☆帕替普酶
出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《新药临床应用手册二》第342页（3700字）
本品为基因重组生产的含445个氨基酸侧链的糖蛋白，分子式为C2172H3609N627O658S34，其相对分子质量为49823．24。
【药理作用】体外药效试验显示，本品有溶解血凝块作用。体内血栓模型给药有溶解血栓作用，本品的有效血药浓度维持时间比同类药阿泰普酶长，可以达到一次快速静注溶解血栓的目的。关于作用机制，本品对于血纤维蛋白块及血凝块有很高的结合性，且能增加纤溶酶原活性。另外，本品或同类药阿泰普酶在对冠状动脉血栓模型给药时均显示有改善心脏机能作用，抑制梗塞发展的功能。给狗并用本品、肝素、酮苄羟香豆素，均不见有超过单独使用各药物的影响。
通过一般药理试验观察到大量使用本品有出血时间延长倾向及降低血压作用，没发现临床上可能出现的其他问题。
急性毒性实验：小鼠和猴子，静脉给药没发现有特殊毒性，最小致死量小鼠为60 mg/kg以上，猴为 10 mg/kg以上。
亚急性毒性试验：小鼠和猴4周静脉给药，小鼠出现用药部位出血，血小板数增加，血红蛋白浓度及血球容积降低，血浆磷脂质、胆固醇、总蛋白和钙增加，肝重量增加。猴给药部位的出血时间延长，皮下出血及一过性自发运动减少，两种动物均出现出血及出血时间延长，可认为是源于药物的药理作用。
小鼠及猴的安全用量是 0．3 mg/kg以下。
未进行依赖性试验。
抗原性试验未发现抗帕替普酶抗体。
突变性试验为阴性。
局部刺激性及溶血性试验未发现有问题。
生殖系统毒性试验：小鼠静脉给药 0．1(6．5万 IU)，0．3(19．5万 IU)，1(65万IU) mg/(kg·d)，雌鼠及雄鼠均未发现对亲代及后代有影响，推测安全剂量为1 mg/(kg·d)。在兔的器官形成期给药 0．1，0．3，1 mg/(kg·d)。给药 0．1 mg/(kg·d)以上可观察到呼吸次数增加；0．3 mg/(kg·d)以上给药，可发现出血时间延长；1 mg/(kg·d)发现死亡及流产各 1 例，也发现自发运动抑制现象，不过对后代无影响，无致畸性。母体安全剂量为0．1 mg/(kg·d)以下，后代为 1 mg/(kg·d)。
【药代动力学】本品的吸收、分布、代谢、排泄采用小鼠、狗、猴、人进行试验。小鼠及狗一次性静脉给药1．95、6．5、19．5 万IU/(kg·d)时，血浆中免疫反应物质的浓度与给药量成比例增加，血浆清除率小鼠为0．17 ～ 0．21 L/(h·kg)，狗为 0．14 ～ 0．16L/(h·kg)，两者大致相同，比阿泰普酶的清除率低。猴单次静脉给药1．95万 IU /kg，血浆清除率为 0．07 L/(h·kg)。
小鼠静脉注射125I-标记本品后 5 min，血浆中的放射性强度最高，其次是血液、肝脏、肾、肾上腺、脾、肺、甲状腺，都为血浆中浓度的1/4 ～1/2，把125I-标记本品快速给药至门静脉，肝脏的吸收量随着给药浓度的升高而达到饱和，肝吸收量比阿泰普酶低，小鼠用125I-标记的本品19．5 万 IU /kg静脉给药后 5 min，血浆中可检测到α2-巨球蛋白与血纤维蛋白溶酶抑制物的复合体、本品原形及低分子量代谢物。根据组织匀浆代谢试验可知，主要的代谢器官为肝脏，125I-标记本品在小鼠静脉给药时，尿中的累积放射性强度为91．2% ，粪中为 39 %。尿中的放射性大部分为游离125I之类的小分子物质。
健康成年男子单次静脉给药 6．5 ～ 260 万IU时，血浆中免疫反应性物质浓度显示为二室开放性模型消除，消除相的半衰期为0．34～ 1．25 h，6．5 ～ 260万 IU 范围内静注表现为动态线性，血浆清除率为6．2 ～ 10．5 L/h，由血浆中生物活性物浓度求得的消除相半衰期为 0．34 ～0．78 h，6．5 ～ 260 万 IU 静注的血浆清除率为12．1 ～ 16．8L/h，比用免疫反应性物质浓度求得的值大的多。尿中几乎检测不到免疫反应性物质。
急性心肌梗塞病人单次静脉给药 3．25 ～19．5万 IU /kg，血浆中免疫反应性物质量与给药量相对应的上升，给药后24 h回复为给药前的水平。
【适应证】本品为纤维蛋白溶酶原活化刺激剂，长效溶血栓药，能溶解急性心肌梗塞造成的冠状动脉血栓(发病后6 h以内用药有效)。
【剂量与用法】通常成年人每公斤体重给药6．5万 IU，约1 min内单次静脉注射，给药时用生理盐水或注射用水溶解使用，本品尽量在发病早期给药。
【临床评价】临床试验：健康人 34例，急性心肌梗塞病人644例。第Ⅰ期临床试验以健康人为对象，分别进行6．5 ～ 260万IU /次，单次静脉给药和 260万 IU持续静脉点滴给药，未发现任何临床问题。
第Ⅱ期临床试验以急性心肌梗塞病人为对象。首先冠状动脉内给药260、520、780万IU，任一用药量均有良好的冠状动脉血栓溶解作用，在用药量 520、780万IU时，出现若干例出血性副作用。以急性心肌梗塞病人为对照进行静脉给药试验，分别静脉给药3．25、6．5、13、19．5万IU /kg，用药后 60 min，冠状动脉复通率(TI-MI分类 2以上)分别为 61．5 % 、71．4 % 、79．6 % 、72．2 %，同时出血性不良反应发生率分别为 6．9 % ，2．9 % ，7．1 % 及 16．7 %，根据以上结果，推荐最适合的用药量为 3．25 ～ 13万 IU /kg。
第Ⅱ期后期临床试验是以163例急性心肌梗塞病人为对象进行的双盲试验。分别给药 3．25、6．5、13万IU /kg，给药后 60 min，冠血流改善度 2以上(TIMI分类 2以上)分别为 54．0 % 、70．9 % 、76．0 %，同时不良反应发生率分别为 5．7 % 、1．8 % 及 17．3 % ，最适剂量定为6．5万 U /kg。
第Ⅲ期临床试验以急性心肌梗塞病人 231例为对象，与现有t-PA 制剂tisokilast比较，进行双盲试验，结果为改善度 2以上(冠血流改善度 TIMI分类 2以上)本品为 70．9 % ，对照药 67．3 %，有效性两者相当，与安全性有关的副作用(穿刺部位出血、血肿)发生率本品为 9．2 % ，对照药为 4．6 % ，无显着性差异。另外，以TI-MI分类 3(效果改善显着)为重点比较两者的疗效及临床指标的改善，证明二者有等效性，另一方面本品的死亡率约 5 %，比文献中已知的其它同类血栓溶解药低 10 % ～ 50 % 。
【不良反应】530例病人临床应用本品后，43例发生不良反应(8．1 %)。注射部位出血、血肿 15例(2．8 % )，牙齿出血、口腔内出血10例(1．9 % )，血尿、膀胱内出血 5例(0．9 %)，主要的临床检查值的变化为红细胞数减少、GPT上升、尿蛋白增多等。
【注意事项】以下病人慎用本品：高龄者，特别是75岁以上高龄病人(脑出血危险性高)；体重轻者(副作用发生率高)；近期内作过大手术、器官生化检测、血管穿刺的病人(易出血)；外伤后的病人；有脑血管问题既往病史的病人；消化道溃疡病人；活动性结核病人；经期、分娩、流产或早产后病人；糖尿病性出血性视网膜症及其他出血性眼病病人；疑左心房内血栓病人；重症肝损害、肾损害病人；亚急性细菌性心内膜炎和急性心内膜炎病人；同时使用其他抗凝药及血小板凝集抑制剂或其他抗血栓药物者；对本品或蛋白制品有过敏史者。
【制剂规格】注射用：260万 IU /瓶或520万 IU /瓶两种。
【生产厂家】日本山之内制药株式会社。