肺动脉高压
出处：按学科分类—医药、卫生 科学技术文献出版社《心血管内科疾病诊断标准》第205页（8384字）
概论
一、概述
临床上主要有三个概念要区分。
1.肺循环高压(PH，Pulmonary hypertension) 是指包括肺动脉高压，肺静脉高压，混合性肺动脉高压的总称，整个肺循环，任何系统或者局部病变而引起的肺循环血压增高均可称为肺循环高压。肺循环高压是由多种病因引起肺血管床受累而使肺循环阻力进行性增加，最终导致右心衰竭的一类病理生理综合征。目前肺循环血压增高的诊断标准是：在海平面状态下，静息时，右心导管检查肺动脉收缩压>30mmHg，和(或)肺动脉平均压>25mmHg，或者运动时肺动脉平均压>30mmHg。
2.肺动脉高压(PAH，Pulmonary arterial hypertension) 是指肺动脉血压增高而肺静脉压力正常，主要原因是肺小动脉原发病变而导致的肺动脉阻力增加，表现为肺动脉压力升高而肺静脉压力在正常范围内，所以需要肺毛细血管嵌顿压正常才能诊断，目前被划分为肺循环高压的第一大类。肺动脉高压的诊断标准，除了上述肺循环高压的标准之外，尚需包括肺毛细血管嵌顿压(PCWP)<15mmHg。
3.特发性肺动脉高压(IPAH，Idiopathic pulmonary arterial hypertension) 原称原发性肺动脉高压，现已废弃，从中分出家族性肺动脉高压。特发性肺动脉高压是没有发现任何原因，包括遗传，病毒，药物而发生的肺动脉高压，也需要排除肺静脉压力增高。
二、分类
1998年以前，肺循环高压仅分为原发性肺动脉高压和继发性肺动脉高压两大类。1998年，法国Evian会议，将肺循环高压分为5个大类，2003年威尼斯会议对Evian诊断分类标准进行修订，将肺动脉高压共分为5大类，21亚类。
1.肺动脉高压
(1)特发性肺动脉高压。
(2)家族性肺动脉高压。
(3)相关因素所致。
①胶原性血管病。
②分流性先天性心内畸形。
③门静脉高压。
④HIV感染。
⑤药物/毒性物质：食欲抑制剂。
⑥其他：1型糖原过多症，Gaucher’s病，甲状腺疾病，遗传性出血性毛细血管扩张症，血红蛋白病，骨髓增生性疾病，脾切除。
(4)因肺静脉和(或)毛细血管病变所导致的肺动脉高压。
①肺静脉闭塞病。
②肺毛细血管瘤。
(5)新生儿持续性肺动脉高压。
2.左心疾病相关性肺循环高压
(1)主要累及左房或左室的心脏疾病。
(2)二尖瓣或主动脉瓣疾病。
3.与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺循环高压
(1)慢性阻塞性肺病。
(2)间质性肺病。
(3)睡眠呼吸障碍。
(4)肺泡低通气综合征。
(5)慢性高原病。
(6)肺泡-毛细血管发育不良。
4.慢性血栓和(或)栓塞性肺循环高压
(1)血栓栓塞近端/远端肺动脉。
(2)远端肺动脉梗阻。
(3)非血栓性肺栓塞(肿瘤，虫卵和(或)寄生虫，外源性物质)。
5.混合性肺循环高压 类肉瘤样病，组织细胞增多症，淋巴血管瘤病，血管压迫(腺瘤，肿瘤，纤维性纵隔炎)。
特发性肺动脉高压(IPAH)
一、概述
特发性肺动脉高压(IPAH)是一类严重威胁人类身体健康的疾病，是由于不明原因的肺动脉压力持续升高并进行性发展导致的慢性疾病。世界卫生组织(WHO)提出的IPAH诊断标准是：海平面静息状态下肺动脉平均压(PAPm)>25mmHg，运动时的PAPm>30mmHg，尚需包括肺毛细血管嵌顿压(PCWP)<15mmHg。右心衰竭是所有类型肺动脉高压患者致残，致死的共同惟一途径。
二、流行病学
1.发病率 美国NIH注册登记研究结果显示，美国和欧洲普通人群中IPAH的年发病率为2～3/百万人口，每年有300～1000名患者。法国注册资料表明肺动脉高压的患病率为15/百万人口。目前我国尚无发病率的确切资料。
2.发病年龄和性别 老人及幼儿皆可发病，但是多见于中青年人。女性患病年龄20～30岁，男性30～40岁，平均患病年龄为36岁。女∶男＝(2～3)∶1，女性多发，尤其产后3个月内发病率更高。
3.预后 IPAH的长期预后仍极差，2年生存率大约63%，确诊后平均存活时间仅为2.8年，甚至比许多癌症都差。大部分患者的最终死亡原因为右心衰竭。近几年，在肺动脉高压病理生理学和分子生物学方面取得的进展促进了药物治疗的发展，采用新的疗法后，没有右心衰竭血流动力学证据的IPAH可以存活10年，但也有报道患者存活15年者。
三、病因
IPAH迄今病因不明确，但目前认为其发病与遗传因素、自身免疫及肺血管收缩等因素有关。
1.遗传因素 IPAH在遗传上可以垂直传递。近10年来，PAH的遗传学研究取得重大进展，BMPR2基因突变是PAH重要的遗传学机理，很多研究证实：约50%家族性肺动脉高压(FPAH)和25%特发性肺动脉高压(IPAH)的遗传学基础与骨形成蛋白Ⅱ型受体(BMPR2)基因突变有关。
2.神经内分泌失衡 5-羟色胺、血栓素和内皮素具有共同的病理机理，造成钙离子内流增加和提高肺血管平滑肌钙敏感性，是引起肺血管收缩、血管内皮和平滑肌增殖及血小板聚集等肺动脉高压病理生理的原因。神经内分泌失衡可以由于药物和血管内皮细胞损伤，减少产生内源性血管扩张物质的能力所致。失衡引起肺血管从损伤至血管重构的转化和血管功能不全的发展。与之作用相反的2种血管扩张剂是前列环素(PGI2)和一氧化氮(NO)，引起血管扩张、抗增殖和抗纤维化的作用。内皮素被激活后，造成血栓素、5-羟色胺增加，前列环素、一氧化氮减少，造成神经内分泌失衡，肺血管收缩、血管内皮和平滑肌增殖和血小板聚集，引起肺动脉高压，最终导致右心衰竭。
3.药物因素 早在20世纪60年代就已发现，年轻妇女使用食欲抑制药和肺高动脉压之间存在联系。食欲抑制剂延胡索酸、阿米雷司、芬氟拉明和右芬氟拉明的使用与肺高动脉压危险上升有关。使用食欲抑制药超过3个月形成PAH的危险增加30倍。食欲抑制药增加5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放，刺激内皮素，导致神经内分泌失衡，造成数以千计的妇女形成肺动脉高压。去氧麻黄碱、可卡因、L-色氨酸、抗癌剂以及口服避孕药均有可能与IPAH的发病有关。
4.毒物因素 食用掺假的菜籽油，印刷厂和加油站工人接触油类物品后，也可能诱发该病。
5.病毒感染 已经发现人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起IPAH是通过抑制肺动脉平滑肌细胞的钾离子通道，使其功能缺陷而实现的。
6.免疫因素 免疫调节作用可能参与肺动脉高压的病理过程。有29%的肺动脉高压患者抗核抗体(ANA)水平明显升高，但却缺乏结缔组织病的特异抗体。
四、生理病理
1.正常肺循环的特点是低压力低阻力，高容量高流量。IPAH主要累及肺动脉和右心，表现为右心室肥厚、右心房扩张，肺动脉主干扩张，周围小动脉稀疏，肺动脉内皮细胞增殖、平滑肌细胞增生肥大，血管内膜纤维化增厚，管腔狭窄、闭塞。
2.导致以上改变的具体病理生理机理尚未完全清楚，近年来的研究在两方面有很大进展
(1)分子机理：①PGI2、血管活性肠肽(VIP)和NO生成减少或活性下降；②内皮素-1(ET-1)水平升高：在主肺动脉，ET-1主要与ETA结合引起动脉中层平滑肌增殖；在肺阻力血管，则与ETA、ETB结合均可引起平滑肌细胞增殖。研究表明长期应用ET受体拮抗剂对PAH治疗有益；③钾通道：缺氧可抑制肺阻力血管平滑肌细胞的电压门控钾通道(KV)，导致钙通道开放增加，从而引起缺氧性肺血管收缩反应及血管重构；④5-羟色胺(5-HT)水平升高：临床及动物实验均证实，肺动脉平滑肌细胞中5-HT载体的表达和(或)活性升高均可引起肺动脉重构。
(2)细胞机理：认为平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞、炎症细胞及血小板及血栓形成均在PAH发病机理中起着重要作用。
五、检查
1.实验室检查
(1)血气分析：几乎所有患者均存在呼吸性碱中毒。早期血氧分压可以正常，多数患者有轻-中度低氧血症，系由通气/血流比例失调所致，重度低氧血症可能与心输出量下降、合并肺动脉血栓或卵圆孔开放有关。
(2)自身抗体和梅毒抗体等：IPAH患者除抗核抗体和抗KU抗体低度阳性外，其余均为阴性。
2.心电图 特征性的改变有：①电轴右偏；②Ⅰ导联出现S波；③右心室肥厚高电压，右胸前导联可出现ST-T波低平或倒置。心电图不能直接反映肺动脉压力升高，只能提示右心增大或肥厚。V2导联R波占优势，伴胸前导联T-波倒置反映右室劳损。
3.胸部X线片 征象有主肺动脉及肺门动脉扩张，伴外周肺血管稀疏(“截断现象”)。侧位片胸骨后间隙缩小，右室扩大向前移位。胸片可以发现原发性肺部疾病，胸膜疾病，心包钙化，或者心内分流性畸形，因为后者可出现肺血增多。
4.超声心动图 是筛选肺动脉高压最重要的无创性检查方法，目前国际推荐超声心动图拟诊肺动脉高压的肺动脉收缩压标准为≥40mmHg。临床疑为PAH的患者必须行多普勒超声心动图检查，以作为无创性筛查手段。它可以反映肺动脉高压极其相关表现。如小而未充盈的左室，右室扩大活动度减低。室间隔随右室活动，甚至出现室间隔矛盾运动。伴有严重三尖瓣返流的PAH，可以用Doppler准确估计肺动脉收缩压。超声心动图不仅可以测定右室收缩压和右房、右室大小和功能，而且可以排除常见心脏疾病。记住肺动脉压随年龄的增加而增加。
5.螺旋CT 了解有无肺间质病变及其程度，肺及胸腔有无占位；肺动脉内有无占位，血管壁有无增厚及充盈缺损性改变。主肺动脉及左右肺动脉有无淋巴结挤压等。一般对于肺动脉高压患者，需要完成CT肺动脉造影，这样大多数慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者可以获得明确诊断而避免肺动脉造影。
6.肺通气灌注(V/Q)扫描 是排除慢性血栓栓塞性PAH的重要手段，指南推荐V/Q扫描。IPAH患者可呈弥漫性稀疏或基本正常，没有大的灌注缺损。
7.肺动脉造影 如果根据V/Q扫描怀疑有血栓栓塞性疾病，需要进行肺动脉造影，可以准确确定血栓栓塞性疾病的部位。
8.右心导管检查 仍然是PAH诊断和量化的金标准。可以诊断隐匿性分流，先天性心脏病和远端肺动脉狭窄。在疑为肺动脉高压的患者中，需要进行右心导管检查，测定肺动脉和左心压力，其中肺动脉压和心输出量的测定极为重要。临床诊断肺动脉高压时，肺毛细血管楔压必须<15mmHg。为了完成肺毛细血管嵌顿压的测量，目前推荐使用带有球囊的漂浮导管来完成右心导管检查。
9.肺动能评价 所有肺动脉高压患者均需要完成肺功能检查，了解患者有无各种通气障碍。
10.睡眠监测 约有15%阻塞性睡眠障碍的患者会合并肺动脉高压，因此应该对肺动脉高压患者常规进行睡眠监测。
六、临床表现
1.病史
通过询问病史排除继发性肺动脉高压。
(1)既往史：慢性支气管炎，阻塞型肺气肿，先天性心脏病，肝病，贫血，左心疾病，睡眠呼吸障碍，静脉血栓病等都是提示肺动脉高压具体分类的重要线索，需要采集患者所有的既往疾病史，除了可帮助明确诊断分类，更可帮助发现新的危险因素。
(2)个人史：需要注意患者有无危险因素接触史，如印刷厂和加油站工人接触油类物品，接触HIV感染患者，同性恋，吸毒等特殊接触史。血吸虫疫区居住史。
(3)婚育史：女性要注意有无习惯流产，男性要注意其母亲，姐妹等直系亲属有无习惯流产等病史。
(4)家族史：家族有无任何类型的肺动脉高压患者是重点采集问题，有无其他家族遗传病史对于发现新的危险因素，帮助诊断分类具有重要帮助意义，比如静脉血栓形成和毛细血管扩张症都有家族遗传现象。
2.症状 IPAH患者早期无明显症状，从症状开始到诊断的时间平均2年，即使出现症状，也为非特异性。最常见的首发症状是活动后气短(60%)，标志右心功能不全的出现；特征性的症状是晕厥或眩晕(13%)，其出现标志患者心搏量已经明显下降；其他常见症状包括胸痛(40%)，疲乏(19%)，雷诺现象(10%)，咯血，声嘶等。
3.体征 主要是肺动脉高压和右心衰竭的表现，常见有发绀；颈静脉充盈或怒张；P2亢进(93%)，由于肺动脉瓣开放突然受阻出现的收缩早期喷射性喀喇音，血液返流通过三尖瓣引起的收缩期杂音(40%)；右室肥厚导致胸骨左侧出现明显抬举性搏动；S3出现代表右室舒张充盈压增高及右心功能不全，38%的患者可闻及右室S4奔马律；右室充盈压升高可出现颈部巨大“a”波等。
七、诊断与诊断标准
肺动脉高压的诊断流程如下。
仅仅根据病史诊断PAH是困难的，其临床症状缺乏特异性，如劳力性呼吸困难、疲劳、晕厥，反映活动时心输出量不能随活动相应增加；有时患者主诉头昏、心绞痛样胸痛或咯血，病情进展可以出现下肢水肿或右心衰竭的体征。当发现无法解释的呼吸困难的患者，排除了临床常见导致肺高压的疾病时，应该怀疑该病的存在。
当临床上怀疑PAH时，应首先进行超声心动图的筛查，不仅可通过估测肺动脉压基本明确PAH的诊断，还可判断患者是否合并左心疾病、瓣膜性心脏病、冠心病等；如超声心动图考虑PAH时，应继续进行以下检查：①胸部X线和肺功能检查：判断是否存在慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病及胸廓畸形等；②睡眠监测：观察患者是否存在呼吸睡眠障碍；③肺通气灌注扫描和肺动脉造影：是慢性血栓栓塞性PAH的重要筛查手段；④自身抗体、HIV抗体及肝功能等实验室检查：可判断PAH是否由结缔组织病、HIV感染或门静脉高压所致。如果经上述检查均未发现异常，则应请肺血管专科医师进行右心导管检查，准确测量肺动脉压。如果通过上述检查未发现引起PAH的原发疾病及相关线索，且右心导管检查发现肺毛细血管嵌压<20mmHg，即可作出IPAH的诊断。
诊断后要作出功能评价：①6分钟步行距离试验：是评价肺动脉高压患者活动耐量状态最重要的检查方法，也是评价治疗是否有效的关键方法。该法简单易行，患者容易接受，更能反应日常活动情况。具体试验操作方法为：受试者在安静及空气流通的长20～30米的走廊上来回行走。试验前先让受试者熟悉测试方法和环境，并告诉尽可能快的行走，必要时可自行调整速度(慢下来或稍作休息)，最后测量6分钟行走的距离。在试验过程中若出现明显症状，如头晕、心绞痛、气短等，应立即停止试验。步行距离<150米重度心功能衰竭，150～425米中度，426～550米轻度；②WHO肺动脉高压功能评级(见表5-1)。
表5-1 世界卫生组织肺动脉高压患者功能分级
参考文献
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