原发性肝癌
出处：按学科分类—医药、卫生 科学技术文献出版社《肝胆胰外科疾病诊断标准》第40页（9789字）
一、概述
原发性肝癌通常是指肿瘤细胞起源于上皮细胞的肝细胞性肝癌、胆管细胞性肝癌和两者同时存在的混合性肝癌。原发性肝癌是我国和某些亚非地区常见癌症，近年来我国肝癌的发病率有上升趋势，年死亡率为20.40/10万人，居第二位。地理分布上，东南地区高于西北地区，沿海高于内陆，东南沿海各大河口及近陆岛屿和广西扶绥地区，形成一个狭长的肝癌高发带。肝癌可发生在任何年龄，男性比女性多见，发病年龄和发病率有关，即发病率越高的地区，肝癌患者中位年龄越小。
二、病因
原发性肝癌的病因迄今尚未完全清楚，可能与以下因素有关。
1.肝硬化 患肝癌的患者约80%合并有肝炎后肝硬化，而且多数患者为大结节性肝硬化。肝硬化发展成肝癌的过程大致为：肝细胞变性坏死后、间质结缔组织增生、纤维间隔形成、残留肝细胞结节状再生。在反复肝细胞损害和增生的过程中，增生的肝细胞可能发生间变或癌变，即肝组织破坏→增生→间变→癌变，损害越重，增生越明显，癌变的机会也越高。胆管细胞癌患者的肝硬化不明显，而且临床上也很少看见血吸虫、胆汁性或淤血性肝硬化患者合并肝癌。
2.病毒性肝炎 乙型肝炎与肝癌的关系较为密切，HBsAg阳性的患者，肝癌的发病率明显高于HBsAg阴性的患者。肝癌患者常有急性肝炎→慢性肝炎→肝硬化→肝癌的病史，提示肝炎和肝癌可能有因果关系。近年来研究表明，与肝癌有关的肝炎病毒有乙型、丙型和丁型三种。
3.霉菌及其毒素 黄曲霉素、青霉素、杂色曲霉素等都可引起试验性肝癌，其中黄曲霉素最为重要，主要是黄曲霉素B1。研究发现肝癌相对高发地区粮食被黄曲霉素霉菌及其毒素污染的程度高于其他地区，采集肝癌高发区居民常用含黄曲霉素的玉米、花生等饲养动物诱发肝癌，诱发率高达80%。
4.化学致癌物 亚硝胺是一类强烈的化学致癌物质，能在很多的动物中引起肝癌，我国某些肝癌高发地区发现水土中硝酸盐、亚硝酸盐含量较高，为合成亚硝胺提供了自然条件。这些化合物进入人体后，在一定条件下可与食物中普遍存在的二级胺在胃内合成致癌的亚硝胺化合物。现知主要引起肝癌的亚硝胺类在分子结构上是对称和环状的，如二乙基亚硝胺，从肝癌高发区的居民食物中已分离出二乙基亚硝胺。此外，偶氮类、碳氢类物质以及杀虫剂等，在动物实验中也能诱发肝癌。
5.寄生虫感染与肝癌的关系 华支睾吸虫感染并在胆管内寄居，能刺激胆管上皮增生，进而可发展为胆管上皮癌。
6.肝细胞不典型增生或结构不良肝细胞 认为是肝的一种癌前病变，常见于慢性活动性肝炎、肝硬变及肝癌标本内。其形态特点为肝细胞体积明显增大，核大深染，染色质分布不均，有时有双核，核膜厚而皱缩，核浆比例尚正常。这些细胞散在或成团分布，有时可波及整个增生结节。其中一些异性性明显的小细胞被认为是癌前细胞。
三、病理生理
早期肝癌或小肝癌是指瘤体直径在3cm以下且不超过2个瘤结节的原发性肝癌，瘤结节多呈球形活分叶状，灰白色质较软，切面均匀一致，无出血坏死，与周围组织界限常较清楚。晚期肝癌，肝体积明显增大，癌组织可局限于肝的一叶，也可弥散于全肝并大多合并肝硬变。有时肝硬变再生结节与癌结节肉眼不易鉴别。根据肿瘤的大小将肝癌分为微小肝癌(直径≤2cm)小肝癌(直径＞2cm，≤5cm)，大肝癌(直径＞5cm，≤10cm)和巨大肝癌(直径＞10cm)。按生长方式分为浸润型、膨胀性、浸润膨胀混合型和弥漫型。根据组织学类型分为肝细胞、胆管细胞和肝细胞与大暖细胞混合型。肝细胞癌在发展过程中很容易侵犯门静脉分支，形成门静脉癌拴，因此容易发生肝内转移。也可以通过血液和淋巴途径转移到肺、骨、肾和肾上腺以及脑等，或直接侵犯结肠、胃或膈肌等邻近器官。癌细胞脱落植入腹腔，则发生腹膜转移及血性腹水，腹水中可找到癌细胞。
四、分型分期
(一)全国肝癌病理协作组制定的肝癌的分型标准
1.块状型 单块状、融合块状、多块状。
2.结节型 单结节、融合结节、多结节。
3.小癌型。
4.弥漫型。
(二)国际抗癌联盟1987年制定的原发性肝癌的TNM分期
1.原发肿瘤(T)
TX：无法评价原发肿瘤。
T0：无原发肿瘤的证据。
T1：孤立肿瘤最大直径≤2cm，无血管浸润。
T2：孤立肿瘤最大直径≤2cm，伴血管浸润；或多发肿瘤限于一叶，最大直径无一超过2cm，无血管浸润；或孤立肿瘤最大直径大于2cm无血管浸润。
T3：孤立肿瘤最大直径大于2cm伴血管浸润；或多发肿瘤限于一叶，最大直径无一超过2cm伴血管浸润；或多发肿瘤限于一叶，最大直径任一超过2cm有或无血管浸润。
T4：多发肿瘤超出一叶，或一个或几个肿瘤侵犯门静脉或肝静脉的主要分支。
2.局部淋巴结(N)
NX：无法评价局部淋巴结。
N0：无局部淋巴结转移。
N1：局部淋巴结转移。
3.远处转移(M)
MX：无法评价远处转移。
M0：无远处转移。
M1：远处转移。
4.分期
Ⅰ期：T1N0M0。
Ⅱ期：T2N0M0。
Ⅲ期：T1N1M0；T2N1M0；T3N0～1)M0。
ⅣA期：T4任何NM0。
ⅣB期：任何T任何NM1。
5.组织病理学分级(G)
GX：无法分级。
G1：分化好。
G2：中度分化。
G3：分化差。
G4：未分化。
(三)国际抗盟(UICC)于1997年制定肝癌的TNM分期标准 UICC的TNM分期于1997年第5版做了一些修改。T、N、M分类主要依据体检、医学影像学和/或手术探查。
T1：单个结节，直径≤2cm，无血管侵犯。
T2：单个，直径≤2cm，侵犯血管；或多个，局限一叶，直径≤2cm，未侵犯血管；或单个，直径＞2cm，未侵犯血管。
T3：单个，直径＞2cm，侵犯血管；或多个，局限一叶，直径≤2cm，侵犯血管；或多个，一叶内，直径＞2cm，伴或不伴血管侵犯。
T4：多个，超出一叶；或侵犯门静脉主要分支或肝静脉；或穿破内脏腹膜。
N1：有局部淋巴结转移。
M1：有远处转移。
进一步分为Ⅰ～Ⅳ期：
Ⅰ期：T1N0M0。
Ⅱ期：T2N0M0。
ⅠA期：T3N0M0。
ⅠB期：T1N1M0；T2N1M0；T3N1M0。
ⅣA期：T4任何NM0。
ⅣB期：任何T任何NM1。
(四)全国肝癌防治研究协作会议于1977年12月在上海制定的原发性肝癌的分型、分期标准 1.分型标准
(1)单纯型：临床和化验无明显肝硬化表现者。
(2)硬化型：有明显肝硬化的临床和化验表现者。
(3)炎症型：病情发展快，伴有持续性癌性高热或谷丙转氨酶持续增高在1倍以上者。
2.分期
Ⅰ期：无明确肝癌症状和体征者。
Ⅱ期：超过Ⅰ期标准而无Ⅲ期证据者。
Ⅲ期：有明确恶病质、黄疸、腹水或远处转移之一者。
(五)日本Okuda曾于1985年提出一个反映临床表型的分期方案 1.肿瘤大小占肝脏 ＞50%为阳性，＜50%为阴性。
2.腹水 有为阳性，无为阴性。
3.血清白蛋白 ＜30g/L为阳性，＞30g/L为阴性。
4.胆红素 ＞51.3μmol/L(3mg/dl)为阳性，＜51.3μmol/L为阴性。
进而分为三期，Ⅰ期，均阴性；Ⅱ期，1项或2项阳性；Ⅲ期，3项或4项阳性。这种分期同时考虑了肝硬化的因素，适用于对全部肝癌概况的分析，对于能手术者则不适用。
(六)上海医科大学附属中山医院肝癌研究所推荐的原发性肝癌的分期标准 1971年，在乌干达的Kampala市举行的国际肝癌讨论会上制定了一项肝癌临床分期标准，但此项标准主要以肝功能障碍的程度作为肝癌分期的依据，似乎有失偏颇。其后，Primack、Okuda等皆曾有关于肝癌临床分期方案的建议。在我国通常使用的分期方案是由作者等建议，1977年全国肝癌防治协作会议上通过的一个将肝癌分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三期的方案。Ⅰ期(早期、亚临床期)指患者尚无明确的肝癌症状与体征的病期，Ⅲ期(晚期)指有黄疸、腹水、恶病质或远处转移的病期，Ⅱ期(中期)指介于上述二者之间的病期。这一分期标准突出了亚临床肝癌才是早期肝癌的概念，简明易记，且颇适用。不过这一标准过于简略，尤其是中期跨度过大，同期之中病情相去颇远，故有修订之必要。
1.欲准确划分肝癌的临床分期，必先分析影响肝癌治疗与预后之诸因素
(1)肿瘤大小：肿瘤小者病期早，手术切除率高，预后好。吴孟超等曾报道直径小于5cm之肝癌手术后5年生存率为76.0%。巨大的肿瘤手术切除率低，勉强切除，手术死亡率高，术后复发率高。
(2)癌结节数：肝癌有单发与多发之分，多发又有多中心发生与肝内播散之别。单个癌结节便于手术切除等局部处理，预后较好。两个癌结节若局限于一叶亦尚能进行局部处理。3个或3个以上癌结节的病例一般已不适于局部治疗，预后较差。
(3)癌栓：肝癌的TNM分期标准中，T的划分十分重视有无血管侵犯，因为一旦有血管侵犯即有播散可能。虽然，肝内小血管的侵犯需待病理组织检查后方能确定，但现代医学影像学技术已经可以明确地检出门静脉、肝静脉主干及主要分支的癌栓。这些癌栓的存在，不但标志着肿瘤播散的可能性而且对选择治疗方案亦有重要关系。有门静脉癌栓者手术切除亦难根治，门静脉主干已存在癌栓者栓塞化疗(介入治疗)亦多不相宜等。
(4)肝门或腹腔淋巴结：肝门或腹腔淋巴结是否已受侵犯在TNM分期中十分重要。现代医学影像技术在术前即可判断有无肝门或腹腔淋巴结肿大，如有，且能认定是肿瘤转移引起者则手术切除己难望根治。
(5)远处转移：肝癌的TNM分期中，一旦发生远处转移即被划分为最后一期。确实，如肝癌已有远处转移，不但根治无望，而且预示生存期已难延长。
(6)肝功能：肝癌引起肝功能障碍者多见于晚期肝癌。一般肝癌患者的肝功能障碍多因合并之肝炎、肝硬化而引起，两者之间有时难以鉴别。不过，即使肝炎、肝硬化而引起的肝功能障碍，若经相应治疗不能恢复者则亦影响肝癌治疗方案的选择与肝癌患者的预后。就Child—Pugh分级而言，处Child—PughA级者可耐受手术切除治疗，B级尚可进行非手术治疗如肝动脉栓塞化疗或瘤内无水乙醇注射等治疗，C级即使非手术治疗亦难延长患者的生存期。
2.基于上述考虑，拟建议将1977年全国肝癌防治研究工作会议拟定的分期修订如下
(1)Ⅰa：孤立的肿瘤直径＜2cm，无门静脉、肝静脉癌栓，无肝门或腹腔淋巴结肿大，无远处转移，肝功能为Child—PughA级。
(2)Ⅰb：孤立的肿瘤直径＜5cm，或两个肿瘤直径之和＜5cm，并在同一叶，无门静脉、肝静脉癌栓，无肝门或腹腔淋巴结肿大，无远处转移，肝功能为Child—PughA级。
(3)Ⅱa：孤立的肿瘤直径5～10cm，或两个肿瘤直径之和5～10cm并在同一叶；或两个肿瘤直径之和＜5cm不在同一叶；无门静脉、肝静脉癌栓，无肝门淋巴结或腹腔淋巴结转移，无远处转移，肝功能为Child—Pugh A级。
(4)Ⅱb：孤立的肿瘤直径＞10cm，或两个肿瘤直径之和＞10cm，在一叶；或两个肿瘤直径之和5～10cm，在两叶；或多发性肿瘤；或门静脉、肝静脉分支癌栓；无肝门或腹腔淋巴结转移；无远处转移；或肝功能为Child—Pugh B级。
(5)Ⅲa：门静脉、肝静脉主干癌栓；或肝门、腹腔淋巴结转移；或远处转移；肝功能在Child—Pugh A级或B级。
(6)Ⅲb：肝功能为Child—Pugh C级。
五、临床表现
肝癌患者在肿瘤较小时没有症状，这类患者可称为“亚临床肝癌”，但病程发展较一般癌肿迅速。当患者有临床症状而就诊时，已常属中晚期肝癌。近年来由于AFP和B超声检查的常规应用，早期诊断的水平逐步提高，临床上已发现了不少早期肝癌病例，有时也可发现一些症状的早期小肝癌。常见的症状是肝区疼痛，疼痛多为持续性隐痛、胀痛或刺痛，夜间及劳累后加重，如肝病的患者疼痛性质发生变化，转变为持续性疼痛时且逐渐加重，经过休息或治疗后，疼痛仍不见好转就应该提高警惕。肝癌患者的疼痛是由于肿瘤快速生长使肝包膜紧张所致，疼痛和肝癌的部位有密切关系。当肝癌包块出现坏死、破裂至腹腔后会出现右上腹剧疼和抚摸刺激症状。此外患者常有乏力、消瘦、食欲减退、腹胀、恶心、呕吐、腹泻等，但这些症状缺乏特征性表现，随着病情的发展而日益加重，体重也日渐下降，晚期患者会出现黄疸、腹水、下肢浮肿及恶液质。中晚期的患者常出现肝肿大的体征，触之质硬，表面不平，出现结节或巨块。如肝癌位于右肝顶部，使右膈肌抬高，肝浊音界上移，肝界扩大。肝区触及肿物常常是患者就诊的首诊原因。如发生远处转移，可出现相应的临床表现。少数患者会出现癌旁综合征的表现，主要的癌旁并发症有：低血糖、红细胞增多症、高血钙和高胆固醇血症。罕见的有：女性化/类癌综合征、肥大骨关节病、高血压和甲状腺功能亢进症。
六、检查
1.血清AFP检查 甲胎蛋白(AFP)是胎儿发育早期，由肝脏和卵黄囊合成的一种血清糖蛋白，胎儿出生后不久即逐渐消失。20世纪60年代发现肝细胞癌患者AFP升高，是当前诊断肝癌常用而又重要的方法，30%左右的肝癌患者AFP正常，检测AFP异质蛋白体，有助于提高诊断率。
2.血清酶学检查 肝癌患者血清碱性磷酸酶、γ—谷氨酰转肽酶、乳酸脱氢酶的某些同工酶可增高，但缺乏特异性，早期患者诊断率低。
3.B超 已经广泛用于诊断，可显示肿瘤的大小、形态、部位以及肝静脉或门静脉的癌栓等，诊断符合率可达90%，具有操作简单、无创伤和重复检查的优点，是目前肝癌定性和定位诊断中最受欢迎的一种方法。
4.CT 具有较高的分辨率，对肝癌的诊断价值是肯定的，诊断符合率高，可检出直径1.0cm左右的微小肝癌，并可明确显示肿瘤的位置、数目、大小及与周围脏器和重要血管的关系，对判断能否手术很有价值。增强CT有时能显示直径仅2mm的微小肝癌。
5.肝动脉造影 诊断准确率非常高，但患者要接受大量X线照射，并具有创伤和价格昂贵等缺点，不宜作为常用检查手段，仅在其他方法无效时可以考虑使用。
6.肝穿刺活检 在B超或CT引导下用穿刺针可直接获得病理材料，对确诊有一定帮助，对诊断困难，或不宜手术者，为指导下一步治疗，可考虑作此项检查，但对于怀疑肝血管瘤的患者，禁忌作此项检查。
7.腹腔镜手术 仅对于肝表面的肿瘤有诊断价值。
七、诊断与诊断标准
肝癌早期一般没有明显的症状，出现症状的肝癌一般都是中、晚期而失去治疗时机，因此早期发现、早期诊断是治疗肝癌的有效手段。
(一)全国肝癌防治研究协作会议于1977年12月在上海制定的诊断标准 1.病理诊断 肝内或肝外病理学检查证实为原发性肝癌。
2.临床诊断
(1)AFP＞400μg/L，能排除活动性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤及转移性肝癌，并能触及坚硬及有肿块的肝脏或影像学检查具有肝癌特征的占位性病变者。
(2)AFP≤400μg/L，有两种影像学检查具有肝癌特征性占位性病变或有两种肝癌标志物(甲胎蛋白异质体、异常凝血酶原、γ—谷氨酰转肽同Ⅰ酶Ⅱ及α—L—岩藻糖苷酶等)阳性及一种影像学检查具有肝癌特征性病变者。
(3)有肝癌的临床表现并有肯定的肝外转移灶(包括肉眼可见的血性腹水或其中发现癌细胞)，并能排除转移性肝癌者。
(二)卫生部医政司制定的诊断标准
1.病理诊断
(1)肝组织学检查证实为原发性肝癌。
(2)肝外组织的组织学检查证实为肝细胞癌。
2.临床诊断
(1)如无其他肝癌证据，AFP对流法阳性或放射免疫法≥400ng/ml，持续4周以上，并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤及转移性肝癌者。
(2)影像学检查有明确肝内实质性占位病变，能排除肝血管瘤和转移性肝癌，并具有下列条件之一者：①AFP≥200ng/ml；②典型的原发性肝癌影像学表现；③无黄疸而AKP或γ—GT明显增高；④远处有明确的转移性病灶或有血性腹水，或在腹水中找到癌细胞；⑤明确的乙型肝炎标志阳性的肝硬化。
八、鉴别诊断
1.转移性肝癌 肝脏的转移性癌可来源于消化道的恶性肿瘤，也可继发于卵巢癌、乳腺癌、淋巴系统的恶性肿瘤、肺癌等。转移性肝癌病情发展一般较慢，AFP检测大多阴性，多无肝炎病史或肝硬化表现。
2.肝硬化 肝硬化常常是肝癌患者的早期病变，在肝硬化后发现肝脏有实性占位性病变，诊断肝癌的可能性非常大，而肝硬化的巨大增生结节和肝癌有时不易区别，特别是AFP阳性或低度升高时，很难与肝癌进行鉴别，必要时肝脏穿刺活检是惟一可靠的方法。
3.肝脓肿 急性肝脓肿患者诊断有时和“炎性肝癌”不易区别，一般对肝脓肿患者用抗生素治疗无效时，要注意肝癌的可能性。慢性肝脓肿的患者和肝癌的鉴别更为困难，因慢性肝脓肿患者一般为低热，和肝癌所引起的癌性发热难以区别，对于诊断困难的患者，增强CT有助于鉴别。
4.肝良性肿瘤 肝癌和肝脏的良性囊肿鉴别，不存在困难，但和实性肿瘤的鉴别有时比较困难。肝脏良性肿瘤的患者全身情况好，病情发展慢，病程长，往往不伴有肝硬化和肝炎病史。
5.临近器官肿瘤 胰腺、胃、肾上腺的肿瘤，可在右上腹部出现肿块，特别是右腹膜后肿瘤可将右肝推向前方，触诊时可误判为肝脏，CT检查又有可能对肝脏造成伪影，有时可以混淆诊断，根据血清和酶学检查可以明确诊断。