胰腺内分泌肿瘤
出处：按学科分类—医药、卫生 科学技术文献出版社《肝胆胰外科疾病诊断标准》第269页（8906字）
胰岛细胞瘤
一、概述
胰岛细胞瘤(islet cell tumor)又称胰岛细胞腺瘤(islet cell adenoma)。胰岛细胞瘤是一种少见肿瘤，分功能性与无功能性二类。功能性胰岛细瘤，由胰岛β细胞产生，可发生于胰腺内的任何部位，肿瘤常＜20mm。临床表现为发作性低血糖昏迷。无功能性胰岛细胞瘤，临床罕见，且无特异性症状，有时腹部可触及肿块。常见于20～50岁。
二、病理
1.肉眼观察 肿瘤多为单个，体积较小，1～5cm或更大，可重达500g，圆形或椭圆形，境界清楚，包膜完整或不完整，色浅灰红或暗红，质软，可继发纤维组织增生、钙化、淀粉或黏液样变性和囊性变。
2.光镜下 瘤细胞排列形式多样，有的呈岛片状排列(似巨大的胰岛)或团块状，有的呈脑回状、梁状、索带状、腺泡和腺管状或呈菊形团样结构，还可呈实性、弥漫、不规则排列及各种结构混合或单独排列。其间为毛细血管，可见多少不等的胶原纤维分隔瘤组织，并可见黏液、淀粉样变性、钙化等继发改变。瘤细胞形似胰岛细胞，呈小圆形、短梭形或多角形，形态较一致，细胞核呈圆形或椭圆形、短梭形，染色质细颗粒状，可见小核仁，核分裂少见，偶见巨核细胞。
胰岛细胞瘤多数具有分泌功能，已知的功能性胰岛细胞瘤有6种，即胰岛素瘤、胃泌素瘤、高血糖素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽瘤和胰多肽瘤。胰岛细胞瘤在HE染色切片上不能区别细胞种类，常需特殊染色、电镜及免疫组织化学加以鉴别。
三、诊断
1.功能性胰岛细胞瘤 声象图特点，肿瘤常＜20mm，呈圆形或椭圆形，边界整齐、光滑、有包膜，胰腺体、尾部多见，肿瘤内部为实质均匀的低回声。
2.无功能性胰岛细胞瘤 临床罕见，且无特异性症状，有时腹部可触及肿块。声像图特点，肿瘤大，多在50～100mm，呈圆形或椭圆形，有包膜，边界清晰，整齐。肿瘤内部有出血、坏死及囊性变时，声像图表现为肿瘤内部的不均质混合回声。
3.病理 胰岛细胞瘤比较少见，多数为良性，少数恶性。分为功能性与非功能性两大类，其中以胰岛素瘤(insulinoma)最常见，占60%～90%，肿瘤好发部位为胰体、尾部，通常较小，大多小于2.0cm。其次是促胃液分泌素瘤(gastrinoma)，占20%，常常多发，可发生于胰外，以十二指肠和胃壁多见。其他少见的胰岛细胞瘤是增血糖素瘤(glucagonoma)，血管活性肠肽瘤(vipoma)和生长激素释放抑制素瘤(somatostatinoma)等。无功能性胰岛细胞瘤肿瘤通常很大，甚至可超过10cm。
4.症状 胰岛素瘤临床主要表现为低血糖综合征，血清胰岛素升高。促胃液分泌素瘤可引起Zollinger—Ellison综合征，临床表现为难以治愈的消化道溃疡。而非功能性胰岛细胞瘤一般无临床症状，后期可因肿瘤生长和胰周浸润及远处转移引起如腹痛、消瘦、黄疸等症状。
促胃泌素瘤
一、概述
促胃液素瘤(胃泌素瘤)是胰腺的一种非β胰岛细胞瘤，它产生大量的胃泌素使胃液分泌亢进，导致严重顽固的消化性溃疡。
二、临床表现
胃泌素瘤可发生于任何年龄，以20～40岁多见，5%为16岁以下儿童。男女比例为3∶2。临床症状主要是消化性溃疡和腹泻。
1.消化性溃疡 90%以上患者有溃疡。胃泌素瘤分泌大量胃泌素，由于大量胃泌素的持续刺激，胃酸、胃蛋白酶过度分泌，黏膜被消化而产生溃疡。溃疡多发生于十二指肠(60%)或胃窦小弯侧(10%)。20%病例溃疡发生在不典型部位如食管下端，十二指肠第二、第三段或空肠上段。约15%为多发性溃疡，常一个在十二指肠第一部，其余的在十二指肠远端或空肠。病者有溃疡病症状，常内科治疗无效，穿孔、出血等并发症发生率高(60%)，手术治疗后易复发。
2.腹泻 30%患者有腹泻。7%～10%患者只有腹泻而无溃疡症状。腹泻间歇发作，每日可泻5～6次，水样，有时为脂肪泻，大便量多，奇臭。腹泻是由于大量胃酸进入小肠增加肠内液体量，肠内容物变酸性，使胰脂肪酶活性降低，胆盐在肠内沉淀，二者均影响脂肪的消化、乳化和吸收。此外胃泌素刺激肠蠕动并影响肠对水和电解质的吸收能力。腹泻常引起失水和低钾。
三、检查
为明确诊断可作下列进一步检查。
1.胃液分析 对怀疑胃泌素瘤的患者都应作胃液分析。胃泌素瘤患者夜间12小时胃液总量＞1000ml(正常人＜400ml)，每小时胃液量＞200ml(一般溃疡＜100ml)，基础胃排酸量BAO＞15mmol/h(正常人3.5mmol/h，十二指肠溃疡＜10mmol/h)，注射五肽胃泌素(6μg/kg IV)激发后最大排酸量MAO仅稍高于正常值(30～40mmol/h)，BAO/MAO＞0.6(正常人＜0.2，十二指肠溃疡＞0.35)，这是由于胃泌素瘤患者空腹基础状态时血液中胃泌素浓度很高，胃酸分泌已高度兴奋，接近最大量。
2.胃泌素测定 正常人空腹时血清胃泌素(放射免疫法)为50～200pg/ml，十二指肠溃疡患者为600pg/ml，而胃泌素瘤患者＞500pg/ml，甚至可高达1000～2000pg/ml。
3.内窥镜及X线钡餐造影 可能发现：①胃内大量胃液积聚；②胃泌素对黏膜有营养作用，所以胃黏膜皱襞粗大肥厚，十二指肠和空肠上段肠腔扩大，黏膜水肿肥厚；③十二指肠第一部或第二部、第三部、空肠溃疡；④十二指肠有肿瘤；⑤已做过胃大部切除术的患者有吻合口溃疡。
四、诊断
对消化性溃疡患者有下列情况者应考虑胃泌素瘤的可能性：①小于20岁的十二指肠溃疡患者；②伴水泻或脂肪泻；③胃酸和胃泌素分泌显着增高；④胃大部切除术后有吻合口溃疡；⑤巨大或多发溃疡或溃疡在非常见部位，如十二指肠远端或空肠；⑥十二指肠溃疡伴高血钙；⑦积极内科治疗无效；⑧迷走神经切断术后迅速复发，出现出血或穿孔等并发症；⑨X线钡餐检查发现十二指肠有肿瘤。
五、鉴别诊断
十二指肠溃疡与胃泌素瘤的血清胃泌素含量有时重叠。若血清胃泌素在临界水平(200～750pg/ml)可作激发试验(进食蛋白餐或静脉注射葡萄糖钙或胰泌素后再测血清胃泌素)。除胃泌素瘤外，许多情况可引起胃泌素血症。其中不伴高胃酸分泌的有：①萎缩性胃炎(因缺乏胃酸，胃窦部G细胞释放胃泌素不受抑制)；②胃迷走神经切断术后(胃酸分泌降低，刺激胃窦分泌胃泌素)。此二者可以通过胃酸分析与胃泌素瘤区别。伴高胃酸分泌的有：①肾衰竭(胃泌素主要通过肾脏排泄，肾功能不良时胃泌素在体内蓄积)；②甲状旁腺功能亢进(高血钙刺激胃泌素分泌)；③胃窦G细胞增生；④胃术后胃窦残留(胃大部切除+胃空肠吻合时胃窦旷置或胃窦黏膜残留)，胃窦与对胃泌素有抑制作用的胃酸隔离，但能接触碱性的十二指肠液，引起大量胃泌素分泌；⑤溃疡病伴幽门梗阻(胃窦部有胃内容物潴留，胃扩张刺激胃泌素分泌)。此5种情况可用激发试验与胃泌素瘤区别。
十二指肠溃疡和胃窦G细胞增生症患者在进蛋白餐后胃窦G细胞受蛋白刺激，分泌胃泌素，血清胃泌素明显升高；而胃泌素瘤患者(由于胃酸过高抑制了胃黏膜释放胃泌素)和残留胃窦患者(残留胃窦不接触食物)血清胃泌素很少变化。钙剂是使胃泌素瘤释放胃泌素的强刺激，胃泌素瘤患者注射钙剂后血清胃泌素明显升高；而十二指肠溃疡和残留胃窦患者则否。注射胰泌素后胃泌素瘤患者血清胃泌素显着升高；而十二指肠溃疡、胃窦G细胞增生和残留胃窦患者则否。
定位诊断：一旦诊断为胃泌素瘤就需定位。除十二指肠壁胃泌素瘤外，钡餐X线检查、内窥镜检查对定位帮助不大。由于肿瘤小，CT、B超扫描常不能发现早期肿瘤。胰腺的胃泌素瘤血供不丰富，选择性血管造影结果也不满意。经皮肝门静脉插管从引流胰腺的脾静脉各段抽血测血清胃泌素含量对胰腺胃泌素瘤有定位和定性的诊断价值。
高血糖素瘤
一、概述
高血糖素瘤(glucagonoma)是胰岛A细胞肿瘤、肿瘤细胞分泌过量的高血糖素，临床上主要表现为皮肤坏死性迁移性红斑，口角、唇、舌等部位的慢性炎症，指甲松动，外阴阴道炎，贫血，糖尿病等，故又称为高血糖皮肤综合征。1963年Unger采用放射免疫法测定患者血清中的高血糖素诊断本病。1966年Mc Gavran应用电子显微镜技术发现肿瘤细胞有A细胞颗粒的特征，并用放射免疫方法测定出切除的肿瘤组织中含有大量高血糖素，为本病的首次确定性诊断。高血糖素瘤的发病率不甚清楚，国内迄今仅有少数病例报道，国外资料中也没有较大宗的病例，故本病是罕见性疾病。患者年龄为20～73岁，平均52岁，男女之比为1∶2或1∶3，女性患者中多数为绝经期妇女。有的患者可伴有多发性内分泌综合征Ⅰ型(Multiple Endocrine Neoplasia，MEN—Ⅰ)。因此，对患者及其家庭成员都应仔细检查，了解是否存在其他内分泌肿瘤。
二、诊断
根据典型的移行性坏死溶解性红斑的特异性皮肤损害，加上较常见的糖尿病、贫血和体重下降等体征，容易使人想到本病。也正因为在特异性皮损出现之后，才会使人考虑到本病的可能，往往造成诊断的延迟、瘤体增大和高转移率。因此，当出现皮肤红斑时，如果同时还有口周炎或舌炎等，就应疑及本病。只要仔细询问病史，进行全面的体格检查，结合实验室和影像学资料，鉴别诊断多无困难。
三、病理改变
1.高血糖素瘤的瘤体较其他功能性内分泌肿瘤都大 其直径为3～35cm，且大多数为单发肿瘤，多发性者仅为2%～4%，恶性者占60%～82%。50%以上的患者在诊断时已经远处转移，最常见转移部位是肝脏和淋巴结，但也有转移至骨和肾上腺者。高血糖素瘤几乎都发生在胰腺，其中50%位于胰尾、38%位于胰体、12%在胰头。
2.组织学检查 镜下高血糖素瘤为分化较好的内分泌肿瘤形态，没有显着的特征性改变。尽管大多数为癌瘤，而有丝分裂相或核异形性却少见。免疫组织化学染色显示含高血糖素颗粒阳性，提示肿瘤来源于胰岛A细胞，电子显微镜检查显示肿瘤细胞内含有数量不等的分泌性颗粒，通常良性者细胞内充满这种颗粒，而恶性者颗粒数量明显减少。
3.本病的皮肤病理主要表现 表皮棘细胞层呈坏死溶解，并导致大疱性破裂，在表皮层的血管周围有少量淋巴细胞浸润。在病程较久的病变组织中，表现为非特异性皮炎样改变，有不规则的棘皮症伴海绵层水肿，梭状角质细胞伴核固缩，免疫荧光检查阴性。
四、临床表现
1.移行性坏死溶解性皮炎 这是本病最显着的特征性临床改变，约68%的患者出现这种皮炎。开始时主要表现为区域性红斑，或为脱屑性红色斑丘疹，皮损常呈环形或弧形；接着这些红斑呈环行或匐行向周围扩展，并相互融合；红斑向表面隆起，其中央出现大疱；继之这些大疱糜烂、坏死、结痂，发展为坏死溶解性大疱状斑丘疹。这些皮损一般在2～3周内愈合，愈合处有色素沉着。整个病变过程呈慢性、复发性和迁徙性发展。皮肤病变最初多从易受探伤的部位和在嘴、阴道、肛门周围的皮肤开始，最终可累及躯干、臀部、大腿、手臂和脸面部。取病变周围组织作活组织病理检查，在表皮角质层和生发层之间的棘细胞层可见海绵层水肿和坏死，为诊断本病的特征性标志。
高血糖素瘤的皮肤病变发生机制，尚不十分清楚。有人认为系锌缺乏所致，也可能由于高血糖素分泌增加，使机体分解代谢增强，造成低氨基酸血症和营养不良，形成皮肤损害；还有人认为是高血糖素本身或肿瘤分泌的某些物质对皮肤有直接的损害作用，其根据是在肿瘤切除后皮肤病变可以完全消失。
2.糖尿病 高血糖素瘤最常见的临床表现是一定程度的糖尿病，其发生率为83%。由本病引起的糖尿病程度都很轻，很少需要用胰岛素治疗的，也不会发生与糖尿病相关的并发症。高血糖素瘤伴发糖尿病的机制，虽然与高血糖素促进肝源性葡萄糖的产生有关，但这种作用是短暂的，因为在注射高血糖素后90分钟内血糖即可恢复正常，多数情况下这一效应是由于糖原分解减少之故。有人认为与高血糖素和胰岛素之间的比率有关，因为糖尿病评价出现这一比率异常的结局，与高血糖素瘤患者发生高胰高血糖素血症时的表现是很相似的。
3.贫血、体重减轻 约85%的患者有贫血，它属于正色素性和正细胞性的贫血，故较容易诊断。贫血的原因仍不明了，患者的血清铁、维生素B12和叶酸盐的水平均为正常，但有实验表明高血糖素能抑制红细胞生成素的活性。
66%的患者会出现体重减轻，其原因有：过度的脂肪分解和糖异生，包括肌肉和内脏蛋白质贮存在内的氨基酸池减少等。患者的体重减轻十分明显，平均可达14kg。
4.口炎、舌炎和外阴阴道炎 有34%的患者会发生口炎和舌炎，有的患者还有疼痛性口周炎，或者出现真菌性双重感染。约12%的患者有慢性外阴阴道炎。
5.血栓栓塞 血栓栓塞也是高血糖素瘤患者常见的临床表现，发生率为30%左右，而且常常有致命性危险。常见的为深静脉血栓形成和肺栓塞。发生血栓栓塞的原因还不清楚，也未发现患者有凝血功能的缺陷。
6.腹泻 15%～50%的患者可有腹泻症状，其原因也不很清楚。像其他功能性内分泌肿瘤一样，高血糖素瘤也能分泌甚至过度分泌其他肽类物质，其中某些肽类引起小肠高功能状态，从而导致腹泻。
7.遗传倾向 高血糖素瘤与MEN—Ⅰ综合征可能有一定相关性，故对患者及其家庭成员都应检查是否存在其他内分泌疾病。Boden曾报道一家族，其三代成员中第二代有1例患高血糖素瘤。第三代中4人有不同程度的持续性高血糖素血症；第一代的女方生前有轻型糖尿病、巨型甲状腺肿以及多年未能确诊的顽固性皮肤病，据推测这个患者很可能是高血糖素瘤。
本病的遗传特性被认为是伴有不同外显率的常染色体显性遗性。运用放射免疫分析技术检查发现，高血糖素与其他血清蛋白质具有很高的交叉反应率；引起这一异常生化反应的原因是患者血中含有不同亚类的IgG。
五、检查
1.化验检查 低氨基酸血症，血糖升高或葡萄糖耐量下降，正细胞正色素性贫血、血沉增快、血清锌水平显着下降等。
2.血浆高血糖素测定 高胰高血糖素血症是本病的特征性诊断依据，对诊断与鉴别诊断都很重要。
(1)正常人血浆高血糖素值为25～250pg/ml，高血糖素瘤患者则常在1000pg/ml以上；其他原因如肾衰竭、肝硬化或肝衰竭、极度应激反应等也可导致高胰高血糖素血症，但均不超过500pg/ml。Leichter报道一组高血糖素瘤患者的血浆高血糖素水平为2110±334pg/ml，并且与前组患者无重叠现象。
(2)胰泌素激发试验：对于诊断难以确定的患者，可注射胰泌素来激发胰岛A细胞的分泌。在注射药物后，高血糖素瘤患者的血浆高血糖素水平有显着的升高，而非高血糖素瘤者则无此反应。但这种反应也见于原发性或继发性的胰岛A细胞增生，此时应结合临床表现，全面分析鉴别。
3.对外源性高血糖素的反应 正常人在静脉注射0.25～0.5mg高血糖素后，血浆胰岛素下降，血糖浓度明显升高；而高血糖素瘤患者则无此种反应，其血糖浓度较注药前略有升高或无变化。这是因为在高血糖素瘤患者，由于长期血浆中内源性高血糖素增高，故对外源性高血糖素不敏感，因此注药后血糖浓度的反应迟钝。
4.皮肤活检 取典型的皮肤损害的边缘部分皮肤作活检，可见在生发层和角质层之间的棘细胞层有溶解，真皮层正常。
5.定位检查 由于高血糖素瘤通常体积较大、呈实质性肿块和具有丰富的血液供应，较其他胰腺内分泌肿瘤容易作出定位诊断。B超检查无创伤、无痛苦，可诊断胰的原发病灶和有无转移，必要时可反复对比检查，且较经济。CT检查对高血糖素瘤有很高的准确性和敏感性。由于约92%高血糖素瘤是高度血管化的肿瘤，故对B超和CT检查未能发现肿瘤灶的患者，应行选择性或超选择性腹腔动脉造影检查，其诊断率可达80%。经皮肝穿刺门静脉系置管取血(PTPS)检查对本病的确诊和定位都有重要意义，但对多数患者似无必要；而且由于高血糖素瘤常常是发作性分泌高血糖素，故有时也会出现取样误差，影响结果的分析和判断。
六、鉴别诊断
高血糖素瘤患者的主要临床特征为皮肤呈移行性坏死、溶解性红斑和血浆高血糖素水平增高，在作出诊断前有时应与会导致类似变化的一些疾病进行鉴别：
1.皮肤损害 许多高血糖素瘤患者的皮肤损害，在确诊为本病之前，都曾被误诊为银屑病或慢性湿疹。此外，在长期静脉营养和继发性锌缺乏以及肠病性肢皮炎患者中，有时也会发生与坏死溶解性移行性红斑类似的皮肤损害。但这些患者无高高血糖素血症，一般也不伴有高血糖素瘤患者所具有的其他临床表现。
2.高胰高血糖素血症 血浆高血糖素水平大幅度增高者只见于高血糖素瘤患者，但轻度增高者可见于下列情况或疾病：饥饿、摄入蛋白质、剧烈运动、肾衰竭、肝硬化或肝衰竭、糖尿病、柯兴综合征、嗜铬细胞瘤、严重感染及接受肾上腺皮质激素治疗者，只要仔细询问病史，进行全面的体格检查，结合实验室和影像学资料，鉴别诊断多无困难。
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