肝硬化
出处：按学科分类—医药、卫生 科学技术文献出版社《消化内科疾病诊断标准》第281页（8369字）
肝硬化(hepatic cirrhosis)是指各种病因引起的肝脏弥漫性损害。肝硬化系一常见疾病，临床报道，本病发病率较高，占12%～30.8%。发病年龄以21～50岁为多，男性多见。近年来，由于病毒性肝炎、酗酒等因素，肝硬化发病率有所增加。西方发达国家以酒精性肝硬化为主，占肝硬化所有患者的2/3以上，我国则以病毒性肝炎为主，其次为血吸虫病性。据流行病学调查，80%以上的患者既往有过乙型肝炎病毒感染，约70%的肝硬化患者HBsAg阳性，仅10%～20%的患者与酒精性肝炎有关，但有逐渐增加的趋势。在病毒性肝炎中主要由乙型肝炎(乙肝)和丙型肝炎(丙肝)引起。丁型肝炎病毒(HDV)为一缺陷RNA病毒，依附HBV抗原进行复制，故常与乙肝病毒重叠感染。
(一)病理生理
肝硬化时的病理生理变化累及全身各个系统，包括门静脉充血与肝内、外分流、内脏主动充血与高动力循环、动静脉短路与有效循环血量减少等。肝硬化早期肝内、外分流时，胃肠膜源性释放舒血管活性物质，对增加的缩血管物质进行拮抗，保持动态平衡，维持肾脏血流。肝硬化早期出现的水钠滞留致使血浆容量增加，出现内脏充血及高动力循环。肝硬化晚期肝功能减退，抗利尿激素、胆固醇等由于其在肝内的灭能作用减弱而增多，加以肝脏阻性充血，中心血容量不足，作为舒血管物质，有利尿作用的心钠素(ANP)合成减少，进一步使钠水滞留加重。近年来，发现肝硬化腹水尤其晚期难治性腹水肝脏合成与释放舒缓素原减少，缓激肽生成不足，加之肾脏产生前列腺素(舒血管物质)不足，往往不能拮抗激活的缩血管系统，致使后者作用增强，利尿发生障碍。目前认为无腹水肝硬化患者的水钠潴留及由此引起的内脏充血与高动力循环，与上述激素对肾脏作用有关。随肝硬化腹水发生、发展，内脏主动充血与高动力循环则日益加剧。
肝细胞变性、坏死与再生，弥漫性纤维组织增生和残存肝细胞形成增生结节(假小叶)，网状蛋白支撑结构塌陷，结缔组织增生形成纤维隔，最终导致肝小叶和血管改造，结果使肝脏变形，质地变硬。
(二)病因
1.肝炎后肝硬化 主要由乙、丙型肝炎病毒引起。
2.酒精性肝硬化。
3.循环障碍性肝硬化(淤血性肝硬化) 主要由各种心脏病慢性心力衰竭长期淤血引起。此外，肝静脉阻塞(Budd-Chian综合征)亦可引起淤血性肝硬化。
4.代谢性肝硬化 由酮代谢障碍引起的肝硬化即肝豆状核变性(Wilson病)，铁代谢紊乱致肝硬化即血色病。
5.胆汁性肝硬化 由肝内胆管梗阻引起者为原发性；由肝外胆管梗阻引起者为继发性。一般临床所指者系原发性。原发性者主为肝内毛细胆管淤滞引起，应称为原发性毛细胆管胆汁性肝硬化，简称胆汁性肝硬化，本病罕见，其发病多认为与免疫有关。
6.中毒性肝硬化 由药物或化学毒物引起。
7.营养不良性肝硬化。
8.寄生虫性肝纤维化 主要由血吸虫引起，为窦前性阻塞，肝脏多呈分叶状(分叶肝)。
9.先天性梅毒性肝硬化。
10.其他原因引起的肝硬化 如α1-抗膜蛋白酶缺乏症、糖原累积症以及膜腺囊性纤维化等。
11.原因未明包括所谓的“隐源性肝硬化”。
(三)分型及分类
1.Fogarty委员会制订的分型
(1)先天性：遗传性、出血性、毛细血管扩张症。
(2)先天性代谢紊乱：半乳糖血症、Ⅵ型糖原蓄积病、酪氨酸代谢紊乱症、遗传性果糖不耐受性、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、地中海贫血和其他先天性贫血、蛋氨酸血症、Wilson病、铁负荷过重(血色病)。
(3)继发于纤维囊肿症的不完全性胆汁性肝硬化。
(4)药物、化学剂引起：继发于可预知的中毒性损害和不可预知的损害，酒精性肝硬化。
(5)继发于感染(传染)：B型病毒性肝炎、C型病毒性肝炎、先天性梅毒。
(6)营养紊乱。
(7)继发于胆管梗阻继发性胆汁性肝硬化。
(8)继发于被动充血充血性肝硬化。
(9)原因未明隐源性肝硬化：原发性胆汁性肝硬化、印度儿童肝硬化、肉瘤样肝硬化。
2.肝硬化的病情分度 目前尚无统一标准，但一般认为出现下列情况时病情较重：
(1)血清胆红素5mg/dl以上，血清白蛋白2g/dl以下，凝血酶原时间30%以下者。
(2)内镜检查食管静脉出现红色征象(red color sign)，有破裂出血倾向者。
(3)甲胎蛋白400mg/dl以上，合并肝癌者。
3.肝硬化的分类 在最近一次国际会议中，废弃了门脉性和坏死性肝硬化的名称，形态学上以下列分类来替代。
(1)小结节性(相当于过去的门脉性)：特点为结节大小和纤维隔粗细相似，结节直径一般不超过1cm。
(2)大结节性(相当于过去的坏死后性)：特点为结节超过1cm，但大小不等，最大可达5cm，其纤维隔也粗细不等。
(3)混合性：大结节和小结节相混杂。
(4)不完全分隔性(又称多小叶型)：多个小叶为纤维组织所包围形成结节，纤维隔可向小叶内伸展但并不完全使之分隔，结节再生不明显。
4.按结节多寡还分为3期。
(1)第一期：仅少量的结节。
(2)第二期：至少有50%的肝实质转变为结节。
(3)第三期：所有肝小叶均为再生结节所替代。
(四)临床表现
肝硬化起病一般较缓慢，可能隐伏数年至10余年(平均3～5年)。肝硬化的临床表现与病程和肝脏受损程度有关。代偿期可仅表现为右上腹不适(隐痛)、腹胀、乏力、食欲减退和恶心等消化不良症状。体征也不明显，可有肝脏轻度肿大、肝掌和蜘蛛痣等。发展到晚期肝功能失代偿阶段，由于肝细胞功能衰竭及门脉高压症而出现腹水、胸水、水肿、消化道出血、黄疸和肝性脑病等。
1.症状
(1)食欲减退：往往为早期症状，系因门静脉高压而使消化道充血，蛋白质缺乏而致胃肠壁水肿，消化酶缺乏及胆酸生成量减少等引起。此外，还与胃肠道的消化、吸收及蠕动障碍有关。
(2)体重减轻：为常见症状。由食欲减退和摄入营养过少而致。此外，胃肠道的消化、吸收、机体蛋白质合成障碍，或发热、组织分解代谢增加也与之有关。
(3)乏力：也是早期症状。其程度自轻度疲乏到严重乏力，与肝硬化的严重程度一致。
(4)腹泻：较多见，其原因可能为结合胆盐缺乏，肠内细菌丛可增加胆酸的结合率，影响脂类的微粒相消化，使脂肪吸收发生障碍。重者可出现脂肪泻。
(5)肝硬化患者多有腹胀，腹胀程度与肝病严重性呈正相关。
(6)腹痛：有50%～60%的患者有腹痛，多在上腹部，常为钝痛，少数发生绞痛。腹痛原因较多：①慢性患者多与肝周围炎、脾脏肿大、脾周围炎等有关；②肝细胞发生进行性坏死时有剧烈肝区痛；③门脉血栓形成、胆囊炎、自发性细菌性腹膜炎及并发结核性腹膜炎等也可引起不同程度腹痛。
(7)皮肤瘙痒：肝硬化患者可能由于胆汁淤滞，约18%有皮肤瘙痒。
2.体征
(1)面容：患者面部、手掌纹理及皮肤皱折等有黑色素沉着，表现面色青暗、黝黑或灰暗。多为肝硬化较晚期肝功能损害较重表现。
(2)黄疸：部分患者出现黄疸，一般较轻，系因肝细胞功能减退，血液中结合与未结合胆红素增加而致。肝硬化患者的黄疸如为持续性或进行性加深，表示肝细胞进行性坏死，提示预后不良。
(3)发热：虽于肝硬化晚期常有1/4～1/2患者有低热现象(一般在37.5～38.5℃，可能与肝细胞坏死、分解的蛋白吸收、肠道内细菌所产生的致热原在肝内不能灭活有关)。但低热常为伴发感染的征象。如自发性细菌性腹膜炎、尿路感染、呼吸道感染等，需予以积极检查和治疗。
(4)门脉高压与侧支循环开放：腹壁静脉曲张是由于肝硬化后门静脉血流受阻产生的侧支循环所致。
(5)肝脏：早期多可触及肝肿大，质硬、边钝；晚期因肝脏萎缩而触不到。一般无压痛、触痛，但有肝炎活动、肝细胞进行性坏死、肝周围炎或并发肝癌时，可有触痛或叩击痛。
(6)脾脏：脾脏肿大是本病常见体征之一，一般为中度肿大，部分可平脐或达脐下，往往伴有红、白细胞和血小板减少等脾功能亢进表现。
3.各系统的表现
(1)内分泌系统
1)雌激素分泌异常：男性患者常有性欲减低、睾丸萎缩、乳房发育和女式阴毛分布等。女性患者多为性欲减退、月经量少、停经和乳房萎缩等。
2)糖尿病：80%以上的慢性肝病患者有不同程度糖耐量减退，呈糖尿病反应者30%～40%。肝硬化患者糖尿病发病率增高。继发于慢性肝实质损害而发生的糖尿病称肝源性或肝性糖尿病。以酒精性肝硬化发病率高，为非肝硬化患者的2～3倍。其特征：空腹血糖多数正常或轻度增高，但有糖耐量进行性损害和高胰岛素血症，患者对内、外源性胰岛素均不敏感。
3)低血糖：晚期肝硬化患者合并严重肝衰竭、细菌感染或肝癌时，可出现低血糖表现。
(2)血液系统
1)贫血：肝硬化患者贫血多见，可为大细胞性或小细胞低色素性。
2)凝血机制障碍：肝脏是制造多种凝血因子(如凝血酶原等)的场所，肝功能严重损害时，部分患者出现凝血机制障碍，表现为鼻、齿龈、皮肤和黏膜等出血。
(3)呼吸系统
1)肝硬化：患者除合并胸水、腹水外，很少出现呼吸困难。失代偿期患者约半数出现氧分压降低，PO2范围在8.0～9.3kPa(60～70mmHg)。
2)肺动脉高压肝硬化：患者约1%发生肺动脉高压，门-腔分流后明显增加。主要表现为呼吸困难、晕厥、心前区痛，少数有咯血。查体肺动脉瓣第二心音亢进，胸骨左缘可闻及杂音。超声心动图示心脏扩大，常提示右心室肥厚。其因可能与栓子及缩血管物质直接由门脉进入体循环，进而进入肺循环有关。
(4)心血管系统：肝硬化患者的心脏输出量多有升高，30%～60%的患者具有高循环动力状态。
1)特征：心动过速，心输出量增加，外周血管阻力降低。可能与血管对儿茶酚胺敏感性下降有关。
2)临床表现：洪脉，毛细血管波动增强，舒张压多有轻度下降。
(5)肾脏改变：肝硬化失代偿期晚期，尤其有大量腹水时，可出现功能性肾衰竭，称之为肝肾综合征，此时有效循环血量不足，肾血流量减少，肾血浆流量(RPF)与肾小球滤过率(GFR)均有中、重度降低。表现为少尿、无尿、氮血症、稀释性低尿血症。
(6)消化系病变：肝硬化时门脉高压多有活动性胃炎，消化性溃疡发病率为20%～40%，远较一般人群为高，此种患者有较高HU检出及与之相关的较高消化性溃疡发病率。
(五)并发症
肝硬化失代偿期临床过程中，常有许多严重的并发症发生，如食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征与肝细胞癌等。
1.上消化道出血 为最常见严重并发症。门-体侧支循环的任何部位破坏，都可出现凶猛的出血。但最常见者为食管下段、胃底静脉破裂出血。肝硬化门脉高压并发溃疡及慢性活动性胃炎者增多，前者为10%～30%，后者达50%以上。门-腔静脉分流术后发病率更高，因此，肝硬化患者出现上消化道出血时还应考虑溃疡病、胃炎及反流性食管炎等因素。此外，肝硬化晚期凝血功能障碍可使整个上消化道黏膜发生弥漫性出血。肝硬化最不能耐受大出血，患者发生上消化道出血后，腹水的患者可在短期内出现腹水，甚至出现肝性脑病和肝肾综合征。
2.肝性脑病 少数肝硬化失代偿期患者有脑脊髓损害症状。以痉挛性截瘫、下肢肌张力增高、踝阵挛为主要表现，可有感觉异常，但精神状态多正常，脑电图有弥漫异常，脑脊液正常，蛋白多有轻度增加。
3.肝肾综合征 少数肝硬化患者可出现肾小管性酸中毒、急性肾小管坏死、肾小球硬化等。
4.肝癌 4%～6%的肝硬化有癌变倾向。肝硬化在积极治疗下，病情迅速发展、恶化时应考虑合并肝癌。癌变时可出现发热、肝区痛、血性腹水或肝脏进行性肿大等。
5.门静脉血栓形成 肝硬化患者可因脾脏手术、门静脉系统手术、腹腔感染等引起本病。如形成缓慢，非主要分支被阻塞或阻塞不完全可无明显症状。如为急性门脉血栓形成，严重者可引起肠系膜血栓形成，可腹部剧痛、发热、恶心、呕吐或呕血、便血、血压下降，也可出现腹水、充血性脾大、黄疸等，如不注意常易漏诊。
6.感染 肝硬化易于并发感染感染中又以自发性细菌性腹膜炎为最多见。
7.电解质紊乱 肝硬化腹水在治疗过程中由于利尿剂应用，常有电解质紊乱发生。随腹水加剧或有其他并发症后，这种改变更为明显，常见者为低钾、低氯、低钠血症等。
(六)诊断标准
1.形态学诊断标准 肝脏显着纤维化，再生结节形成，出现假小叶。
2.临床(和功能性)诊断标准
(1)门脉高压症状：腹壁静脉怒张，食管、胃静脉瘤、脾肿大。
(2)肝功能不全的表现
1)体征：蜘蛛痣、肝掌、乳房增大、睾丸萎缩。
2)肝功能检查：血清胆红素增高，血清白蛋白减少，血清胆碱酯酶减少，凝血酶原时间延长，血清胆固醇减少等。
3)腹水。
4)肝性昏迷。
5)肝闪烁扫描、CT扫描：肝闪烁扫描显示肝萎缩(尤其右叶)，有时左叶增大。CT扫描显示由于再生结节所致的肝表面不整。
3.哈瓦那会议上，对肝硬化的诊断就病理上提出诊断标准
(1)病变遍及整个肝脏，但并非每一肝小叶均受累。
(2)病程曾有肝细胞坏死阶段。
(3)有再生结节。
(4)有弥漫性纤维组织增生。
(5)肝小叶结构紊乱，小叶中心和汇管区有纤维束相连，因此病理上的特征是肝实质细胞坏死和变性，不但有肝细胞和库普弗细胞减少，而且出现肝内循环障碍。
(七)鉴别诊断
肝硬化失代偿期需与以下疾病鉴别。
1.结核性腹膜炎 肝硬化腹水发生较快者，患者有腹部胀痛需与本病鉴别。结核病史、腹膜以外结核病灶、结核中毒症状、腹水出现前先有腹痛，伴肠结核者，常有腹泻伴腹内肿块，腹壁增厚柔韧感，具有腹部深压痛，缺乏门脉高压表现，腹水为渗出性为鉴别要点。
2.Budd-Chiari综合征 突发性肝区痛、肝脏呈进行性肿大，腹水生长迅速。慢性者肝区痛可不显着；但胸、腹壁有明显静脉曲张，特点是血流方向异常；肝功能多无明显损害。必要时可做胸腔静脉造影明确诊断。
3.缩窄性心包炎 本病出现大量腹水时易被误诊为肝硬化。但缩窄性心包炎多有结核病史，可见颈静脉怒张、心音弱、奇脉和静脉压升高等表现。本病时肝脏多明显肿大。
4.巨大卵巢囊肿 所谓腹水实为巨大卵巢囊肿，故无移动性浊音。注意检查两侧腹部为鼓音，可协助诊断。
5.巨大肾盂积水 较为少见。发病缓慢、无肝脏病史、病史长、腹大似腹水，但无移动性浊音，一般状况较好等可鉴别。
6.癌性腹水 本病腹水发展迅速，可触及肿块，腹水多呈血性，腹水中可找到癌细胞，腹水中FN(纤维连结蛋白)增高，乳酸脱氢酶(LDH)较血清中为高。