补体的遗传多态现象
出处：按学科分类—自然科学总论 北京出版社《现代科技综述大辞典上》第800页（4171字）
1968年，Alper在C3上发现补体的遗传多态性，他们在较长时间的琼脂糖高压电泳上，发现C3有快带(F)与慢带(S)之分。
在1969年，Rosenfeld在C4上也发现了类似情况。在此后的20余年里，不仅检出了C3、C4更多的带型，且逐渐及于其他补体成分。
90年代初已知，13个补体固有成份中的12个、大部分补体调节蛋白及一些补体受体都具有遗传多态现象，成为免疫遗传学中一个热点研究领域。
对具有多态性蛋白的基因进行分析发现，除了散在的以外，还有3个补体多基因族。
1．C4－Bf－C2多基因族；补体C4、B因子(Bf)及C2基因在人共同位于第6染色体短臂(6P21．3)，由于它们嵌在人组织相容性复合体HLA－I与HLA－Ⅱ类基因之间，所以也称HLAⅢ类基因。这组基因均表现明显的多态性，已知Bf的别型在20种以上，且BfF与BfS还有亚型；C2型别较少，过去只检出C、B、A3型，近年又发现4个罕见A型与3个罕见B型。
至于C4基因，很有一些特点，一是C4有两个基因座位，分别称为C4*A与C4*B；二是别型最多，至今已检出40种以上；三是具有相当频率的是表达(C4QO)与基因重复；四是基因长短不一，因情况而不同。同济医科大学中澳友谊补体实验室已对中国10余种民族及10余种疾病的C4、Bf及C2的别型进行了检测，获得了第一批中国人的资料。
C4两个基因间仅相距10kb，所以连锁紧密，构成单体型(C4单体型)。
C2、Bf、C4A与C4B也紧密连锁，构成单体型(补体型)。
由于这此HLA－Ⅲ类处于HLA－I与HLA－Ⅱ基因之间，所以它们的关系受到人们的关注，近年研究表明，它们之间也组成更长的单体型，Alper称之为HLA扩展单体型(HLA－EH)，Dawkins则用祖传单体型(AH)一词，例如［HLA－A2－CwllB46－C2C－BfS－C4A4－C4B2－DR9－DQW9］这样的AH就以中国人多见。关于C4单体型、补体型及AH赵修竹等在中国进行了一些检测。
C4、Bf及C2的DNA水平的多态性，即限制性片段长度多态现象(RFLP)近年受到极大关注，其中C4 RFLP尤受重视。新近第6届国际补体遗传会议报道，从C4 RFLP的检测发现，C4基因数目变异较大，1～3个结构基因不等。赵修竹等也用Taq1、Hind Ⅲ及BamH I等内切酶消化，以识别C4 5′端的DNA探针对中国人及某疾病时C4 RFLP进行了一些研究。
2．RCA多基因组：RCA组所包含的都是补体调节蛋白的基因。
现知这组成员共有6个，它们是补体第一型受体(CR1)、补体第2型受体(CR2)、衰变加速因子(DAF)、膜辅蛋白(MCP)、H因子及C4结合蛋白(C4bp)。它们的基因共同位于第一号染色体C1q32部位，其顺序为MCP－CR1－CR2－DAF－C4bp。
这6个调节蛋白结构上相关，均含有由约60个氨基酸组成的衔接重复单位。这些补体调节蛋白重复(CCP)亦称短同源重复(SCR)，从每个蛋白的N端向C端延伸。
短的SCR只有4个(DAF、MCP)，长的可达30以上(CR1)。
这个调节因子均通过C3及C4及其裂解产物的产生共同抑制补体激活程度。
在上述6个RCA中，大部分检出了其遗传多态现象。如CR1(CD35)为一单链糖蛋白，是C3b／C4b的受体，它的功能是介导单核吞噬细胞的内吞作用、通过红细胞介导免疫复合物的清除及加速C3转化酶的解离。
CR1的多态性表现在分子量的差异上，从小到大依次为160(C型)、190(A型)、220(B型)及250(D型)Kd，分别受相应的等位基因控制。不同分子量的CR1并无抗原性的差异，也不因分子量不同而影响其功能。1985年CR1cDNA克隆成功，大大深化了CR1结构的了解。现知，A型CR1是一条长约114nm的单链。
其C端嵌于细胞膜内，N端伸出并游离于细胞外。全长由30个SCR组成，其中N端28个SCR又各以7个为一组分别为4个长同源性重复(LHR)。
3．C6与C7多基因族：补体C6与C7均为末端补体复合体(TCC)成份，两者的化学性质十分相似：均为单链糖蛋白，在电泳上均泳于β2区，血中浓度均为70mg／L，此外沉淀系数、分子量等亦均相当。C6与C7分子均不对称，均含一定程度的α螺族结构。
这两个补体成份的基因在人均位于第5染色体，均呈现明显的多态性。
C6有两个主型C6A与C6B，至今已在其两侧检出19个少见型或罕见型。
陆保等曾报道过中国人C6的别型分布。C7至今检出6型，此外还有欧洲人的C7－3与日本人的C7－6不易分，有人提出C7在东方人变异较大。
4．散在的基因编码的补体蛋白的多态现象：除了上述多基因族编码的补体蛋白外，还有更多的补体基因散在于其它染色体上，如第1染色体上的C1q、C8α链及C8β链基因，第4染色体上的I因子基因，第5染色体上的C9基因，第9染色体上的C5基因及C8γ链基因，第11染色体的C1－1n及CD59基因，第12染色体上的C1r及C1s基因，第19染色体上的C3基因，X染色体上的备解素P及D因子(?)基因等等。这些基因及其编码的补体成份不少也有遗传多态性，于此不能一一叙述，这里仅举补体的中心分子C3及参与补体两条途径调节的I因子作为代表加以介绍。
C3是补体固有成分中的中心分子，是补体两条激活途径所形成的C3转化酶C4b2a及C3bBb的共同作用对象，也是Alper与Propp于1968年最早发现具有遗传多态性的补体成份。当时在较长时间的琼脂糖高压电泳上仅发现了C3S与C3F两型。
到80年代末，除了S、F外，还检出了29个罕见型，它们是SO15、SO25、SO35、SO4、SO5、SO6、SO65、S1、S11、S13、S155、S16、FO15、FO25、FO35、FO45、FO5、FO56、FO6、FO65、FO7、FO75、FO8、FO85、FO9、F1、F11、F115、及F12。人C3基因位于19染色体(19p13．3－p13．2)，它与胰岛素受体基因(INSR)、低密度脂蛋白受体基因(LDLR)、肌强直性营养不良基因(DM)、脱脂脂蛋白C2基因(APOC2)等呈如下排列：pter－(C3，INSR)－LDLR－cen－(DM，APOC2)。
1因子是双链式丝氨酸蛋白酶，在C4bp、H、MCP及CR1等辅因子作用下，I因子既可将C4b灭活为C4bi，又可将C3b灭活为C3bi，并参与C3bi的进一步裂解。I因子的遗传多态现象是1985年在日本人首先检出的，现知它的常见型有3个，IFA、IFB及IFAB，罕见型有2个，IFBB1及IFA1B。
有人提出，I因子的多态性在黄种人具有较大的变异。
5．在补体的级联反应过程中，C3转化酶C4b2a与C3bBb起着重要的作用。一般讲来，酶的主体是酶蛋白，有相应的基因为之编码。但这两个C3转化酶则是在后天形成的，没有基因为之编码，如前者C4b2a是C4bC2在C1作用下裂出C2b，使C4bC2变为C4b2a后，C2a暴露出一个催化部位形成的；同理，后者(C3bBb)是C3bB在D因子作用下裂出Ba，使C3bB变为C3bBb后，B因子暴露出一个催化部位而形成的。
这是酶学中一项很具特征性的情况。
补体遗传多态现象的研究热点有：(1)C4－Bf－C2多基因族的各基因座位的别型以及C4单体型、补体型及扩展单体型的连锁关系，(2)RCA多基因族，(3)各补体基因座位与邻近基因的关联情况等。
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(同济医科大学赵修竹教授撰)