时短暂，多在3个月后恢复至正常。部分患者尽管测值较低，甚至低于0.05u/ml者，但胺碘酮的抗肾上腺素能效应，使甲状腺功能亢进症的典型症状为之遏制，从而为临床确诊设置诸多的困难。

【诊 断】

(一) 药源性甲状腺功能亢进症

由胺碘酮诱致者，多见于缺碘地区的患者。体重减轻、畏热以及震颤为其典型临床表现，部分患者可以心律失常为首发症状，并反复出现。按病史、体检以及甲状腺功能显示，T₄增高及TSH降低即可建立诊断，届时检测T₃，可有助于非药源性甲亢的鉴别，后者T₃增高，而胺碘酮诱致者则降低。临床有两种类型，Ⅰ型好发于甲状腺异常者，系结节性甲状腺肿或隐匿性Graves病患者摄碘后增加甲状腺激素合成所致；Ⅱ型则见于甲状腺正常者，为摄碘或应用胺碘酮致甲状腺呈现破坏性病变之结局。鉴于治疗各异，故两者予以鉴别有其重要临床意义。彩色血流多普勒超声显示，Ⅰ型者为高血管状态(hypervascular state)，而Ⅱ型者为低血管状态(hypovascular state)。此外，Ⅱ型者所测白介素6多升高，而Ⅰ型者则否。再者，可行卡比马唑试验，共3～4个月，届时所测甲状腺功能正常或已演变为甲状腺功能减退(甲减)者，可诊断Ⅱ型药源性甲状腺功能亢进(甲亢)；表现为持续性甲亢者，则考虑Ⅰ型药源性甲亢。

表3-1-1 Ⅰ型及Ⅱ型药源性(胺碘酮)甲亢的鉴别

胺碘酮相关性甲亢患者一经确诊应予停药，甲亢可望在数月恢复。部分症状明显的Ⅱ型患者，可增用糖皮质激素，奏效颇着，但Ⅰ型多无效，若遇临床不能终止胺碘酮治疗者，可酌情选用丙硫氧嘧啶或甲巯咪唑或卡比马唑等药物，以阻止甲状腺激素的合成。其时，并可增用过氯酸钾以增强后者之疗效，上述未能奏效且需持续采用胺碘酮治疗，尤其是存在明显心脏病变者，可行甲状腺切除术。

(二) 药源性甲状腺功能减退症

有报道，胺碘酮诱致甲减的发病率高达13%，确切机制尚未阐明，可能与存在自身免疫性甲状腺基础病变患者应用本品治疗后，可循下述途径致甲状腺激素合成与释放受抑有关：① 胺碘酮在细胞核内阻滞TSH与促甲状腺激素受体结合，并降低对TSH反应；② 抑制外周T₄转化为T₃； ③ 该药含碘量达35%，在体内代谢时产生大量无机碘，导致甲状腺有机碘碘化作用的抑制。此外，并有认为胺碘酮可影响下丘脑功能，而导致自身免疫性甲状腺功能的紊乱。按典型甲减的临床症状及血清TSH升高可予确诊。多数患者的甲状腺功能可在停药后数月内恢复正常，少数者则表现为持久性甲状腺功能减退。若经停药甲状腺功能仍未恢复正常，或临床状况需持续采用胺碘酮治疗者，可行甲状腺激素替代性治疗，剂量设定应以使TSH正常为度。

【治 疗】

凡拟选用胺碘酮者，治疗前应就其甲状腺肿进行检查，并检测血清T₃、T₄、TSH、抗过氧化酶以及TSH受体抗体，以减少Ⅰ型药源性甲亢的发生率。当临床已确认存在甲状腺病变和(或)血清TSH受抑证据，尤其伴检获抗甲状腺抗体者需迅疾就临床选用胺碘酮的治疗持慎重态度。

已行胺碘酮治疗者，需严密监视其甲状腺功能，通常于用药后的3个月及6个月检测血清T₃、T₄及TSH；尔后每6个月检查1次，包括停药后的第1年，也需按此规定检查。