慢性髓性白血病
出处：按学科分类—医药、卫生 科学技术文献出版社《血液内科疾病诊断标准》第167页（9142字）
(一)概述
慢性髓性白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是一种起源于骨髓多能造血干细胞的恶性克隆性疾病。以外周血及骨髓粒细胞明显增生、脾肿大为特征，经较长的慢性期，最后进入加速期，转变为急性白血病而告终。Ph染色体及BCR—ABL融合基因为大多数病例的细胞遗传学和分子生物学标志。
19世纪40年代着名病理学家Virchow首先在尸检中发现一组患者具脾肿大、贫血、血粒细胞明显增高的特征，随后冠以“白血病”的名称。1878年Newmann指出骨髓是白血病的起始部位，并正式使用“髓性白血病”的名称。1960年Nowell和Hungerford于美国费城(Philadelphia)在上述患者的骨髓细胞中发现特殊的染色体易位，命名为费城染色体，简称为Ph染色体。1973年Rowlay采用分带技术，进一步明确了Ph染色体的具体易位部位。20世纪80年代后，随分子生物学技术的发展，发现了易位产生的BCR—ABL融合基因。
(二)流行病学
CML占全部白血病的15%～20%，全球发病率为1/10万人口。国内20世纪80年代大规模流行病学调查，CML的发病率为0.36/10万人口，占全部白血病的13.4%。CML发病随年龄而增加，50～60岁年龄段为发病高峰，男性略多于女性。
(三)病因
CML的病因尚未明确。电离辐射能增加CML的发病率，日本暴露于原子弹爆炸的人群、美国行脊柱放疗的强直性脊柱炎患者及经放疗的子宫颈癌患者，CML的发病率均明显高于可比较的对照人群。上述受原子辐射而诱发的白血病中，CML占20%；化学毒物及药物可诱发急性白血病，但引起CML者甚少，仅有DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂致t(9；22)阳性白血病的少数报道；家族中多发CML病例罕见，有报道CML患者第一代家系中再发CML者，仅占0.8%。单卵双胎者无同时或先后发病者，且也无Ph染色体检出。故遗传病因尚无证据，相反CML已被确认为一种获得性疾病。
(四)发病机理
CML是一种起源于骨髓单个多能造血干细胞的克隆性疾病。其根据为：①病变累及中性粒细胞、嗜碱细胞、嗜酸细胞、红细胞系、巨核细胞，少数患者还涉及单核细胞；②Ph染色体及BCR—ABL融合基因广泛存在于上述各细胞系，甚至部分B淋巴细胞；③各系细胞仅有同一种葡萄糖—6—磷酸脱氢酶(G6PG)同工酶；④同一患者的22号染色体长臂断裂点均位于同一位置；⑤临床上患者常伴粒细胞系以外的异常，如血小板增多症。晚期急性变时，可转化为各系急性白血病。
Ph染色体和BCR—ABL融合基因尚不能确定为CML发病的始动因素，但在CML的发生、发展中具重要地位。Ph染色体是由9号染色体长臂断裂的ABL基因易位于22号染色体长臂断裂点处，形成融合基因，称为BCR—ABL。22号染色体长臂有3个主要断裂点，即M—bcr、m—bcr及μ—bcr。ABL基因5’端易位于上述3个断裂点的3’端，形成3种不同的融合基因，并表达3种不同的融合蛋白，即P210、P190及P230。同一患者病程中ABL基因所易位的BCR基因断裂点是一致的，CML患者大多数易位于M—bcr，故表达P210。50%的Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(ALL)，其ABL基因易位于m—bcr，故其BCR—ABL融合基因表达P190。
P210是一种酪氨酸蛋白激酶，经磷酸化后激活，介导白血病细胞间信号传导，促进其增殖及抑制凋亡，同时干扰正常造血。动物实验证实，以导入BCR—ABL融合基因的逆转录病毒传染小鼠骨髓细胞，可诱发CML样疾病。BCR—ABL又是一种抗凋亡基因，使CML的不同分化阶段细胞大量堆积于造血组织及血液。此外，BCR—ABL阳性祖细胞的黏附功能减低，其和骨髓间质细胞及纤维连结素等基质黏附降低，从而可逃逸骨髓间质层，过早地进入循环。同时，间质细胞和基质相互作用可抑制细胞增生，而BCR—ABL阳性细胞因子黏附降低，可逃避增生的抑制，扩大白血病负荷。
(五)临床表现
约30%的CML患者在诊断时无任何症状，常因健康查体发现脾肿大，或因种种原因检查血常规显示白细胞明显升高，伴未成熟粒细胞，经进一步检查而确认。
常见的临床表现：①代谢亢进：造成乏力、消瘦、低热及出汗过多；②脾肿大：脾明显肿大者常伴左上腹不适、饱胀感及纳差；③胸骨疼痛和(或)压痛：由白血病细胞大量浸润所致，是白血病的特殊信号；④髓外浸润可形成原粒细胞瘤，淋巴结、皮肤、眼眶等为好发部位，常为急性变的先兆。
较少见的临床表现：①因高白细胞血症(>100×109/L)致相应器官循环障碍，引发阴茎异常勃起、视力模糊和(或)复视、耳鸣和(或)听力下降、呼吸困难和(或)发绀，以及失语、谵妄、木僵等中枢神经系统受累表现；②由高尿酸血症诱发的急性痛风关节炎，以及尿酸性肾病；③巨脾并发脾梗死或脾周围炎时，出现左上腹、左胸背及左肩痛，常随呼吸加重；④嗜碱细胞增多伴高组胺血症者，可有皮肤瘙痒、痤疮性荨麻疹；由组胺刺激胃酸增高可引发胃及十二指肠溃疡，产生溃疡病的系列症状；⑤中性粒细胞皮肤浸润致痛性结节，即Sweet综合征。
(六)诊断
1.病史 病史最具诊断价值的是胸骨压痛和(或)自发疼痛；其次为脾明显肿大，或伴脾梗死、脾周围炎引起的相关症状；阴茎异常勃起虽甚少见，但颇具特异性，仅见于伴高白细胞血症的白血病；因代谢亢进及贫血所产生的症状最为常见，但可见于诸多疾病，特异性差。
2.体格检查 最重要的阳性体征为脾肿大，巨脾者向下延伸至盆腔，向右常越过中线，常可扪及脾切迹，脾梗死或脾周围炎者局部压痛明显，有摩擦感及摩擦音；胸骨压痛是十分重要的体征，至少见于半数以上患者；淋巴结肿大、皮肤结节虽不常见，但如病理检查证实为原粒细胞瘤，则可明确诊断，并有预示急性变即将发生的价值。
3.实验室检查
(1)血常规
1)白细胞：无一例外，均明显升高，且几乎都>25×109/L。约半数患者>100×109/L，为高白细胞血症。未治疗者，白细胞常呈进行性升高。血涂片分类时，以中性中幼粒细胞及以下阶段的中性粒细胞为主，占70%～80%，其中至少半数为成熟的中性分叶核细胞，高分叶者多见。慢性期时，原始及早幼粒细胞较少见，平均分别占3%及4%。95%的患者血片中性粒细胞碱性磷酸酶染色(ALP)阳性率及积分甚低，有时呈阴性结果。但如并发感染、炎症，或经抗白血病治疗白细胞降至正常时，ALP积分可上升。中性粒细胞的功能正常或轻度异常，通常无感染倾向。
2)血小板：诊断时约50%的患者血小板明显升高，余50%的患者在正常范围内。病程中部分患者血小板可>1000×109/L，少数可>5000×109/L。虽然血小板功能常异常，但血栓或出血性并发症少见。血小板减少往往是进入加速期的信号。
(2)骨髓象：骨髓增生明显或极度活跃，活检的病理切片显示造血细胞占骨髓容积的75%～90%，脂肪组织明显减少。以粒细胞增生为主，红细胞系相对减少，粒红比高达(10～30)：1。其中以中性中幼粒细胞及以下阶段中性粒细胞增生为主。骨髓中的嗜碱、嗜酸细胞常和外周血同步增加。巨核细胞正常，或轻度增多。少数患者可见类似戈谢细胞的巨噬细胞是由于骨髓细胞转换加速，所生成的葡萄糖脑苷脂随之增加，致葡萄糖脑苷脂酶降解能力相对不足，使脑苷脂充满于巨噬细胞内，涂片后经氧化，聚合产生蜡样色素，染色后胞质带蓝色投射光彩，故称为海蓝色组织细胞。CML诊断时，骨髓中即可检出网状纤维，随病程进展而增加，至晚期可成为骨髓的主要病理改变之一，也预示CML已进入加速期。
(3)细胞遗传学：90%的CML患者可从骨髓或外周血中检出Ph染色体，其中70%的患者为典型的Ph染色体，20%的患者同时伴其他染色体异常，包括Y染色体缺失、三体8，以及其他的染色体易位。上述染色体异常，更多发生于加速及急变期，还可出现第2个Ph染色体。
(4)融合基因及融合蛋白检测：95%以上的CML患者，包括Ph染色体阴性者，均可检出BCR—ABL融合基因，及其所表达的相应融合蛋白。①DNA印迹法(southen blot)：利用相应的探针检出BCR基因重排：②逆转录—多聚酶联聚合反应(RT—PCR)。用相应的引物可检出BCR—ABL融合基因转录产物的mRNA，是目前最灵敏特异的方法，达10—5～10—6细胞水平；③荧光素原位杂交(FISH)：可替代上述两种方法，用于检出BCR—ABL融合基因，敏感性及准确性均高，但其需要一定量的中期分裂细胞，故不适合于检测治疗后的微小残留病灶(MRD)；④免疫印迹法(western bloe)；用于检测P210融合蛋白，以及其他几种融合蛋白。
5.祖细胞体外培养 患者祖细胞体外培养显示CFU—GM明显增加，达正常的50倍，但必须取材于外周血，而骨髓培养往往正常或轻度增加。此外，CFU—GM还存在分化缺陷、集簇增加、集簇/集落比值增加。
6.血液生化
(1)尿酸：常升高，和体内造血细胞代谢旺盛及化疗后细胞破坏释放有关。
(2)维生素B12：常明显升高至正常的10倍以上，其位于中性粒细胞内，故和血白细胞数量呈正相关。
(3)乳酸脱氢酶(LDH)：常明显升高，可能和白血病细胞代谢升高、释放增加有关。
(4)血钾、血糖及血氧：高白细胞血症患者血标本中如白细胞大量释放钾、消耗糖及氧，可造成高血钾、低血糖及低血氧的假象。
(七)诊断标准
1.诊断标准 典型CML，又称为慢性粒细胞白血病(CGL)，必须具Ph染色体阳性和BCR—ABL融合基因阳性，或Ph染色体阴性，但BCR—ABL融合基因阳性。同时必须并有下列两项之一者：①外周血白细胞升高，以中性粒细胞为主，不成熟粒细胞>10%，原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)<10%；②骨髓增生明显至极度活跃，以中性中幼粒细胞及以下阶段中性粒细胞为主，原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)<10%。
2.分期标准 因为90%的CML经中数时间约3年的慢性期后，不可避免地进入加速期，最后进一步发展至急变期，以急性白血病告终，故必须了解每期的特征。
(1)慢性期
1)临床表现：无症状，或仅有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状。
2)血常规：白细胞计数升高，主要为中性中幼、晚幼、杆状和分叶粒细胞，原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)<10%，嗜碱和嗜酸细胞增多，可有少量幼稚红细胞。
3)骨髓象：增生明显至极度活跃，以粒系增生为主。中、晚幼及杆状粒细胞增多，原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)<10%。
4)Ph染色体和(或)BcR—ABL融合基因阳性。
5)外周血CFU—GM培养：集落和集簇数较正常明显升高。
(2)加速期：具有下列任意两项者，即可诊断。
1)不明原因的发热，贫血、出血加重，和(或)骨骼疼痛。
2)脾进行性肿大。
3)非药物引起的血小板进行性减少或增多。
4)外周血嗜碱细胞>20%。
5)外周血和(或)骨髓中原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)≥10%，但<20%。
6)骨髓病理有胶原纤维显着增生。
7)出现Ph染色体以外的染色体异常(8号、17号、19号及22号最为常见)。
8)对传统的抗CGL药物治疗失效。
9)CFU—GM增生和分化缺陷，集簇增加，集簇/集落比值增高。
(3)急变期：具有下列任意一项者，即可诊断。
1)外周血或骨髓中，原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)，或原始+幼稚淋巴细胞，或原始+幼稚单核细胞≥20%。
2)外周血原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)+早幼粒细胞≥30%。
3)骨髓原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)+早幼粒细胞≥50%。
4)髓外原始细胞浸润。
3.CML变异型
(1)慢性中性粒细胞白血病(chronic neutrophiic 1eukemia，cNL)：患者Ph染色体阴性，BCR—ABL融合基因阴性。ANL的临床表现和血液学改变也不同于典型的CML，患者通常脾仅轻度肿大；外周血白细胞升高幅度在(30～50)×109/L，绝大多数为成熟的中性分叶核细胞，嗜碱细胞通常不增多，ALP染色积分升高；骨髓也以成熟的中性粒细胞为主，病程进展和CGL大致相同。2001年WHO髓系肿瘤新分类方案已将CNL归入骨髓增生性疾病，而不再归属于CML。
(2)慢性粒单核细胞白血病(CMML)：患者Ph染色体阴性、BCR ABL融合基因阴性。其临床及血液学改变也不同于典型的CML，患者脾通常不肿大，或仅轻度肿大；外周血白细胞升高幅度较低，甚少>100×109/L。幼稚中性粒细胞<5%，而成熟单核细胞明显增多，绝对数>1×109/L；骨髓中粒系增生明显，成熟单核细胞也轻度增多，幼红细胞比例常>15%，但各系基本无病态造血，或甚轻；病程进展快于CGL，治疗效果较差。2001年WHO髓系肿瘤分类方案已将CMML归入骨髓增生异常/骨髓增生性疾病(MD/MPD)。
(3)幼年性CML(juvennile CML，jCML)：发生于青少年的CML，大多数在临床表现、血液学改变及细胞遗传学和典型的CML一样；但另一种青少年CML，是一种不同于典型CML的疾病。①其Ph染色体阴性，BcR—ABL融合基因也阴性，也无其他染色体异常；②临床常有皮肤损害，病情进展迅速，与急性髓性白血病(AML)相似；③骨髓中粒和单核细胞系同时增生，原始细胞<20%，有人建议称为青少年粒单核细胞白血病(juvennile myelo—monocytic leukemiai)；④血白细胞升高幅度低于典型的CML，不成熟粒细胞的比例较高，但嗜碱细胞正常或仅稍增多，而单核细胞>1×109/L；⑤具特征性的是血红蛋白电泳显示，50%的患者HbF升高，而HbA2减少，以及红细胞碳酸酐酶含量降低；⑥血小板常减少，骨髓巨核细胞也减少。具有上述特点的CML，称为jCML。其和单体7综合征十分相似，但染色体检查可与之鉴别。上述WHO新分类方案中，已将jCML归入MD/MPD。
(4)不典型CML(Atypical CML，aCML)：aCML和典型的CML，在临床和实验室检查中均有相类似的异常，但程度轻，故称为aCML(包括脾肿大、血白细胞升高幅度，未成熟中性粒细胞比例及嗜碱细胞数)。此外，aCMI常有贫血、外周血单核细胞轻度增多、1/3患者ALP积分升高、骨髓红系细胞相对较多，且伴多系细胞病态造血，随病程进展常以骨髓衰竭告终，而急性变少见。aCML和典型的CML最主要的区别在于其Ph染色体及BCR—ABL融合基因均阴性，而常有其他染色体异常，如三体8。预后明显差于CGL，中数生存期仅1～1.5年。WHO新分类方案中，也已将aCML归入MD/MPD。
(八)诊断评析
临床上遇原因不明的脾明显肿大、胸骨压痛、外周血白细胞数明显升高和(或)嗜碱、嗜酸细胞增多的患者，均要警惕CML的存在，及时进行血涂片仔细观察有核细胞形态，如出现一定数量的中性晚、中幼粒细胞，在排除了类白血病反应后，即可做出CML的初步诊断。故重视临床查体及血常规检查，可为CML的诊断提供极有价值的信息。
骨髓穿刺显示增生明显或极度活跃，且以粒细胞系为主，其中主要为中性中幼粒细胞及以下阶段中性粒细胞。这样，即可基本诊断为CML。按照国际标准，诊断cML应有细胞遗传学和(或)分子生物学证据，即检出Ph染色体和(或)BCR—ABL融合基因，或至少检出后者所表达的BCR—ABL融合蛋白。尤其在临床或血液学不典型的病例，更需进行这方面的检查，以提高诊断及鉴别诊断的水平。
(九)鉴别诊断
(1)类白血病反应：各种细菌性感染，尤其是结核感染、风湿性疾病(旧称结缔组织疾病)、肿瘤、长期应用糖类固醇皮质激素等均可引起血白细胞升高，中性粒细胞增多和核左移，还可在外周血中出现数量不一的中性中、晚幼粒细胞，临床易误诊为CML，特别在原发病十分隐匿时，更易造成假象。
类白血病反应有以下特点：①有原发病，血象异常并随原发病好转缓解而消失；②中性粒细胞的胞质内常有中毒颗粒；③中性粒细胞ALP积分明显升高；④骨髓增生程度大多在正常范围内，中性粒细胞仅有核左移，而中性中幼、晚幼粒细胞的比例仍属基本正常；⑤Ph染色体和(或)BCR—ABL融合基因阴性。此项检查通常无需进行，因为前4项在大多数情况下已可将两者清楚区分，仅在少数难以区别时应用。
(2)其他骨髓增生性疾病：真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)及原发性骨髓纤维化(IMF)，再加上CML，均属骨髓增生性疾病。此组疾病都表现为脾肿大、外周血白细胞增高，可出现数量不一的未成熟中性粒细胞，故需和CML鉴别(表3—10)。
表3—10 CML和其他骨髓增生性疾病的鉴别
(3)急性白血病：少数CML患者就诊时已届急变期，故应和相应的急性白血病鉴别。①能追溯到CML的病史者，则有重要价值，易于区分；②外周血和(或)骨髓中嗜酸、嗜碱细胞增多，提示有可能为CML急变而来；③巨脾者也要慎重考虑，是否有CML急变的可能；④检测Ph染色体和(或)BcR ABL融合基因阳性者，大多提示为CML急变期。但30%左右的成人急性淋巴细胞白血病(ALL)患者，其Ph染色体也阳性，有条件时应检测BCR基因的断裂点，或是否为P190融合蛋白。
(4)骨髓增生异常综合征(MDS)：CML中变异型CMML应和MDS的CMML鉴别。①前者外周血白细胞常明显升高，而后者以正常或减少者居多；②前者骨髓各系细胞基本无病态造血，或程度很轻，仅累及粒系，而后者则较为明显，且至少涉及两系；③Ph染色体和(或)BcR—ABL融合基因，前者阳性，后者阴性。
(5)单体7综合征：CML的变异型jcML和单体7综合征十分相似，单体7综合征更多见于2岁以上的幼儿，常伴皮疹及肝、淋巴结肿大，贫血及血小板减少者多，血片中单核细胞可增多，可见幼稚红细胞，HbF正常，或仅轻度增高。髓细胞中证实核型为单体7，为确诊依据。
(6)原因未明的脾明显肿大：斑替综合征、肝硬化、血吸虫病、黑热病、疟疾、脾型淋巴瘤等均可伴明显的脾肿大，只要仔细做血常规检查，发现白细胞明显升高，伴中性中幼、晚幼粒细胞增多，则可基本拟诊断为CML，而和上述各种疾病区分。