毛细胞白血病

出处：按学科分类—医药、卫生 科学技术文献出版社《血液内科疾病诊断标准》第152页（4291字）

(一)概述

毛细胞白血病(hairy cell leukemia，HCL)是一种少见的慢性克隆性B细胞增生性疾病。发病率约占白血病的2%。病理性B细胞的胞质呈明显的凸起，犹如毛状，故命名为毛细胞(HC)。HC主要浸润骨髓及脾，临床以脾肿大，循环血细胞减少及周围血和(或)骨髓有大量HC为主要征象。

(二)流行病学

HCL占美国白血病的2%，每年约有600例新患者。非洲及亚洲更少见，北京协和医院近20年来，每年仅发现2～3例新病例。HCL好发于中、老年，发病多数年龄为52岁。男性多于女性，两者发病比例为4∶1。

(三)病因

HCL的病因未明，曾提出和几种病毒感染有关；接触放射线或有机溶剂者发病率高于健康人群。另有家族中多例发生HCL的报道，同时部分HCL患者有不同的染色体异常。上述的病毒、辐射、化学毒物及遗传病因学说均未明确。

(四)发病机理

HCL均存在克隆性IgH基因重排，而从未检出TCR基因重排，故已确定为B淋巴细胞来源。HC不表达早期B细胞标记，而仅表达CD₁₉、CD₂₀、CD₂₂及SIg等分化抗原，提示为一种中度成熟的水平的B细胞。HC可能起源于淋巴结边缘区B细胞，且表达多种Ig重链。

细胞因子可能参与了HCL的发病过程，已发现HC高表达M—CSF受体，在M—CSF刺激下增生。HCL是一种酪氨酸激酶PP60水平及活性增高，其有促细胞增殖功能。HC能分泌TNF—α，其血清水平和肿瘤负荷相关，TNF—α还同时抑制骨髓正常造血功能，故推测TNF—α在HCL的发病中有重要地位。此外，TNF—α可刺激HC分泌IL—6，而IL—6具细胞增殖作用，导致本病的发生。

(五)临床表现

诊断时约25%的患者自诉乏力、虚弱，25%的患者腹胀及消化不良，25%的患者有出血倾向，或反复感染的征象。20%有脾肿大，整个病程中则90%均有脾肿大，部分患者为巨脾，可伸延入盆腔，其中约2%可发生脾破裂。肝肿大者占30%。浅表淋巴结肿大少见<5%，但应用CT可发现1/3患者深部淋巴结肿大。此外，约3%的患者诉骨痛，伴局限的溶骨性损害，为肿瘤高负荷的反映。

少数患者在病程中出现自身免疫病的临床特征，如皮肤结节、关节痛、紫癜、低热，偶可累及肺、肝、肠、肾，有类似结节性多动脉炎的临床表现。基本病理变化为血管炎，而非HC的浸润，有时还有肉芽肿形成。血清中有时可检出抗核抗体、类风湿因子及免疫复合物，糖类皮质激素治疗有效，也可自发消退。

(六)诊断方法

1.病史 HCL大多隐匿起病，由贫血所致的乏力、头晕及脾明显肿大引起的腹饱胀感为主要症状，部分患者因血小板减少，有出血倾向。少数患者有自身免疫病的征象，在考虑风湿性疾病的同时应牢记HCL易合并类似临床表现。如发现明显肿大的脾脏和(或)全血细胞减少，要更多考虑血液病的可能。

2.体格检查 HCL最主要的阳性体征是明显肿大的脾脏，有时患者主诉“左上腹包块”。提示血液系统恶性病，宜行血象检查，甚至骨髓检查，以助诊断。

3.实验室检查

(1)血常规：外周血细胞单项或多项减少是HCL的特征之一，发生率达75%～80%，但约15%的患者白细胞升高，甚至>50×10⁹/L。疾病晚期，几乎全部发生全血细胞减少。在白细胞分类中，85%的患者可见数量不一的HC，其中80%的患者≥10%，43%的患者≥50%，13%的患者血片中HC绝对数>5×10⁹/L。HC直径10～25μm，胞质丰富，呈浅灰蓝色，无颗粒。核为单个，圆形、卵圆形，少数为肾形或哑铃状，染色质呈网状，不凝聚，核仁少见。HC的特征为胞质呈细长凸起，如毛状。98%的患者血中单核细胞减少，80%中性粒细胞也下降。中性粒细胞碱性磷酸酶染色的积分大多升高。

(2)骨髓：99%的患者骨髓受累。骨髓常发生“干抽”，为骨髓网状纤维增生所致。故需做骨髓活检，但病理切片中无成纤维细胞浸润，也无明显的胶原纤维增生。骨髓病理显示HC弥漫浸润，但部分患者仅为局限性或间质浸润。HC在HE染色下核呈圆形、卵圆形或梭形，染色质粗于外周血的HC，核被胞质围绕，呈“炸鸡蛋”样。HC间排列较宽松，镜下骨髓组织蜂窝状结构。此外，仍可见残留的正常造血组织。

(3)细胞化学染色：酸性磷酸酶(ACP)同工酶与位于HC胞质，95%的HCL患者，血或骨髓涂片ACP染色可获阳性结果。更为特异的是HC行ACP染色的阳性结果不被酒石酸所抑制，称为耐酒石酸ACP(TRAP)染色阳性。

(4)电镜检查：扫描电镜下HC胞质凸起成较钝的细长绒毛，或呈宽底皱褶，或呈伪足样。透射电镜下，50%的HCL患者可见HC胞质内圆柱状包涵体，呈多层平行外鞘的中空结构，称为板层核糖体复合物，为HC标志性形态。

(5)免疫表型：HC表达全B细胞分化抗原，故CD₁₉、CD₂₀、CD₂₂阳性，但还有较特异的高水平分化抗原，CD11C、CD₂₅、CD₁₀₃阳性，而CD₅、CD₂₃阴性。

(6)肝、脾病理学：HCL脾脏内HC浸润限于红髓，白髓不受累，且萎缩。虽然血中单核细胞减少，但红髓内组织细胞增多。此外，可见特殊的“红细胞湖”，系由HC围成的假窦，中间充满红细胞。肝内HC主要浸润汇管区及肝窦，可见血管瘤样假窦形成。

(7)影像学：少数HCL患者骨X线检查显示溶骨性损害，其周围可伴骨硬化征象，患者临床上常诉骨痛。肺部感染为HCL的常见并发症，胸部X线或CT检查可有相应的征象。

(七)诊断标准

根据脾肿大，伴血细胞或全血细胞减少，外周血和(或)骨髓有定量的毛细胞，且TRAP染色阳性，即可做出诊断。如毛细胞数量少，或形态上不能肯定，同时TRAP染色阴性者，则应行免疫表型检测，CD11C、CD₂₅及CD₁₀₃阳性者同样可确诊。少数诊断困难的病例，可行电镜检查帮助诊断。

(八)鉴别诊断

1.淋巴增生性疾病

(1)脾淋巴瘤伴绒毛状淋巴细胞(splenic lymphoma with villus lymphocytes，SLVL)：是一种脾边缘区淋巴瘤，主要肿瘤位于脾，周围血有绒毛状淋巴细胞，易误诊为HCL。鉴别点：①SLVL肿大的脾脏行B超、CT检查，显示脾内有占位，而HCL为均匀性脾肿大；②SLVL外周血淋巴细胞胞质嗜酸性明显，绒毛较HC短而细小，且分布不均，位于细胞的一端。ACP染色阴性或弱阳性，且被酒石酸抑制；③免疫表型两者也不同，CD11C、CD₁₀₃阳性为HCL的特征，而SLVL则为阴性。CD₂₅在HCL大多为阳性，而SLVL患者仅25%阳性；④SLVL骨髓累及少，或仅呈局灶性浸润，无纤维组织增多。而HCL骨髓几乎均被累及，常呈弥漫性浸润，纤维组织也增多；⑤脾病理改变，SLVL主要侵及白髓，而HCL则在红髓；⑥SLVL常有淋巴瘤样热型，而HCL除并发感染外，发热很少见。

(2)B细胞幼淋巴细胞白血病(B—PLL)：甚少见，其血白细胞常明显升高，甚至>50×10⁹/L；其HC的细胞核和B—PLL十分相似，有明显的中央核仁，脾肿大更显着，HC的ACP染色阴性，免疫表型CD₂₅、CD₁₀₃阴性，电镜下板层核糖体复合物缺如，故易和B—PLL混淆。鉴别点：①HCL变异型通常无淋巴结肿大，而B—PLL则常见且明显；②HCL变异型脾浸润性病变同HCL，也在红髓，而B—PLL则主要在白髓。

(3)慢性淋巴细胞白血病(CLL)：CLL和HCL均有脾肿大及血淋巴细胞增多，如HCL血白细胞也升高者，则更易误诊CLL。鉴别点：①血白细胞数，CLL几乎无例外地增多，而HCL多数降低；②血红蛋白、血小板减少在HCL多见，而CLL大多至晚期才有；③HCL血及骨髓涂片可见HC，而CLL为成熟小淋巴细胞；④HCL骨髓穿刺常遇“干抽”或增生低下，而CLL很少“干抽”，增生常明显活跃；⑤免疫表型，B—CLL呈CD₅、CD₂₃阳性，CD11C、CD₂₅、CD₁₀₃阴性，而HCL则反之；⑥鉴别困难者可行电镜检查。

2.原发性慢性骨髓纤维化(IMF) 两者均有脾肿大、骨髓“干抽”及纤维组织增多等特点，IMF晚期也有全血细胞减少。鉴别点：①IMF伴髓外造血，常呈幼粒、幼红细胞血象，而HCL则无；②HCL的血和(或)骨髓涂片见特殊的HC，而IMF则无；③IMF的骨髓不仅网状纤维增多，而且胶原纤维也增多，而HCL仅网状纤维增多，且程度轻。

3.脾功能亢进 HCL有脾肿大及全血细胞减少等脾功能亢进征象，故应和原发性及其他继发性脾功能亢进区分。血和骨髓中出现HC为主要鉴别点，形态不典型者应经TRAP染色和(或)免疫表型检查区分。继发性脾功能亢进者尚有原发病的临床和实验室特征，通常不难和HCL区别。