药物性肺损害
出处：按学科分类—医药、卫生 科学技术文献出版社《呼吸内科疾病诊断标准》第388页（14252字）
一、概述
药物所至肺疾病指治疗药物所导致的呼吸系统损害。有超过300种处方药物会对肺造成永久性或一过性损害。药物所致的肺损害所出现的速度有快有慢，可以在用药后很短时间内出现，也可以在用药数年后出现。药物性肺损害表现多种多样，但常将间质性肺炎、过敏性肺炎、嗜酸粒细胞性肺炎称为药物性肺炎。除药物外，健康食品或其提取物也可导致肺损害，其中某些健康食品导致的闭塞性细支气管炎已受到广泛关注。
二、流行病学
药物性肺损害在临床上并不少见。例如，有大约5%的患者在接受胺碘酮治疗时出现肺疾病；而在使用血管紧张素转换酶抑制剂的患者中，有15%出现刺激性咳嗽。据估计，药源性肺病约占全身药物不良反应的5%～8%，在住院患者中有2%～5%是因为药物不良反应，药源性死亡约占住院死亡人数的0.3%～3%。
三、病因与发病机制
本病的基本发生机制为直接损害肺组织的细胞损害和过敏性或免疫反应引起的非细胞损害或过敏性损害两大类。但事实上除少数药物外，药物性肺损害的发生机制均不清楚。
细胞损害系直接损害肺泡上皮细胞、气管上皮细胞和毛细血管而发生炎症，肺泡因间质炎症、慢性化，而进展为肺纤维化。这种损害与药物浓度有关，并呈不可逆性，常见于抗癌药、免疫抑制剂和干扰素等。过敏性损害是免疫细胞激活所致，而药物作为半抗原或抗原样物质发挥作用，表现为Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型变态反应。实际上，由于多种背景因素的相互作用，使得本病发生机制更加复杂化。背景因素包括遗传因素(药物代谢系统基因、免疫相关基因等)、个体的年龄(年龄增长现象)、性别、既往的肺部疾病(尤其是慢性炎症性肺疾病)和合用药物的协同作用等。
关于药物的危险因素应注意以下几点：①危险因素是由临床诊断的病例总结出来的，但所收集的病例并不是根据统一标准来诊断的，诊断依据较模糊；②某种药物可引起多种肺损害病变类型，而不能局限于特定危险因素所对应的病变类型；③有些病变的发病机制是细胞毒性，存在量效关系，因此是基于变态反应的特定个体，其危险因素各不相同；④预后与年龄、呼吸储备功能以及是否存在其他疾病等相关。由于存在这些因素，危险因素的评价受到限制。临床诊断药物性肺炎，一般是通过用药与肺损害发病及好转时间的关系来排除其他疾病，只要不再次用药以证明能诱发症状就很难确诊。因此，很多诊断仅为疑诊，而危险因素的鉴定也由于诊断不明而难以确定。而且，通常应用的药物不止一种，因此诊断及危险因素的鉴定就变得越发困难。另一方面，药物性肺损害的发病机制与危险因素密切相关。细胞毒性药物随着年龄和剂量的增加更易发病，因此预防发病有某种程度的可能性。
将药物性肺损害的危险因素和预后不良因素分别列举出来，会发现有很多相同之处，例如年龄、剂量、合并间质性肺炎、肾功能损害、高浓度氧疗、联合放疗、应用抗癌药或有化疗史、应用易引起肺损害的药物、基础呼吸功能、营养状态及全身状态等。
1.年龄 细胞损害性药物引起肺损害与活性氧有关。抗氧化能力下降的高龄者容易发生肺损害，博来霉素是典型的例子。尽管甲氨蝶呤产生的肺损害会随着年龄的增加而增多，但其与抗氧化能力降低无关；相反，卡氮芥(BCNU)则年龄越轻越易发病。据推测，这不仅是由于抗氧化能力降低，而且随着年龄的增加，药物代谢酶的活性、抗炎症反应以及修复能力等都降低。因此，一般情况下高龄者易发生肺损害，而且一旦发病则易预后不良，吉非替尼即具有代表性。
2.总剂量 总剂量在损害程度、药物蓄积方面影响肺损害发病。另一方面，其与因特异性体质而发生过敏性肺损害形成两个极端。博来霉素、白消安、卡氮芥是代表性药物。应用博来霉素总剂量超过450～500mg，马利兰超过500mg，则肺损害的发生率迅速增加；而小剂量应用则发生肺损害较少。通过药物细胞内蓄积引起肺损害的胺碘酮，发病呈剂量依赖性，小剂量(200mg/d)发生率低(0.1%～0.5%)，大剂量(500mg/d)发生率为5%～15%，1200mg/d剂量发生率则高达50%。
3.放射线照射 放射线照射通过在局部生成活性氧损害肺脏，而引起放射性肺炎。放射线照射与细胞伤害性药物有协同作用，引起间质性肺炎和急性肺损伤等肺损害；尤其是既往有间质性肺炎者，可急性加重。众所周知，博来霉素、白消安、丝裂霉素C等药物、伊立替康、紫杉醇等新型抗癌药以及吉非替尼也可诱发或加重放射线性间质性肺炎。
4.氧疗 与放射线照射一样，吸入高浓度氧也可产生活性氧。博来霉素用药6个月后，吸入高浓度氧也是肺损害的危险因素。
四、分类
由于引起肺损害的药物众多，临床表现也多种多样，可涉及几乎所有的肺部疾病类型。Dijon大学医学中心的Philippe Camus教授及其研究小组在这个疾病分类中，列出了11大类和51小类病变类型，可见药物所致的肺损害的类型繁多。
表5-6 药物性肺损害分类
五、病理
药物性肺损害的病理组织学改变无特异性，可表现为各种类型，病变累及包括气道、肺泡、肺血管、胸膜在内的整个肺脏，而最多见、最重要的是肺泡病变、间质性肺炎、过敏性肺炎和嗜酸粒细胞性肺疾病中的药物性肺炎。间质性肺炎的病理学改变可按特发性间质性肺炎(IIP)的7个病理组织类型的标准来分类。药物性肺损害最多见的是普通型间质性肺炎(UIP)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、机化性肺炎(OP)、脱骨型间质性肺炎(DIP)和弥漫性肺泡损害(DAD)等。药物性肺损害的病理改变不具有特异性。
六、检查
1.影像学检查 药物性肺损害的影像学所见以双肺斑片状或弥漫性浸润影及毛玻璃影最多；一般为双侧性，但当一侧肺部既往存在破坏性疾病或因手术、放射性损伤时，对侧肺阴影明显，这是药物性肺损害的特点。
药物性肺损害中最重的病理类型是弥漫性肺泡损害，致病药物多是抗肿瘤药，临床表现为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。弥漫性肺泡损害的影像学改变为双侧弥漫性或斑片状浸润影、毛玻璃影，随病情进展，肺容积减小以及牵张性支气管扩张，最终导致肺内结构改变。此类患者多预后不良。吉非替尼和来氟米特引起的药物性肺损害较易发生弥漫性肺泡损害，是引起重症肺损害危险性较高的药物。此外，也有一些药物几乎不引起弥漫性肺泡损害，其药物性肺损害的病死率低。
嗜酸粒细胞性肺炎可见肺泡间隔和肺泡腔内嗜酸粒细胞广泛浸润；影像学上常见以周围肺野为主的斑片状浸润影和毛玻璃影，及支气管血管束和小叶间隔肥厚等广义的肺间质病变为特征。
机化性肺炎型是药物性肺损害中病理改变与特发性机化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)相似的一种类型，以气腔内机化为主要病理所见；影像学上多见周围肺野多发呈非区域性多发浸润影或沿支气管血管束的多发浸润影，而牵张性支气管扩张等的肺内结构改变并不多见。
多种药物可引起非特异性间质性肺炎型肺损害，表现为不同程度的细胞浸润和纤维化的间质性肺炎。与特发性肺纤维化(IPF)中的普通型间质性肺炎(UIP)不同，其病变时相呈均一性。影像学上呈周围肺野或沿支气管血管束的浸润影、毛玻璃影，并伴有不同程度的网格状影、牵张性支气管扩张等结构改变；结构改变程度伴随纤维化的发展逐渐明显，而形成蜂窝肺。与UIP相比较，其周围肺野的病变较轻。表现为UIP的药物性肺损害罕见，典型表现为肺叶下部容积减少、胸膜下非区域性的毛玻璃影以及形成蜂窝肺。
肺血管炎是由抗甲状腺药物引起的抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性血管炎，临床上多因肺泡出血而发病。此外，减肥药芬氟拉明可引起原发性肺动脉高压样的肺动脉高压，表现为近端肺动脉的扩张。
药物过敏性肺炎并不像夏季过敏性肺炎那样是经气道吸入抗原引起，而是对药物产生某种变态反应导致特征性的肺泡间隔的单核细胞浸润、脆弱的肉芽肿形成等病理学特征改变，影像学上可见弥漫性毛玻璃影、小叶中央型或广义间质分布的低密度小结节影。最具代表性的致病药物是针对风湿性关节炎而应用的小剂量甲氨蝶呤。
细支气管病变虽少见，但由D-青霉胺等引起的闭塞性细支气管炎已有报道。最近还有某些健康食品引起闭塞性细支气管炎的报道。影像学上主要表现为肺含气量增加所致的透光度增高，而作为细支气管炎表现的小叶中心性结节和分支状阴影并不明显，这点有别于毛细支气管炎(bronchiolitis)。
药物性肺损害的影像学改变多种多样，没有特异性，基本上依靠排除诊断，因此诊断时有必要密切结合临床症状、病情经过和辅助检查结果。影像学在药物性肺损害诊断中的作用有：判断既往是否存在肺部疾病，根据影像学进行鉴别诊断，判断预后和临床经过等。
2.除影像学检查外，临床检查还包括实验室检查、肺功能检查(对于一些特定情况下肺损害发生率高的患者，如应用博来霉素，可通过监测肺弥散功能来发现一些亚临床肺损害)、心脏超声检查、痰液的病原学检查(革兰染色、细菌培养、真菌和结核检查及少见的病原，如卡氏肺孢子虫等)、免疫学检查(除外结缔组织疾病和血管炎)。如诊断还不明确，可考虑侵入性检查，如支气管镜、肺泡灌洗检查及经支气管镜肺活检。对于诊断困难的病例，特别是间质性肺病，可考虑经胸腔镜肺活检。
七、临床表现
1.间质性肺疾病 许多药物可引起间质性肺病，通常为2种形式：①亚急性或慢性间质性肺病，类似原发性肺纤维化，称慢性肺泡炎或纤维化综合征；②过敏性肺病，呈急性表现，常有外周和组织嗜酸粒细胞增多。患者表现呼吸困难、咳嗽、发热和体重减轻，无特异性；查体可发现肺内吸气末期啰音，杵状指罕见；胸部X线检查显示双肺网状或网状结节样改变；肺功能检查为限制性通气功能障碍，用力肺活量(FVC)减少，FEV下降，FEV/FVC正常，肺弥散功能下降。此种类型的肺损害通常预后不良，对糖皮质激素的治疗反应不一，而且常遗留明显的肺功能损害。
常见致病药物有博来霉素、胺碘酮等，多呈剂量相关性改变，见表5-7。
表5-7 可引起间质性肺疾病的常见药物
2.非心源性肺水肿 可引起急性非心源性肺水肿的常见药物有阿片制剂、水杨酸盐、丝裂霉素C、阿糖胞苷以及保胎用药特布他林等。其发病很快，通常在数小时内发生。其主要的胸部X线表现为两侧肺门旁腺泡浸润。与心源性肺水肿不同，非心源性肺水肿不出现心脏增大和肺血管重新分布。血流动力学上，左房灌注压和收缩功能正常。在多数情况下，肺水肿可于撤药后迅速恢复正常。阿片制剂、水杨酸盐和特布他林引起的肺水肿通常预后良好；但化疗药丝裂霉素C和阿糖胞苷等所致的肺水肿预后比较差，有时可发展为急性呼吸窘迫综合征(见表5-8。
表5-8 可引起肺水肿的药物
3.气道疾病
(1)支气管痉挛伴(或不伴)喉头水肿：有许多药物可导致支气管痉挛，但机制尚不十分清楚，可大致概括为变态反应、药理反应和直接刺激三方面。青霉素、免疫球蛋白和碘油等可通过变态反应引起支气管痉挛；吸入色甘酸钠和多黏菌素B多通过直接刺激引起；其他多数药物，如β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、非皮质激素类抗炎药、前列腺素E2以及阿司匹林等，则可通过体内药理作用，导致支气管平滑肌收缩，进而引起本症。
阿司匹林导致的支气管痉挛在普通人群中的发生率少于1%，而在稳定期哮喘患者中的发生率可达4%～20%。阿司匹林过敏还可导致荨麻疹、血管水肿、结膜充血和鼻炎。阿司匹林过敏、哮喘和鼻息肉被称为阿司匹林三联症。一些支气管扩张剂和抗炎药通过定量吸入器或雾化吸入时也会导致支气管痉挛，这可能与氯氟碳抛射剂、溶解剂及稳定剂等有关(见表5-9)。
(2)咳嗽：能引起单纯咳嗽的药物主要有血管紧张素转化酶抑制剂、白介素-2、甲氨蝶呤、链激酶和激素。其作用机制尚不清楚。
表5-9 能引起支气管痉挛的药物
4.胸膜病变 呋喃妥因、二甲麦角新碱、溴隐停、克罗米芬、苯妥英钠、环磷酰胺、甲基苄肼、甲氨蝶呤、普萘洛尔以及能引起狼疮样综合征的胺碘酮、卡马西平、异烟肼、甲基多巴、肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺和口服避孕药等均可引起不同程度的单侧或双侧非特异性胸腔积液，有时可伴有肺实质浸润，部分患者胸腔积液中可出现抗核抗体阳性和(或)嗜酸粒细胞增高，但胸腔积液的量一般为中等以下，通常在停药1～2周后被逐渐吸收。抗凝药物华法林的不当使用可引起血性胸腔积液。另外，一些抗肿瘤药物(如博来霉素、BCNU)及放射治疗可引起肺间质纤维化，进而发生气胸。
5.肺泡出血 药物引起的肺出血常为弥漫性肺泡出血，可由抗凝剂及其类似物的长期、不当使用引起，如华法林、阿司匹林、纤维蛋白溶解剂、链激酶、尿激酶；也可由其他药物，如碘油、丝裂霉素、卡马西平、环孢霉素、呋喃妥因、苯妥英钠等引起。此外，青霉胺可通过Ⅲ型变态反应引起肺和肾脏的出血。
6.肺泡低通气和呼吸衰竭 镇静药和鸦片制剂对呼吸中枢有抑制作用，通过阻止神经肌肉传导，妨碍膈肌功能，造成肺泡低通气，引起高碳酸血症、呼吸衰竭，尤其是已有肺部或神经肌肉病变者，对这些药物更为敏感，在治疗量或低于一般治疗剂量都可诱发呼吸衰竭。
7.肺嗜酸粒细胞增多症 可发生于服用非类固醇抗炎药、磺胺类药和甲氨蝶呤等，起病通常比较急。患者出现呼吸困难、发热、咳嗽和胸痛，有时可出现皮疹。实验室检查可发现外周血和组织中嗜酸粒细胞增多；胸部X线检查显示腺泡和间质浸润，常在双肺周边；肺功能检查显示限制性通气功能损害及弥散功能下降；病理检查见肺泡和间质炎症，并有单核和嗜酸粒细胞浸润。在撤除引起肺损伤的药物并给予糖皮质激素治疗后，临床和胸部X线异常通常会迅速缓解。
8.肺部感染 由于使用某些药物(如大剂量皮质激素或细胞毒药物)化疗，抑制了机体对病原体的防卫能力，导致肺部感染；亦可由于长期使用抗酸药降低胃液酸度，改变胃中菌群组成，如反流后吸入肺部，则可引发肺炎。
9.闭塞性细支气管炎(OB)或闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP) 类风湿关节炎患者接受青霉胺和金制剂时，可出现OB或BOOP。患者表现为呼吸困难、干咳、发热、低氧血症等，还可出现外周血嗜酸粒细胞增多。胸部X线表现可正常或充气过度。肺功能表现为阻塞性通气功能障碍，气流阻塞对支气管扩张剂治疗通常无效；另外，也可出现限制性通气功能障碍和弥散功能下降。可给予糖皮质激素治疗，OB的治疗反应不如BOOP(见表5-10)。
表5-10 可引起BOOP的常见药物
10.过敏性肺炎 有些药物，如卡马西平、多西他赛、金盐、甲氨喋呤、呋喃妥因、甲基苄肼等，可引起过敏性肺炎，常亚急性起病。患者临床表现为咳嗽、发烧、呼吸困难，同时可伴全身乏力、肌肉酸痛和关节疼痛；约40%的患者可有不同程度的外周血嗜酸粒细胞增多。胸部X线检查可见腺泡结节样浸润，且病变多位于双肺外周；肺功能检测呈不同程度的限制性通气功能障碍和低氧血症；肺活检可见肺泡腔内有多形核白细胞或嗜酸粒细胞及单核细胞浸润。肺间质纤维化则较少见于本病。
除上述疾病外，某些药物还可引起肺血管栓塞性疾病、肺血管炎、肺动脉高压等。
八、常见药物引起的肺损害
1.抗生素的药物性肺损害
(1)机制：与直接损伤肺泡上皮细胞或支气管上皮细胞相比，由抗生素引起的肺损害较多通过变态反应介导，关于损害机制还有许多不明之处。抗生素引起的肺损害有多种表现，有些药物虽有易引发倾向，但没有规律性。此外，患者对抗生素的反应还受遗传因素、合用的其他药物或食物等环境因素影响。
(2)表现：抗生素引起肺损害最多见的是伴血中嗜酸粒细胞增多的嗜酸粒细胞性肺炎，常继发于β-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素类)以及四环素类、大环内酯类和新喹诺酮类等使用频率较高的药物；此外，尚可伴有支气管痉挛损害，这可能是过敏性反应的表现。使用抗真菌药、抗病毒药等较少引起嗜酸粒细胞性肺炎，但较多见胸膜病变。
在肺损害的报道中，药物(包括抗生素)引起的嗜酸粒细胞性肺病包括单纯嗜酸粒细胞性肺炎(Loffler’s syndrome)、慢性嗜酸粒细胞性肺炎、急性嗜酸粒细胞性肺炎、变应性肉芽肿综合征(过敏性肉芽肿性血管炎)、嗜酸粒细胞性胸腔积液等。与同药物无关的同名肺疾病相比，药物性肺损害的特点是伴有血中嗜酸粒细胞增多，停用药物后肺部阴影消失。其临床表现为轻度咳嗽、气短，但患者大多无症状；胸部X线检查见肺野内相互无关的迁徙性单发或多发的斑片状浸润影，停药后很快好转。慢性嗜酸粒细胞性肺炎除呼吸系统症状外，多伴有面部潮红、发热；与单纯嗜酸粒细胞性肺炎一样，以肺部迁徙性浸润影为特征。急性嗜酸粒细胞性肺炎在数日内迅速进展，可因低氧血症而出现严重呼吸困难。
综上所述，药物性嗜酸粒细胞性肺炎患者有用药史及外周血嗜酸粒细胞增多，如果肺部有嗜酸粒细胞浸润，则应高度怀疑。证明肺部嗜酸粒细胞浸润需行支气管肺泡灌洗。若停用抗生素后病情缓解，则大致可以确诊。
(3)各种抗生素引起肺损害的报道
1四环素类：据报道，抗生素引起肺损害最多者是米诺环素，有嗜酸粒细胞性肺炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎、肺水肿、狼疮综合征、淋巴结肿大、气道闭塞等多种表现，以嗜酸粒细胞性肺炎居多。患者服用米诺环素1周左右发病，多数表现为发热、咳嗽、喘鸣等气道症状，也有引起血管炎的报道。
2)青霉素类：青霉素类可引起嗜酸粒细胞性肺炎、支气管痉挛、血管炎、淋巴结肿大。氨苄西林还可引起淋巴细胞性间质性肺炎。青霉素类引起的肺损害主要是变态反应所致。
3)大环内酯类：此类药物中报道最多的是红霉素，用药后除可引起嗜酸粒细胞性肺炎外，还有肺水肿、支气管痉挛和血管炎。
4)抗结核药：此类药中报道较多的是异烟肼和链霉素，可引起嗜酸粒细胞性肺炎以及狼疮综合征。日本报道异烟肼引起的肺炎有5例，从开始用药至发病的时间为2～3周，多伴有发热、皮疹等全身症状。
5)复方新诺明(ST合剂)：ST合剂较少作为治疗细菌感染的首选药物，但常应用于卡氏肺孢子菌肺炎的预防和治疗，可引起嗜酸粒细胞性肺炎、支气管痉挛、血管炎和淋巴结肿大。据日本报道，从用药到发病的时间为10日～2周。
(4)发生率：在抗生素的药物性肺损害报道中，以米诺环素居多，而红霉素、青霉素、氨基糖苷类及抗结核药(异烟肼、链霉素)也有一些病例报告，但其他抗生素仅引起散发病例。与其他药物相比，抗生素引起的肺损害发生率并不高。应用青霉素引起皮疹等变态反应约占全部药物性肺损害的3.2%，重度变态反应占0.2%～0.4%。抗生素引起肺损害不良反应的发生率相对其使用频率来说是很低的。
2.抗风湿药的药物性肺损害 类风湿性关节炎(RA)的治疗药物以非甾体类抗炎药(NSAIDs)、缓解疾病的抗风湿药(disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs，以下简称为抗风湿药)、类固醇制剂为主，最近还增加了有较强免疫抑制作用的药物和针对炎症细胞因子的生物学制剂。服用抗风湿药物过程中新出现呼吸系统功能障碍时情况非常复杂，原因是RA本身就可引起多种呼吸系统病变，还可能是合并了条件致病菌引起的机会感染性疾病，或治疗中合并其他药物。因此，当RA患者怀疑抗风湿药引起呼吸系统损害时，必须要考虑到药物性肺损害、RA引起的肺损害及感染性疾病。如果确定为药物引起，则必须停药。
评价呼吸系统病变的部位、范围和性状，判断是以间质性阴影为主还是以浸润性阴影为主。若以间质性阴影为主，则应考虑到引起肺疾病、药物性肺炎以及感染性疾病；如以浸润性阴影为主，应首先考虑肺炎、结核等症，还应与本身或抗风湿药引起的机化性肺炎相鉴别。
抗风湿药引起的呼吸系统病变表现多样，除肺实质病变外，还有气管病变和胸膜病变等。与其他药物一样，抗风湿药所致的呼吸系统病变是由与剂量无关的过敏性反应机制以及剂量依赖性的细胞损害机制引起的。从给予致病药物到出现症状的日数不确定，多数在数月至数年，过敏引起的急性肺损害多在用药1～6周后发病。
(1)甲氨蝶呤肺炎
1)流行病学：日本对甲氨蝶呤临床应用的调查表明，甲氨蝶呤引起的肺炎中，75%在服药半年以内发生；且发病时剂量在每周4mg和每周6mg者占全体的75%，呈剂量非依赖性。其致病危险因素包括性别(男性)、吸烟史、既往肺部疾病等。日本对于既往存在肺部疾病很重视，由于不将该药应用于高危患者以及感染性疾病的诊断率提高，使本病的发生率从1990年前后的3%～5%降至约1%。
2)诊断：病变以过敏性为主，主要症状为干咳、劳力性呼吸困难和发热。听诊可闻及双肺小水泡性啰音，呼吸音弱；轻症者无异常。胸部影像学典型改变是伴浸润阴影的毛玻璃阴影；轻症者仅凭胸部正位片很难发现异常，有必要行侧位片或行CT检查。严重者有低氧血症，外周血白细胞计数、反应蛋白、血清LDH、KL-6(Ⅱ型肺泡细胞表面抗原)升高，但无鉴别诊断意义。最重要的鉴别诊断是条件致病菌感染(尤其是PCR)、CT所见、咳痰PCR和血清β-D-葡聚糖阴性。此外，还要考虑支原体、军团菌、衣原体及CMV等感染引起病毒性肺炎的可能性，尽可能通过支气管镜进行活检或对所收集的BALF进行检查，从而与以感染为主的其他肺部疾病相鉴别。
(2)LEF(来氟米特)肺炎：发生率与甲氨蝶呤相同，但预后不良，则与甲氨蝶呤明显不同。其发病方式与甲氨蝶呤类似，典型表现为服药后2个月出现发热、咳嗽、呼吸困难，胸部X线检查见双肺弥漫性毛玻璃影。重症患者应在诊断后立即进行糖皮质激素冲击治疗；反应不良者预后差，尸检病理为弥漫性肺泡损害(DAD)。LEF在体内代谢缓慢，血浆半衰期长达14日。因此，当怀疑LEF肺炎时，除立即停药外，必须立即应用考来烯胺(即消胆胺，27～54g/d)。
3.抗肿瘤药的药物性肺损害 近年来，化疗药物所致肺损害的报道逐渐增多。各抗肿瘤药物引起肺损害的发病机制有很大不同，主要是由药物或中间代谢产物引起的直接细胞损害，或是通过炎症反应、免疫学机制间接损害细胞引起。直接细胞损害作用引起的肺损害以博来霉素、白消安为代表，呈剂量依赖性，表现为慢性临床经过，病理所见为普通型间质性肺炎；间接细胞损害引起的肺损害无剂量依赖性，呈急性或亚急性临床经过，有时也表现为慢性。
癌症患者易患机会感染，易发生心血管疾病等，需要鉴别的疾病比较多样，而且药物性肺损害需由支气管镜等有创性检查确诊，因此诊断困难。
(1)马利兰(白消安)：白消安是首选的抗骨髓增生药物。服用白消安的患者约有6%(2.5%～43%)可以出现不同程度的肺间质纤维化，但大多数患者无临床症状。此药肺毒性的发生较隐匿，通常在治疗后几个月或几年发生，平均为3.5年(8个月～10年)，但也有个别病例可在用药后6周发病。患者主要表现咳嗽、发热、乏力、体重下降和进行性呼吸困难；胸部X线检查显示双肺间质浸润性改变，以双下肺为主；病理检查与其他药物导致的肺间质纤维化相似，包括间质性肺炎、Ⅱ型肺泡细胞增生脱落、成纤维细胞增生、胶原纤维沉积和纤维化，少数病例可出现肺钙化和肺泡蛋白沉积症。马利兰引起的肺毒性反应预后较差，总的病死率在50%～80%。皮质激素治疗的疗效差异很大。
(2)环磷酰胺：环磷酰胺引起的肺毒性起病通常较为隐匿，发生肺毒性反应的时间差异很大，出现在用药2周～13年后，发病率约6%。患者主要症状有咳嗽、进行性呼吸困难和发热；胸部X线检查显示病灶为双下肺网状或结节状浸润，亦可表现以双上肺受累为主的肺间质纤维化。环磷酰胺引起的肺毒性反应预后较差，病死率在50%左右。虽然大多数学者认为皮质激素对环磷酣胺引起的肺毒性有治疗作用，但到目前为止尚无直接证据证实。其他烷化剂抗肿瘤药物，如马法兰、苯丁酸氮芥和异环磷酰胺，亦可导致肺间质纤维化，但总的发病率相对较低，临床表现和病理变化与环磷酰胺相似。
(3)博来霉素：博来霉素导致肺部病变的发生率为4%～40%，病死率为1%～7%，病变发生率与用药的累计剂量、年龄、氧疗浓度、放疗及与其他抗肿瘤药物联合应用有关。用药总量超过450U或年龄大于70岁者，博来霉素引起肺部病变的发生率就会明显增加；吸入高浓度氧(>25%)时，患者易在18～48小时内发生ARDS。博来霉素可引起肺间质纤维化、过敏性肺炎和BOOP等。其引起的BOOP与其他类型的BOOP不同，往往呈结节样改变而类似转移性肺癌。其发病机制可能与博来霉素直接导致肺脏内细胞DNA断裂有关。
(4)丝裂霉素：丝裂霉素导致肺损伤的首例报道在1971年，其确切的发病机制目前尚不清楚。丝裂霉素导致的肺损伤包括肺纤维化、急性间质性肺炎、支气管痉挛等，亦有报道称其可引起微血管溶血性贫血综合征，从而导致急性肾衰竭、ARDS和肺泡出血。当丝裂霉素与长春花碱类药物合用时，肺损伤的发病率明显增加，可由单用时的3%～8%升至39%左右。丝裂霉素导致的肺损伤通常发生在治疗后的2～12个月，其临床表现、胸部X线表现及病理改变与其他细胞毒性药物引起的肺损伤相似。
(5)甲氨蝶呤：甲氨蝶呤导致的肺损伤发病率在7%左右，病死率约10%。其发病机制仍不明确。甲氨蝶呤的肺毒性与剂量无关，但与用药频率有关。其临床常见症状有呼吸困难、发热、咳嗽、全身乏力和肌痛，可在治疗后几周内发生。患者胸部X线检查显示弥漫性间质性浸润。少数病例可表现为单侧或双侧胸腔积液或双肺结节样改变，甚至正常；可有肺门和纵隔淋巴结肿大。约17%和40%的患者可分别出现皮疹和外周血嗜酸粒细胞增高。甲氨蝶呤导致的肺损伤治疗主要使用皮质激素。
(6)阿糖胞苷：阿糖胞苷导致的肺损害与药物的总剂量和是否联合使用其他抗肿瘤药物有关。其发病率从5%～44%不等，病死率约6%～13%。其主要临床表现是急性肺水肿。Hupt等人报道，一组42例接受阿糖胞苷治疗死亡患者的尸检结果显示，有28例无其他原因的肺水肿，考虑可能与阿糖胞苷有关。阿糖胞苷导致的肺水肿往往可在治疗后7～21日逐渐好转。
(7)硫唑嘌呤：硫唑嘌呤导致肺损害的发病率较低，由于此药往往与其他能导致肺纤维化的药物共同使用，因此很难断定肺损害一定与硫唑嘌呤有关。
(8)卡氮芥：肺毒性发生率从1.5%～20%不等，且与药物剂量有关；当总剂量达到1500mg/m2时，肺毒性的发生率可达50%。卡氮芥导致的肺损害多在用药后6个月～3年内发生，但有些病例可在化疗结束后数年发生其临床症状与博来霉素和头孢噻肟导致的肺损害相似。
(9)胺碘酮：胺碘酮是一种抗心律失常药物，其肺毒性反应的发生率约5%，病死率为10%～20%。目前，胺碘酮导致肺损伤的机制尚不清楚，可能与胺碘酮导致的细胞磷脂代谢障碍有关，也可能与胺碘酮引起机体发生细胞免疫反应有关。胺碘酮引起的肺损害的临床表现多种多样，从肺浸润、过敏性肺炎到肺纤维化均可见到，呈急性或慢性过程。慢性起病较为多见，约占2/3，表现为逐渐发生的咳嗽、呼吸困难和体重下降，胸部X线表现呈间质性肺浸润，肺功能呈限制性通气功能障碍；另有约1/3的患者可表现为急性起病，主要症状有发热、胸痛、呼吸困难，临床和胸部X线表现与肺部感染很相似，化验检查可有白细胞增高和血沉增快，但血嗜酸粒细胞增多并不多见。此外，胺碘酮还可引起非心源性肺水肿。
除上述药物外，健康食品或者补品同样有肺损害的不良反应。曾有过健康食品引起的“闭塞性细支气管炎”的报道，即“守宫木相关性闭塞性细支气管炎”。闭塞性细支气管炎作为移植医疗的并发症已被人们认识，是极罕见的疾病。因此，呼吁相关领域对众多的健康食品的安全性重新进行讨论。
九、诊断
药物所致肺损害无特异性的诊断标准，在很大程度上，诊断基于临床判断并除外其他原因的肺病变。
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