骨髓增生异常综合征
出处：按学科分类—医药、卫生 科学技术文献出版社《血液内科疾病诊断标准》第193页（6913字）
一、概述
骨髓增生异常综合征(MDS)是一种源于造血干/祖细胞水平损伤而产生的克隆性疾病，常同时或先后累及红细胞、白细胞及巨核细胞系造血祖细胞，引起周围血红细胞、粒细胞及血小板减少。临床表现为贫血、感染和出血。部分MDS患者可逐渐进展为急性白血病，故又称白血病前期。近年临床发现，一半以上MDS患者并不进展为急性白血病而死于骨髓造血功能衰竭，MDS为后天获得性疾病，多数患者无明确的病因，对这一类型患者发病称为原发性MDS。少数患者有明显的病因，如长期接触苯类芳香烃化合物，既往因患其他肿瘤而接受过放射治疗或化疗，这类患者发病称为继发性MDS。
二、流行病学
MDS为一种好发于老年人的恶性血液病。在欧美国家其发病率在大于50岁人群中与年龄呈直线关系，男女比例相当，平均年龄60～75岁，50岁以下者仅占20%。北京协和医院近10年确诊219例MDS患者，占10年血液病总人数的11.16%，近2～3年确诊例数有逐渐增多趋势，大约与每年确诊的AML患者例数相等。提示MDS的发病率可能比以往认识的要高。MDS可能在儿童中发病率较低，其中较罕见的伴有染色体畸变的MDS与遗传有关。
三、病因
MDS发病原因尚未明确，但从细胞培养、细胞遗传学、分子生物学及临床研究均证实，MDS是一种源于造血干/祖细胞水平的克隆性疾病。其病因与白血病相似，MDS发病可能与逆转录病毒作用或(和)细胞原癌基因突变、抑癌基因缺失或表达异常等因素有关。继发性MDS患者常有明显发病诱因，苯类芳香烃化合物、化疗药物尤其是烷化剂、放射线均可诱导细胞基因突变而导致MDS或其他肿瘤发生。此外，MDS多发生于中老年，是否年龄可降低细胞内修复基因突变功能亦可能是致病因素之一。
四、发病机理
MDS患者在致病因素作用下，使患者造血干细胞发生损害，MDS发病具有阶段特性，可能与不同原癌基因和抑癌基因的变化有关。造血干细胞在不同的增生分化阶段受不同的原癌基因和抑癌基因通过其表达产物如生长因子、细胞表面受体、酪氨酸激酶类、ATP、胞质苏氨酸/丝氨酸类、核蛋白类等来完成调控。这些表达产物按严格的程序直接参与细胞增生分化的各个生理步骤，如某一生理环节由于原癌基因或抑癌基因调控失常，会引起细胞增生分化的紊乱，导致MDS或其他疾病。
在MDS发病初期某些有原癌基因或抑癌基因变化的造血干细胞虽伴有自身增生分化功能的某种异常，但仍可长期处于相对稳定阶段，此时患者仅有轻度贫血，白细胞、血小板减少。但当这一异常克隆恶化衰亡时，由此克隆衍生的另一种伴有染色体畸变的亚克隆干细胞作为主要造血干细胞来代替造血，由于染色体畸变使这一干细胞有更明显的增生分化异常，生成的各系不同阶段血细胞常不能分化成熟，中途凋亡比例增加，使外周血三系血细胞减少，反馈刺激骨髓过度增生伴有病态造血表现。存在两种演变途径：①由于过度增生逐渐演变为造血能力衰亡，骨髓可转为增生低下，临床表现为造血功能衰竭，为半数以上MDS患者死亡原因；②演变为急性白血病。由MDS转变为急性白血病大多为急性髓系细胞性白血病，仅极少数为急性淋巴细胞白血病，化疗效果差，常不易缓解，即使缓解，缓解期亦短。
五、分类
(一)按病因分类
1.原发性MDS 无明确病因。
2.继发性MDS 多见于长期放化疗、自身免疫病、肿瘤等。
(二)按形态学分类
1.FAB分型标准：
(1)难治性贫血(RA)：贫血，偶有患者粒细胞减少、血小板减少而无贫血，网织红细胞减少，红细胞和粒细胞形态异常，原始细胞无或<1%；骨髓相增生活跃或明显活跃。红系增生病态造血表现，粒系和巨核系病态造血少见，原始粒细胞<5%。
(2)环状铁粒幼细胞增多的难治性贫血(RAS)：骨髓环形铁粒幼细胞占所有有核细胞数15%以上，同RA。
(3)原始细胞增多的难治性贫血(RAEB)：血象有二系或全血细胞减少，多数粒系病态造血现象，原始粒细胞<5%。骨髓系表现为增生明显活跃，原始细胞Ⅰ型+Ⅱ型为5%～20%。
(4)转变中RAEB(RAEB—T)，血象及骨髓似RAEB但具有下述3种现象之一：外周血中原粒细胞>5%；骨髓中原始细胞>20%但<30%；原始粒细胞有Auer小体。
(5)慢性粒单核细胞白血病(CMML)：骨髓和外周血中的原始粒细胞与RAEB相同，单核细胞增多，但原始单核细胞<5%，血中以成熟单核细胞为主且数量>1×109/L。
(6)急性白血病：骨髓中原始细胞≥30%。
2.国内诊断标准
(1)骨髓中至少有二系病态造血表现。
(2)外周血一系、二系或全血细胞减少，偶见白细胞增多，可见有核红或巨大红细胞及其他病态造血表现。
(3)除外其他引起病态造血的疾病如红白血病、骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病、原发性血小板减少性紫癜、巨幼贫血，再障。诊断MDS后再按骨髓及外周血原粒+早幼粒细胞的百分比分类RA、RARS、RAEB。
3.WHO诊断标准 伴多系病态造血的难治性血细胞减少、5q—综合征、不能分类3型。保留FAB分型标准中RA、RARS、RAEB，同时再分出RAEB—T收入AML。CMML收入MDS/MPS疾病，不再归入MDS。
(三)形态结合遗传学分类
1997年由美、英、法、德、日、西班牙血液学工作者对816例原发MDS患者做了有关预后的多元分析，对其中759例做了转为白血病的预后分析，提出评价IPSS国际评分系统，见表3—12。
表3—12 评价MDS预后的国际积分系统(IPSS)
核型：①好，正常或有以下几种之一核型改变，即—Y，del(5q)，del(20q)；②坏，复杂(≥3种异常核型改变)或7号染色体异常；③中等，介于两者之间。
血细胞减少：①Hb<100g/L。②中粒<1.5×109/L。③plt<100×109/L。
六、临床表现
MDS临床表现无特殊性，最常见贫血症状，为缓慢进行性面色苍白，乏力。活动后心悸、气短，在老年人，贫血常使原有的慢性心、肺疾病加重。严重的粒细胞缺乏可降低患者抵抗力，表现为反复发生的感染及发热。严重的血小板降低可致皮肤淤斑、鼻出血、牙龈出血及内脏出血。少数患者可有关节肿痛、发热、皮肤血管炎等症状，多伴有自身抗体，类似风湿病。
七、诊断
(一)病史
1.贫血、出血、反复感染史。
2.接触苯及其他芳香羟化合物、汽油、柴油等有机化合物史，接触砷、汞、铅等重金属类史及有无肿瘤接受化疗史和自身免疫病史。
(二)体格检查
MDS患者体征不典型，常为贫血所致面色苍白，血小板减少所致皮肤淤点、淤斑。肝脾肿大者占10%左右。极少数患者可有淋巴结肿大和皮肤浸润，多为CMMoL型患者。
(三)实验室检查
1.血常规 90%以上MDS患者有贫血。全血细胞减少者占50%，贫血伴血小板减少者占20%～25%，贫血伴白细胞减少者占5%～10%，仅有白细胞和血小板减少者或单核细胞增加者约在5%以下。
(1)红细胞：①形态异常，MDS患者贫血常表现为大细胞或正细胞性贫血；②红细胞其他异常，如血红蛋白H增加，丙酮酸激酶及其他酶活性下降，红细胞表面血型抗原变化及对补体敏感发生溶血等。
(2)中性粒细胞：①形态异常：MDS患者除中性粒细胞减少外，形态异常较常见，周围血出现原粒及早、中、晚幼粒细胞，粒细胞核质发育异常；②功能异常：过氧化物酶及碱性磷酸酶活性下降，粒细胞表面正常抗原减少或存在异常抗原，粒细胞趋化、黏附、吞噬和杀菌功能下降。
(3)单核细胞：单核细胞数量在FAB各型中均有不同程度增加。
(4)淋巴细胞：多数MDS患者淋巴细胞绝对值减少，T淋巴细胞中CD减少而CD8正常或轻度增加，B淋巴细胞异常者少见，但可见免疫球蛋白异常。
(5血小板：MDS患者单纯表现为血小板减少者少见，常与贫血及白细胞减少共同存在，5q—综合征者偶见血小板增多。①形态异常：常见有巨大血小板；②功能异常：血小板聚集和黏附能力下降，导致出血时间延长。部分MDS患者血中可有抗血小板抗体导致血小板破坏过多。
2.骨髓 90%MDS患者骨髓呈增生活跃，但10%患者表现为增生低下。此外，病程中部分MDS患者骨髓可从增生活跃转为增生低下，反之亦可，原因尚不明确。
(1)红细胞系病态造血：①红细胞系过多(>50%有核红细胞)或过少(<5%)；②中幼红细胞比例增加，各阶段有核红细胞明显大小不等，少数细胞边缘呈伪足状突起；③原始红细胞以下阶段有核红细胞有巨幼变现象；④有核红细胞胞质血红蛋白合成障碍，染色偏嗜碱性，或呈点彩状，有Howell—Jolly小体；⑤成熟红细胞明显大小不等，可见巨大、多嗜性、点彩红细胞等各种异型红细胞；⑥铁粒幼红细胞增多，可见不同比例环型铁粒幼细胞。
(2)粒系病态造血：①幼稚细胞比例增多：正常人骨髓中原始粒细胞≤2%，多数MDS患者原始粒细胞比例增高，≥3%；②细胞核改变：各阶段幼稚细胞均有双核现象，核浆发育不平衡，成熟粒细胞核不分叶或分叶过少，似Pelger—Huet畸形；③胞质改变：细胞形态不规则，可由突起，成熟粒细胞胞质有点彩状嗜碱性改变或有不多嗜碱性颗粒，而胞浆内正常颗粒过少或缺失，在原始和早幼粒细胞胞质内有时可见Auer小体；④幼稚造血前体细胞异位现象：MDS患者常有原粒或早幼粒细胞以3个或以上一簇在远离骨小梁区域形成造血细胞岛，称为ALIP现象，大多在MDS病程中、后期即RAEB、RAEB—T亚型中检出。
(3)巨核细胞系病态造血：巨核细胞数目正常或增加，有时在涂片中呈成簇聚集，核常呈无分叶、双叶、三叶样改变。最具特征的表现是出现小圆形巨核细胞。
3.染色体 40%～80% MDS患者可检出染色体异常，呈非随机性，与AML患者相似，常见为+8，—5/5q—，—7/7q—，9q—，20q—，21q—。其中—5/5q—和—7/7q—多见于继发于化疗、放疗的MDS患者，7号染色体异常预后较差。
4.基因改变
(1)ras基因突变：主要以N—ras基因突变为主，国外报道突变率为10%～50%不等。北京协和医院连续观测了19例MDS患者，有5例出现N—ras基因突变，其中4例是在RAEB和RAEB—T期出现突变，而在RA期无突变，提示N—ras基因突变是随着MDS病情进展而增加。此外，有N—ras基因突变者转为急性白血病的比例较无突变者明显增加，生存期缩短。说明N—ras基因突变是MDS患者预后不良的一个指标。
(2)凋亡相关基因：临床研究较多的是bcl—2、c—myc、fas基因及其蛋白等。有人报道在MDS患者的CD34细胞中bcl—2表达下降，c—myc/bcl—2增加，出现明显凋亡现象。也有人发现在RAEB和RAEB—T两型患者bcl—2蛋白增加，凋亡碱少。可能在不同MDS病情阶段，凋亡有关基因和其蛋白呈现不同的改变。
(3)axl基因：为一种受体酪氨酸激酶基因，在MDS患者中，约70%表达增加。
(4)其他基因：包括erb—A、erb—B重排、降钙素甲基化、P15基因甲基化等，在MDS患者中都有较高的发生率。但其在发病机理中的作用尚有待明确。
5.造血祖细胞培养 MDS患者多向造血祖细胞CFU—mix培养大多数无集落生长，少数为集落数明显减少，而集簇增加，说明MDS患者多向造血祖细胞及其以下造血祖细胞增生分化均有异常。
6.骨髓显相 大多数MDS患者骨髓显相与正常人相同。少数低增生MDS型患者呈现中心和外周造血功能低下，呈局灶显影，此时易与再生障碍性贫血混淆，但MDS患者局灶性造血部位一般较再障患者多。
八、鉴别诊断
MDS的典型特征是外周血三系血细胞减少，骨髓增生活跃，骨髓中有一系以上的病态造血表现。具备上述3个特点时可做出诊断。但10%左右MDS患者表现为骨髓增生低下，1/4患者无明显病态造血表现，需与巨幼细胞性贫血、再障贫血、溶血性贫血及其他骨髓增生性疾患鉴别。
1.综合判断 指标包括血清叶酸、维生素B12、Coombs、Ham、糖水、CoF试验、CD59等有关溶血性贫血的检查；骨髓显相；细胞免疫表型；染色体；N—ras基因突变；axl基因表达；造血祖细胞培养等。如血清叶酸、维生素B12正常，溶血试验阴性，而伴有以下指标1项或多项：染色体畸变、造血祖细胞集落生成减少、集簇/集落增加、骨髓显相外周及中心造血组织正常或虽减低但伴有多个灶性造血灶、骨髓单个核细胞CD34+比例明显增多、N—ras基因突变、axl基因表达增加、erb—A或erb—B表达增加等均支持MDS诊断。
2.连续观察临床病情改变 营养性巨幼贫、PNH可有病态造血，但在治疗的可消失MDS患者病程中，FAB亚型可相互转化，多数按RA或RARS→RAEB→RAEB—T顺序转化，但也可由于治疗或其他未知因素作用下由RAEB转为RA或RARS，由RAEB—T转为RAEB或RA。骨髓增生程度亦可由增生活跃转为低下，由增生低下转为活跃。骨髓中病态还可从无到有，从有到无。
3.试验治疗 经1个月按正规剂量补充叶酸、维生素B12而患者无明显贫血改善可基本排除巨幼细胞性贫血。应用雄性激素+免疫抑制剂治疗6个月以上病情无改善，大多不支持再生障碍性贫血的诊断。应用肾上腺皮质激素和免疫抑制剂有效，可能支持溶血性贫血或原发性血小板碱少性紫癜。