急性心肌梗塞溶栓治疗进展

出处：按学科分类—自然科学总论 北京出版社《现代科技综述大辞典上》第1413页（3751字）

1959年Fletcher就将溶栓疗法用于急性心肌梗塞(AMI)。

1979年，Rentrop开始对AMI患者进行冠状动脉内溶栓治疗。过去10年的病理和临床观察都支持动脉粥样硬化斑块破裂和血栓形成是急性心机梗塞主要的急性病理机制。一般认为，在其它缺血性综合征，如不稳定型心绞痛和猝死中，该机制也起着作用。

因此，在AMI早期，即起病3～6h内，应用溶栓疗法及时溶解冠状动脉内血栓，使心肌得到再灌注，从而挽救濒死的心肌或缩小心肌坏死范围，是治疗心肌梗塞的一大进展，因而使AMI病人的急性期病死率明显下降。

溶栓疗法的病例选择 溶栓治疗对有缺血性疼痛或其它AMI症状、且发作时间短(少于6h)的AMI病人有效，即适用于：(1)临床症状典型，胸痛持续时间长(≥30min)，舌下含硝酸甘油不能缓解者。(2)心电图两个或多个导联有进行性损伤电流(ST段抬高≥0．2mV)者。

(3)发病虽已超过6h，仍有胸痛，心电图有ST段抬高，提示梗塞仍在扩大者。(4)继发心源性休克，PTCA无法进行或不能立即进行者。

(5)疑有AMI，但无ST段升高的典型心电图表现者。

如不稳定型心绞痛、ST段下降或T波例置。(6)冠脉搭桥术后7～10d有血管急闭者。(7)年龄在70岁以下者。

溶栓疗法的药物与方法 链激酶(SK)是从C组β溶血性链球菌培养过程中提取的蛋白质，通过形成链激酶纤维蛋白溶酶原复合物，使纤维蛋白溶酶原转化为纤维蛋白溶酶，从而溶解血栓。由于SK同时使血浆内和血栓内的纤维蛋白溶酶原被激活，所以在溶栓的同时可引起短暂的高纤维蛋白溶酶血症，在此期间病人可能有出血的危险。

曾感染过链球菌的病人，血液中可有抗链激酶抗体，影响链激酶疗效。SK有抗原性，可导致寒颤发热反应。

应用SK前要做过敏试验，如阴性方可使用。

SK是最早最广泛应用的第一代溶血栓制剂，用于临床已有30多年历史，价格便宜。1982年批准为可冠脉内给药，1987年批准可静脉内给药。首先行冠脉造影确定受累的动脉，然后经心导管注入SK2000～4000U／min，持续至少1h，血栓溶解后静脉滴注抗凝剂肝素800～1200U／h，维持2～7d。

由于冠脉内注射药物步骤复杂而费时，需要训练有素的人员通力合作，还要有昂贵的设备，因而不易推广。静脉滴注SK简单易行，更能争取早期应用，近10年来多提倡“早用、大量、短期”，即在1h内静脉滴注SK1000000～1500000U，效果较好。

静脉内SK溶栓疗法的冠状动脉再通率为46%～60%，而冠脉内给药再通率达75%，但由于静脉内给药有许多优点，近年来使用者越来越多。应用链激酶前必须静脉注射氢化考的松100(mg)，以防寒颤发热反应。

尿激酶(UK)是肾脏分泌的活性蛋白酶，从人尿中提取，能直接激活纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶酶。它对血栓内纤维蛋白溶酶原的作用大于血浆中者。理论上其临床效果应比链激酶好，但实际经验揭示两者作用相仿。本药无抗原性，不引起过敏反应，也不产生抗体。

不同病人对UK的灭活和清除率不同。但UK的价格远较SK高。

美国学者主要采用冠脉内注射，而且剂量较大。《中华心血管杂志》1991年建议静脉滴注500000～1000000U，于30～60min内滴完，或冠脉内先注入40000U，继而6000～24000U／min，总剂量500000U，早期再通率为60%～70%。

组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(tissue-type plasminogen activator，tPA)是存在于血管内皮和组织的丝氨酸蛋白酶，为天然的血栓选择性纤维蛋白溶酶原激活剂。tPA对纤维蛋白溶酶原的亲和力低，而对纤维蛋白的亲和力较高，故能选择性地与血栓表面的纤维蛋白结合，在局部使纤维蛋白酶溶酶原转变为纤维蛋白溶酶，从而使血栓溶解。鉴于上述情况，tPA注入血流后，几乎不影响循环血液中的纤维蛋白溶解系统，不产生全身纤维蛋白溶解状态，不会造成全身性溶血反应；与自然产生的tPA完全相同，不会产生过敏反应；不会有抗原抗体反应，可以重复使用。

tPA于1981年由Weinar等首先应用于临床，所用的制剂为mtPA(1981rh Collen从Bowes人黑色素瘤株提取)，1984年起有应用rtPA(重组tPA)的报告。

冠脉内滴注rtPA0．375mg／kg，持续45min，冠脉再通率为70%。静脉内滴注主张在3h内每小时先后用60mg、20mg和20mg；或用100mg在90min内滴完。冠脉再通率为65%～83%。

临床资料表明，静脉给药可取得与冠状动脉内给药相同的效果。

tPA溶栓效果是SK的两倍。

单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活剂(SCUPA)是一种单链糖蛋白，通过限制性纤维蛋白溶酶水解而转化为双链分子UK，属血栓选择性溶解剂，用基因重组技术生产。1986年van-de Werf等报告临床应用效果满意。静脉滴注40～70mg，1h内滴完，部分病人随后再由冠脉内注入20mg，30min内注完。

甲氧苯基化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)，是SK分子与纤维蛋白溶酶原分子结合后再经甲氧苯基化物覆盖的复合物，静脉一次推注30mg，半衰期40min，溶栓作用维持数小时，无需滴注维持。冠脉再通率87%。SK和APSAC具有抗原性；tPA和UK则无抗原性。

近年来溶栓药物种类较多，其临床疗效仍在摸索中。

如tPA和SCUPA嵌合体、SCUPA突变体、tPA突变体等。用抗纤维蛋白抗体与溶栓剂结合制成复合物如抗纤维蛋白－UK复合物、抗纤维蛋白－tPA复合物等。

溶栓剂与抗血小板表面蛋白抗体结合制成复合物如抗血小板表面蛋白－tPA等，可使溶栓剂特异性地在血栓中起作用。近年国内对地龙纤溶酶和来源于不同种类蝮蛇的蛇毒溶栓剂(抗栓酶，去纤酶和消栓酶等)，进行了研究。

血栓酶溶解疗法的注意事项

1．由于溶栓疗法的最常见的并发症是出血，所以在进行治疗前后必须监测与血凝有关的指标，如凝血时间、出血时间、凝血酶原时间等。有急性内脏出血、脑血管意外或中风病史，近期(两个月内)中枢神经系统手术、年龄75岁以上、心肺复苏后以及未控制的高血压(大于24／14．7kPa)和严重肝肾功能不全患者不能进行溶栓治疗。

2．正确掌握注射药物速度与剂量。

3．用链激酶时要注意过敏反应，尤其是致热反应，宜先用氢化考的松。

4．应密切观察血管再通的表现，包括：(1)冠脉造影梗塞有改善；(2)胸痛完全消失；(3)抬高的ST段迅速达到稳态水平；(4)血清CK－MB峰值明显提前；(5)左室室壁异常活动改善，局部喷血分数(EF)正常化；(6)²⁰¹铊心肌扫描显示充盈缺损消失。

5．治疗开始后2～4h内应复查有关指标，纤维蛋白原水平应降低一半以上，凝血酶原时间应延长一倍以上。

如未能达到上述指标，说明药物未能发挥作用，常见原因如下：(1)症状发生到溶栓开始的时间过长，超过24h效果不明显，3～6h疗效最佳。(2)药物剂量未用足。

(3)阻塞远侧端有血栓形成。(4)用SK疗效不满意应查SK抗体，可以更换药物。

6．治疗后长期应用抑制血小板的药物如阿斯匹林、潘生丁等，以巩固疗效。

7．应防止冠脉再度闭塞，具体表现是：(1)再度发生胸痛，持续30min以上，含硝酸甘油不能缓解。(2)ST段再度抬高＞0．2mV，持续30min以上。(3)血清CK－MB水平再度升高。以上3项中具备两项者考虑冠脉再闭塞。

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【参考文献】：

1 高润霖，等．中华心血管病杂志，1991，19(4)：228～230

2 陈灏珠．国外医学(内科学分册)，1991，18(2)：51～54

3 Anderson TL．周智益节译．国外医学内科学分册，1991，18(8)：365～368

4 陈灏珠．国外医学(内科学分册)，1993，20(1)：11～12

(安徽医科大学第一附属医院李结华讲师、朱怀玺教授撰)