恶性组织细胞病
出处：按学科分类—医药、卫生 上海科学技术文献出版社《新编内科临床诊疗手册》第635页（5781字）
【释义】：
恶性组织细胞病(malignant histiocytosis，MH)，简称恶组，是组织细胞及其前身细胞异常增生的恶性疾病，其主要特点是肝、脾、淋巴结、骨髓等器官组织中出现广泛的组织细胞灶性增生，常伴有明显的血细胞被吞噬现象。临床上有高热，肝、脾、淋巴结肿大，全血细胞减少及进行性衰竭。病程大多急剧短促，预后不良。
在既往诊断为该病的患者中，部分可能是组织细胞性淋巴瘤或急性单核细胞性白血病的一种变异型。近年来报道恶组作为第二恶性肿瘤，常并发于恶性淋巴瘤(B细胞型)、T淋巴细胞和裸细胞性急性淋巴细胞白血病、急性粒-单核细胞白血病、Lennerts淋巴瘤。其原因与化疗和原发性肿瘤免疫抑制，导致染色体异常、克隆恶性突变有关。
本病病因至今不明。也有人怀疑为病毒感染，认为EB病毒与本病感染有关。但除个别病例外，不能发现血清中有抗EB病毒抗体的存在。
【诊断】：
1．临床表现
(1)症状
1)一般症状和造血器官受累 多数病例起病急骤，主要症状为发热、畏寒、盗汗或多汗，疲乏、衰竭、食欲减退、体重减轻，面色苍白、头痛，口、鼻黏膜出血。
发热时，热型不一，可有稽留热、间歇热、弛张热、周期热及不规则发热。有的开始时为低热或中等度发热，随着疾病的进展伴持续高热，发热同时伴畏寒及寒颤。
绝大多数患者有进行性全血细胞减少，面色苍白和衰竭等症状很显着，特别在疾病晚期。皮肤黏膜和内脏出血亦为常见症状。
2)非造血器官受累
a．眼及鼻咽部浸润 鼻咽部可见肉芽肿，有鼻塞、鼻臭、流黄水、鼻出血及鼻黏膜糜烂等。有的病变也可浸润眼眶及周围皮肤。
b．肺部浸润 表现为咳嗽、咯血、气促、哮喘、胸痛、胸腔积液，部分可发生肺不张、肺气肿、肺大泡，甚至呼吸衰竭。
c．浆膜浸润 表现为胸腔积液、腹腔积液或胸腹腔同时积液及心包积液。
d．神经系统浸润 可出现脑膜炎、失明、截瘫、尿崩症及眼球突出等。病变常累及第Ⅸ，X和Ⅻ对脑神经，可引起吞咽困难、眼球麻痹、失明。病变累及脊髓，表现为肢体麻木、瘫痪、排便障碍、根性神经痛，肢体感觉异常或截瘫。
e．肠道浸润 可为持续性或间歇性腹痛、腹泻、黏液或脓血便。有的患者每天排便可达10余次，有的表现为腹泻与便秘交替。肠道浸润严重者可表现为肠出血、坏死、溃疡和穿孔。
f．泌尿道浸润 尤其在疾病的后期，可表现为蛋白尿，尿中有红细胞、白细胞、管形，尿素氮和肌酐升高，颜面或下肢水肿，少尿，重者发展成尿毒症。
g．心脏间质浸润 较少见。有的表现尤如中毒性心肌炎，出现心动过速，心电图示心肌损害，也可有Ⅰ～Ⅱ度房室传导阻滞、奔马律、房颤及室性期前收缩(早搏)等。
h．病程后期可出现黄疸。
(2)体征
1)肝、脾、淋巴结肿大 为本病常见特征。肝脏肿大，质软至中，可有轻至中度压痛。脾肿大常很显着，在病之晚期，常可超过脐水平而达到下腹，质地中等偏硬，可有触痛和轻度压痛。浅表淋巴结肿大在早期较少见，但在晚期约有半数患者有肿大，多数为黄豆至蚕豆大小，以颈及腋下最常见，腹股沟次之，少数可表现为腹块，但未见梗死或脾周炎。
2)肠道浸润 主要浸润空肠、回肠、回盲部、结肠、乙状结肠、直肠及肠系膜淋巴结。病变可同时累及不同肠段，肠段病变范围一般为10～15mm，局部肠壁增厚，形成肿块，向腔内突出，导致局部肠腔狭窄。也可弥漫浸润，侵及整个肠壁。肠壁浸润还可形成单发或多发溃疡，直径为0．5～2cm，深浅不一，深者可达肠壁全层，甚至穿孔。
3)皮肤及皮下组织浸润 常见皮肤症状有出血性皮疹、红斑、大疱、斑块、结节、溃疡、皮下肿块、剥脱性红斑等。皮损多见于四肢，呈向心性分布。在疾病晚期，表皮常溃破。以特异性皮损为主要表现占恶组的10%，此类恶组往往起病较缓，病程较长，呈慢性经过。
2．辅助检查
(1)实验室检查
1)外周血象 全血细胞减少常为本病的突出表现之一。早期即有贫血，多为中度。网织红细胞数一般在正常范围内，少数可增至4%～10%。合并脾功能亢进者尚可引起溶血性贫血。外周血白细胞数在早期可正常或增高，但在病程中晚期常显着降低。有些患者未经任何治疗，白细胞数可低至(1．0～2．0)×109/L，分类示中性粒细胞减少、淋巴细胞比例增高、可出现少数中幼和晚幼粒细胞。血小板计数多数减少。少数患者外周血片中可见异型组织细胞和不典型单核细胞。外周血浓缩涂片检测异常细胞阳性率更高。当大量异型组织细胞在外周血中出现，白细胞计数可升至数万，称白血性恶性组织细胞病。
2)骨髓象检查 多数患者骨髓象示增生或增生活跃，增生低下病例一般已达晚期。患者骨髓象中可找到一定数量的异常组织细胞，尤在疾病晚期。骨髓象中恶性组织细胞有以下六种类型：①多核巨组织细胞；②异形组织细胞；③吞噬型组织细胞；④有丝分裂组织细胞；⑤单核样组织细胞；⑥淋巴样组织细胞；另外还有浆细胞样组织细胞。
在六种类型恶性组织细胞中，以多核巨组织细胞和异常组织细胞对诊断更有重要意义，特别是前者。吞噬型、淋巴样和单核样组织细胞在其他疾病中都可以出现，缺乏特异性。
3)淋巴结检查 淋巴结穿刺涂片显示正常淋巴结细胞减少，可见异常组织细胞。淋巴结活检可见正常淋巴结结构消失，淋巴细胞减少、消失而被异常的组织细胞所代替。
4)组织化学染色 恶组细胞的酸性磷酸酶染色呈弥漫性中度阳性至强阳性(++～+++)，为粗颗粒样或弥漫分布。非特异性酯酶染色阳性，过氧化酶、苏丹黑、碱性磷酸酶染色和β-葡萄糖醛酸酯酶均为阴性反应。粒细胞碱性磷酸酶染色恶组病例显着降低，与慢性粒细胞白血病相似。免疫组化技术发现，恶组细胞的κ及λ链均为阳性，在多核巨组织细胞和分化较好的组织细胞阳性更为显着。PAS多数病例阴性，少数阳性(+～++)，阳性者呈弥漫性反应。溶菌酶多数阴性。
5)生物化学 血清铁蛋白含量增高，多数患者LDH增多，AKP明显增高。半数以上患者病程后期出现黄疸。白蛋白值低于正常。蛋白电泳α1，α2，β和γ球蛋白升高。
6)染色体检查 本病患者可出现多种形式染色体异常，较为特异性染色体变化为17p+。
(2)其他 电镜检查，恶组细胞特征为具有不规则的短索状粗面内织网，线粒体小，具有不同类型颗粒，但无Langerhans样颗粒及桥样desmosome。分化好的组织细胞常有吞噬物质存在，可与其他组织细胞相区别。
3．典型病例诊断标准
(1)发热、进行性衰竭，肝脾肿大，浅表淋巴结亦可肿大。
(2)全血细胞减少，外周血或浓缩血片中能找到恶性组织细胞。
(3)骨髓或淋巴结、肝、脾等组织中找到多核巨组织细胞和(或)异常组织细胞。
(4)细胞组织化学染色结果显示，恶性组织细胞对乙酸萘酚染色阳性、酸性磷酸酶染色阳性，免疫组织化学示细胞内κ链及λ链均阳性。外周血中性粒细胞NAP阴性。
(5)排除反应性组织细胞增多症。
4．鉴别诊断
(1)反应性组织细胞增生症 有鉴别意义的指标：
1)中性粒细胞碱性磷酸酶活性仅在反应性增生时可增高。
2)血清中血管紧张素转化酶增高、组化染色检查见巨噬细胞中大量抗胰蛋白酶，上述两项指标可作为MH的筛选试验。
3)MH患者血清铁蛋白明显高于正常人和反应性组织细胞增生症。
4)一些MH患者有特异性染色体异常，有利于确立诊断。如t(2；5)(p23：q35)、断裂点在17p13和17p+，1号部分三体(1qter-1p11)和涉及1p11的易位。
5)有的MH病例可出现Ig和TCR基因的克隆性重排，提示其为肿瘤性。
(2)恶性淋巴瘤 恶性淋巴瘤分布较为局限，较多患者出现肿块或较大的结节。淋巴结肿大更为多见。在组织学方面，淋巴结的结构破坏较早，瘤细胞可向被膜扩散，吞噬血细胞现象少见。典型的组织细胞性淋巴瘤常常具有下列特征：
1)细胞间内聚性的生存方式；
2)单一形态的细胞组成；
3)细胞学上类似免疫母细胞。
(3)婴儿型组织细胞增生症 患者几乎都是婴儿或幼儿，皮肤常出现状似脂溢性皮炎的损害，骨质损害较多，可出现多样巨细胞，但为核型规则。
(4)噬红细胞Tr淋巴瘤 瘤细胞较小，胞质较少，核常被挤在一侧，酸性磷酸酶染色反应阴性。瘤细胞能吞噬红细胞，但只能吞噬一个。
【治疗】：
本病尚缺乏理想的治疗方法，各种抗肿瘤联合化疗虽对部分患者症状有所改善，但往往不能取得缓解，疗效较差。
由于恶组病变范围广泛，一般均采用全身化疗，局部病变明显者可给予适当的局部放疗。
1．化学治疗 COP方案：环磷酰胺CTX750mg/m2、长春新碱VCR1．5mg/m2于第1天静注，泼尼松50～100mg/d于第1～5天口服，一般不单独用于恶组治疗。但在外周血白细胞和血小板计数很低、不能耐受太强烈化疗患者、老年患者或诊断性治疗时可考虑试用本方案。若患者能较好耐受，再换用CHOP方案：CTX750mg/m2、多柔比星(阿霉素)40～60mg/m2、VCR1．5mg/m2于第1天静注，泼尼松50～100mg/m2·d于第1～5天口服。
CHOP方案被认为是目前恶组患者的首选治疗方案，有较高的完全缓解率(CR)。CHOP方案中加入甲氨蝶呤(MTX)可提高疗效，即于疗程的第10天予MTX1g/m2静滴，24h后加用四氢叶酸阻断。
一般主张CHOP方案两个疗程无效者应改换其他方案。可改用CVBP方案：CCNU100mg/m2口服，VCR1．5mg/m2、博来霉素6mg/m2静注均于第1天进行，泼尼松口服50mg/m2/d第1～5天；或VPMP方案：VM26160mg/m2和氮芥5mg/m2静注均于第1天，甲基卞肼每日100mg/m2，于第1～7天口服，泼尼松每日40mg/m2，于第1～14天口服。也可用VP16+Ara-C，阿糖胞苷200mg/m2静注，每周1次。
患者达CR后，还应进行巩固和强化治疗。一般主张CR后的第1年内每2～3个月再用原方案强化1疗程，第2年可适当延长。近年来，随着骨髓移植技术的不断改进和提高，恶组患者在CR后，有条件者可考虑骨髓移植。
恶组患者在缓解后预防性中枢神经系统治疗是否需要，目前各人观点不一，有人认为对生存率未见明显改善。
治疗前血小板数与缓解率有密切关系，首次血小板计数＞140×109/L者，缓解率高。化疗剂量是影响生存的另一个重要因素，尽管有的患者外周血象三系均降低，也应予以足量化疗。
2．放射治疗 一般不单独用作恶组的诱导缓解治疗。恶组患者病变范围较广，在充分化疗的基础上，若局部病变仍比较明显时，可考虑加用局部病变放疗。
3．切脾治疗 有脾肿大伴有脾功能亢进时，可考虑切脾治疗，后者对改善血象有一定疗效。对难治病例切脾可能会提高疗效，但对一般病例常不采用此疗法。