胆固醇结晶栓塞性肾脏病
出处：按学科分类—医药、卫生 科学技术文献出版社《肾脏内科疾病诊断标准》第253页（5473字）
一、概述
胆固醇结晶栓塞性肾脏病(cholesterolcrystals embolization renal disease)是胆固醇栓塞性疾病(cholesterol crystal embolism，CCE)的组成部分，是肾动脉栓塞性疾病的常见类型，已成为老年人缺血性栓塞性疾病常见类型之一。胆固醇栓塞性疾病是介入放射治疗、血管外科手术和(或)抗凝治疗后出现的一种可怕的并发症。动脉粥样硬化斑块中的胆固醇结晶崩解、脱落，致使胆固醇结晶栓塞形成，引起全身相应的脏器损害，可累及皮肤、肌肉、腹部其他脏器甚至中枢神经系统，而肾脏是最易受累的器官。胆固醇结晶在肾动脉的小分支可引起一过性栓塞，末端动脉炎，炎症反应及嗜酸性粒细胞血症。大块胆固醇结晶栓塞可导致早期无尿性急性肾衰竭。亚急性类型常见数周或数月后肾功能不全，慢性型常被误诊为动脉硬化性缺血性肾脏病和(或)肾硬化。在急性或亚急性类型，肾脏极少成为惟一受累的器官。目前，该疾病引起的肾损害确诊需要活检证实，未经活检证实或症状不典型者常不能得到正确诊断。近年来随着介入诊疗技术的发展，诊断率有所提高，但尚缺乏有效的治疗方法。
二、流行病学
胆固醇结晶栓塞性肾脏病于1945年由Flory首先报道。在一组267例严重主动脉粥样硬化患者进行尸检后发现9例患者血管内存在胆固醇栓子，其中4例在肾动脉的分支。本病常见于60岁以上男性，平均发病年龄66～70岁，男女之比为4∶1，白人明显多于黑人，约30∶1。近年来关于胆固醇结晶栓塞性肾脏病的报道越来越多，其原因除人口老龄化，动脉粥样硬化性疾病增多外，更重要的原因是与新兴起的血管介入技术推广和应用有直接关系。胆固醇引起的多发性栓塞性疾病称之为“胆固醇栓塞综合征”。肾脏受累的表现是该综合征的重要组成部分。该疾病引起的肾损害已成为老年人缺血性肾脏病的重要内容之一，需引起高度重视。
三、病因和发病机理
动脉粥样硬化是中老年人的常见多发病，胆固醇结晶栓子被认为是大动脉粥样硬化斑脱落产生。主动脉粥样硬化越严重，则胆固醇栓塞性肾脏病的危险性越大。曾有报道主动脉病变轻者约1%发生胆固醇栓塞性肾脏病，重者则可达15%～30%，其中主要来源于腹主动脉。大动脉粥样硬化以动脉内膜胆固醇、脂质沉积和结缔组织增生为主要病变。当局部分解液化，形成粥肿，粥肿破裂时，含胆固醇的破碎物质随血流栓塞于肾脏。特别是近年来，随着通过导管的血管造影、介入治疗的发展，常见人为的使含胆固醇的破碎物质脱落，导致肾的胆固醇栓塞。大量的胆固醇栓塞，可出现肾功能减退乃至急性肾衰竭。
动脉硬化患者也有自发性胆固醇结晶栓子从主动脉脱落，主动脉粥样硬化越严重，则胆固醇栓塞性肾脏病的危险性越大；文献报道，据372例尸检系列估计，自发性胆固醇结晶栓塞大约占1.9%。大多数胆固醇结晶栓塞性肾脏病都有诱因，最常见的诱因为血管成形术(50%)、血管外科手术(15%)和长程的抗凝治疗(76%)。溶栓治疗是又一诱因，多数报道胆固醇栓塞性肾脏病的发生与心血管的有创性检查或介入性治疗密切相关。多数为导管操作时加重或损伤了动脉内粥样硬化病变，导致覆盖在内皮细胞上的粥样斑块脱落，使胆固醇结晶进入血液循环，最易滞留在直径150～200μm的小动脉中，而发生肾脏、皮肤和其他器官的栓塞。另外，影响或干预主动脉粥样斑块破溃处纤维素血栓形成，静脉应用链激酶治疗肺栓塞和急性心肌梗死也可造成胆固醇结晶栓塞性疾病。
四、病理改变
1.光镜检查 可见到肾脏血管和肾小球病变。动脉腔多闭塞并含有细胞成分，其中主要包括组织巨噬细胞和多形核白细胞。肾小动脉内有胆固醇结晶，可形成大量的胆固醇栓塞。典型者在弓形动脉、叶间动脉甚至终末端小动脉可以见到胆固醇结晶造成的人工假象，表现为细长的晶体形状的空间(见图5—9)。这是由于在组织固定时胆固醇被有机溶剂溶解或脱落所致。而电镜切片则由于处理方法不同可保留脂质成分。
图5—9 肾活检示：叶间动脉阻塞，胆固醇结晶表现为透明的裂隙
胆固醇栓塞引起的肾小球病变多种多样，主要为肾缺血的表现。如肾小球毛细血管袢皱缩，肾小囊腔扩大，还可见肾小球基底膜间断增厚。但电镜确证实肾小球基底膜的厚度正常，光镜所见的“基底膜增厚”被电镜证实为肾小球基底膜的不规则旋转卷曲所致。这种基底膜的旋绕卷曲并非胆固醇结晶栓塞所特有，而是缺血性肾脏病的典型表现。慢性肾小球病变为玻璃样变性和全球硬化，晚期可见相应的间质纤维化和单个核细胞浸润。最近的报道认为，胆固醇栓塞引起的肾小球病变还可表现为局灶性节段性肾小球硬化。
2.免疫病理 可见硬化的肾小球上有IgM和C3粗颗粒状沉积。
3.电镜 可证实肾小球基底膜不规则旋绕卷曲，胆固醇结晶。
五、临床表现
胆固醇栓塞常见于60岁以上男性，白人明显多于黑人。因胆固醇栓子的多少、大小及栓塞部位不同，其临床表现各异。多数患者有严重的主动脉及其分支的动脉粥样硬化，还可伴有高血压、外周及脑血管疾病、心肌梗死、肾功能不全和主动脉瘤等。大多数患者有危险因素存在，包括动脉粥样硬化的危险因素(高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、年龄>55岁、白种人等)、对粥样硬化斑产生创伤的危险因素(侵袭性血管操作和治疗、创伤等)及影响裸露性粥样硬化斑块愈合的危险因素(抗凝剂和溶栓药物的使用)。临床症状多发生于胆固醇栓塞发生后1～14日。一般而言，有动脉血管病变的老年人如果发生进展性肾功能不全，应考虑到缺血性肾脏病的可能，其原因可能为继发于双侧肾动脉狭窄、肾脏胆固醇结晶栓塞，或二者都有。
1.肾脏受累表现 可出现不同程度的蛋白尿、血尿和白细胞尿，甚至表现为肾病综合征。约34%的胆固醇栓塞患者就诊时已发生肾衰竭，多数肾功能呈进行性下降直至进入终末期阶段。小的肾动脉胆固醇结晶栓塞可引起程度不等的肾功能损害，直至逐渐进入终末期肾衰。无法解释的肾衰竭合并近期出现的高血压或高血压恶化是常见的临床表现。在导致胆固醇栓塞诱因发生后7日内发生的急性肾衰竭大约为1/3。它常出现在大块胆固醇栓子移动过程中，多合并肾外多器官受累，这也是与造影剂性肾病鉴别的主要表现。
2.肾外表现 可有低热、头痛、肌肉痛；皮肤表现有下肢、臀部或腹部的网状青斑；脚趾皮肤的蓝紫色斑点，又称“蓝趾综合征”，是较为特异的临床表现。腹部症状可能在胆固醇栓子脱落堵塞胃肠道、胰和肝脏的动脉时出现，表现为胃或十二指肠溃疡，肠道缺血、梗死、穿孔、狭窄或梗阻，甚至出现胰腺炎或胆囊炎。颈动脉的胆固醇栓塞偶可见眼底视网膜血管的病变，称为“Hollenhorst斑”，还可出现一过性黑朦等神经系统表现。25%可有皮肤改变或视网膜病变。
六、实验室检查
1.尿液检查 尿常规可见蛋白尿，约半数患者蛋白尿超过+，严重者可达肾病综合征水平，尿沉渣镜检可见红细胞、白细胞、管型，严重病例可有肉眼血尿。急性期尿中可见嗜酸性粒细胞，嗜酸性粒细胞尿被认为具有诊断价值。有些患者尿常规无任何异常发现。
2.血液检查 血常规检查可见白细胞升高，据报道73%～80%动脉粥样硬化相关的栓塞性肾脏病患者可出现一过性外周血嗜酸性粒细胞增多，可有贫血、血小板计数减少、血沉增快、补体下降、C反应蛋白升高。其他血清学检查可出现血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶机淀粉酶升高等。
七、诊断
对于60岁以上男性，伴动脉粥样硬化症，近期有创性检查或介入治疗史或有抗凝溶栓治疗史，出现肾功能进行性减退表现时应高度怀疑本病。肾脏外的全身表现如血嗜酸性粒细胞增多或嗜酸性粒细胞尿、皮肤网状青斑或趾端青紫等有助于诊断。肾穿刺活检是诊断本病最为直接的方法，如肾活检有困难，受累部位皮肤、皮下组织和肌肉活检也有一定的辅助诊断的价值。
亚急性型诊断较为困难。常常在数周后出现肾功能不全或肾功能恶化，自发性栓塞或表现不典型患者的诊断较为困难。诊断时要注意患者的年龄、性别、有无心血管疾病、有无有创性心血管诊治手术和抗凝溶栓治疗史，并结合肾脏表现和全身表现做出诊断。
八、鉴别诊断
1.造影剂肾病 造影剂肾病是临床上最常见的需与胆固醇栓塞型肾脏病相鉴别的疾病。二者均可发生于有创性血管造影之后，但胆固醇结晶栓塞性肾脏病早期出现血肌酐升高，且肾功能进行性减退，直至不可逆性肾衰竭，预后较差。同时常有血、尿中嗜酸性粒细胞增多，出现全身表现，如皮肤、视网膜、腹部症状等。而造影剂肾病血肌酐多为早期升高，1周左右达高峰，数周后可逐渐恢复，预后相对较好，无嗜酸性粒细胞增多及全身表现。
2.原发性小血管炎 当出现多系统受累表现时需与原发性小血管炎相鉴别。二者均可出现网状青斑、皮下结节或坏疽、腹痛、黑便、厌食、血尿、肾功能不全等。肾活检、皮肤活检及ANCA检测有助于鉴别诊断。
3.急性过敏性间质性肾炎 二者均可有肾功能减退、血嗜酸性粒细胞增多，尿中均可见嗜酸性粒细胞，但急性过敏性间质性肾炎多有过敏史、过敏性皮肤改变、血补体一过性降低等。肾活检有助于鉴别诊断。
4.双侧肾动脉狭窄 胆固醇栓塞性肾脏病与双侧肾动脉狭窄都常见于老年男性患者，二者都可有心血管疾病、近期肾功能进行性恶化，但双侧肾动脉狭窄多有严重高血压，可能没有有创性血管造影或介入治疗史。但双侧肾动脉狭窄和胆固醇结晶栓塞性肾脏病二者常可同时存在。有肾外表现的老年患者，胆固醇栓塞存在的可能性较大。多普勒超声、受累部位活检、血管造影有助于鉴别诊断。
5.多发性肌炎，细菌性心内膜炎等多有相应的临床表现。如血清学自身抗体检测阳性、心脏超声发现赘生物、心脏杂音或杂音性质的改变、血培养阳性等可鉴别。
参考文献
1 王海燕．肾脏病学．第二版，北京：人民卫生出版社，1996
2 叶任高等．临床肾脏病学．第二版，北京：人民卫生出版社，2007
3 郑法雷等．肾脏病临床与进展．北京：人民军医出版社，2005
4 Meyrier A．Cholesterol crystal embolism：Diagnosis and treatment．Kidney Int，2006，69：1308～1312
5 Belenfant X，Meyrier A，Jacquot C，et al．Supportive treatment improves surin multivisceral cholesterol crystal embolism．Am J Kidney Dis，1999，33：840～850
6 Krishnamurthi V，Novick AC，Myles JL．Atherolembolic renal disease：effect on morbidity and survival after revascularization for atherosclerotic renal artery stenosis．J Urol，1999，161：1093～1096
7 Scolri F，Tardanico R，Zani R，et al．Cholesterol crystal embolism：a recognizable cause of renal disease．Am J Kidney Dis，2000，36：1089～1109