膀胱肿瘤
出处：按学科分类—医药、卫生 科学技术文献出版社《泌尿外科疾病诊断标准》第193页（9152字）
膀胱肿瘤(bladder tumors，BT)是泌尿系最常见的肿瘤。可发生于膀胱的各层组织，按组织发生学分为上皮性和非上皮性两大类，其中95%是上皮性肿瘤，包括乳头状瘤、移行细胞癌、鳞状细胞癌及腺癌，其中移行细胞癌占90%以上。
1.流行病学 膀胱癌可发生于任何年龄，甚至于儿童，发病年龄多在40岁以后。2002年世界膀胱癌年龄标准化发病率男性为10.1/10万，女性为2.5/10万，年龄标准化死亡率男性为4/10万，女性为1.1/10万。2002年我国膀胱癌年龄标准化发病率男性为3.8/10万，女性为1.4/10万。近年来膀胱癌发病率有增高趋势。世界范围内，膀胱癌发病率居恶性肿瘤的第九位，膀胱癌男性发病率为女性的3～4倍。而对分级相同的膀胱癌，女性的预后比男性差。男性膀胱癌发病率高于女性可能与吸烟习惯、职业因素、性激素等有关。种族对膀胱癌发病的影响迄今还没有确定。在大多数国家中，以移行细胞癌为主，占膀胱癌的90%以上，而埃及则以鳞状细胞癌为主，约占膀胱癌的75%。
2.病因 膀胱癌的发生是复杂的，既有内在的遗传因素，又有外在的环境因素。较为明确的两大致病危险因素是吸烟和长期接触工业化学产品。吸烟是目前最为肯定的膀胱癌致病危险因素，30%～50%的膀胱癌由吸烟引起，吸烟可使膀胱癌危险率增加2～4倍，其危险率与吸烟强度和时间成正比。另一重要的致病危险因素为长期接触工业化学产品，职业因素是最早获知的膀胱癌致病危险因素，约20%的膀胱癌是由职业因素引起的，包括从事纺织、染料制造、橡胶化学、药物制剂和杀虫剂生产、油漆、皮革及铝、铁和钢生产。其他可能的致病因素还包括慢性感染，如细菌、血吸虫及HPV感染等、应用化疗药物环磷酰胺、滥用含有非那西汀的止痛药、盆腔放疗、长期饮用砷含量高的水和氯消毒水、咖啡。另外，膀胱癌还可能与遗传有关，有家族史者发生膀胱癌的危险性明显增加，遗传性视网膜母细胞瘤患者的膀胱癌发生率也明显升高。对于肌层浸润性膀胱癌，慢性尿路感染、残余尿及长期异物刺激，如留置导尿管、结石等与之关系密切，主要见于鳞状细胞癌和腺癌。
3.病理生理 膀胱肿瘤从组织发生学来说，可分为来源于上皮组织和非上皮组织的肿瘤两大类。
(1)上皮组织发生的肿瘤
上皮组织发生的肿瘤包括移行上皮性肿瘤、腺癌及鳞状上皮癌。98%的膀胱肿瘤来自上皮组织，其中移行上皮癌占95%。
1)移行上皮性肿瘤：主要包括原位癌、乳头状瘤、乳头状癌及实体性癌。
原位癌：是一种特殊的移行上皮肿瘤，开始时局限在移行上皮内，形成稍突起的绒毛状红色片块，不形成乳头状肿块，不侵犯基底膜，但细胞分化不良，易于从尿中查出。原位癌很少单独存在，常同时有浸润性肿瘤并存。
乳头状瘤：组织学上可见肿瘤起源于正常膀胱黏膜，有细长的蒂，其中可见清楚的纤维组织及血管的中心束，细胞无明显异型性，应属良性病变。但从肿瘤生物学行为看，乳头状瘤有复发倾向，5年内复发率可达60%，少数病例随复发恶性程度增加或发生肌层浸润，故应视为恶性肿瘤。
移行细胞癌：占上皮肿瘤的90%。组织病理学显示移行细胞层次增多，形成黏膜的乳头状瘤簇，细胞从基底到表层缺乏正常分化，极性丧失，有丝分裂相活跃。移行上皮癌大体形态分三种：①乳头状癌；②结节状癌，有时是溃疡型；③混合型癌。乳头状癌约占70%，通常分化较好，没有浸润，预后较好。结节状癌约占10%，细胞分化不良，预后不佳。20%的移行细胞癌为乳头状和实体型之混合型，预后介于上述两者之间。
2)鳞状细胞癌：膀胱的移行上皮在各种慢性刺激下能化生为鳞状上皮。有报道指出局灶性鳞状上皮化生可达60%，但主要仍属移行细胞癌，只有肿瘤各部出现一致的病理改变时，才能诊断为鳞状细胞癌。长期的膀胱结石易发生鳞状细胞癌。一般说来，膀胱鳞状细胞癌比移行上皮癌恶性度高，发展快，浸润深，预后不良。
3)腺癌：比较少见，约占膀胱癌的2%。包括原发性腺癌，脐尿管腺癌和转移性腺癌。腺癌恶性程度高，易于浸润，预后较差。
(2)非上皮膀胱肿瘤
非上皮膀胱肿瘤为来自间叶组织的肿瘤，占膀胱肿瘤的2%以下。按其组织来源可分为以下三类：
1)原发性结缔组织和肌肉组织肿瘤：包括平滑肌瘤、横纹肌瘤、软骨瘤、脂肪瘤及各自的恶性肿瘤-肉瘤和肌母细胞瘤。
2)非结缔组织肿瘤，如血管瘤或血管肉瘤、神经肉瘤、神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、黑色素瘤等。
3)继发性非上皮性肿瘤：包括淋巴瘤、白血病、浆细胞瘤等。
膀胱肿瘤的转移途径包括经淋巴道、经血行、直接扩散及肿瘤细胞种植等。淋巴道转移是最常见的一种途径，膀胱癌可转移到髂内、髂外、闭孔淋巴结群。经血行转移，常见于晚期病例，最多见为肝脏，其次为肺及骨骼、腹膜等。直接扩散常出现于前列腺或后尿道。膀胱癌可浸润至膀胱外与盆腔粘连形成固定块或蔓延至膀胱顶部的腹膜。肿瘤细胞种植可以出现于手术过程中，术后在膀胱切口处或皮肤切口处形成肿块。
大部分膀胱癌患者确诊时处于分化良好或中等分化的非肌层浸润性膀胱癌，其中约10%的患者最终发展为肌层浸润性膀胱癌或转移性膀胱癌。膀胱癌的大小、数目、分期与分级与其进展密切相关，尤其是分期与分级，低分期低分级肿瘤发生疾病进展的风险低于高分期高分级肿瘤。膀胱癌的病理分级可能是更为重要的预测因子。经尿道切除的原位癌发生疾病进展的风险约54%，膀胱灌注化疗可降低其进展风险至30%～52%，而BCG膀胱灌注可以将上述风险降至30%以下。
膀胱肿瘤有易复发倾向，5年内复发率高达50%～70%，故经尿道行膀胱肿瘤电切或局部切除术后，应定期复查，并需膀胱灌注卡介苗、丝裂霉素等药物，进行预防复发的处理。
4.临床表现
(1)血尿：特点为间歇性无痛性全程肉眼血尿，常伴有血块，占70%～90%。有时血块可堵塞尿道；肿瘤生长在膀胱颈部，可发生排尿困难、尿潴留。
(2)膀胱刺激症状：膀胱肿瘤过大使膀胱容量减少，侵犯三角区，浸润肌层或合并感染均可引起尿频、尿急和尿痛。以非移行性细胞肿瘤及弥慢性、浸润性肿瘤明显。
(3)肾及输尿管积水：肿瘤侵犯输尿管口引起梗阻，致肾、输尿管积水，肾功能减退；如侵犯两侧输尿管口，可致急性无尿而引起尿毒症。
(4)疼痛及恶液质：晚期病例侵犯骨盆，盆腔淋巴结转移，压迫或侵犯神经，引起耻骨上、骶部和会阴区疼痛。食欲减退、贫血、消瘦、腹部肿块、下肢水肿、恶心、呕吐、发热等全身衰竭症状。尿内可排出腐肉样组织。
5.检查
(1)实验室检查
1)尿常规检查：在肉眼血尿的间歇期仍可持续性镜下血尿。
2)血沉增快：晚期病例血沉常增快，是预后不良的指征之一。
3)尿脱落细胞学检查：留取新鲜晨尿作细胞学检查，是可靠而简便的诊断方法。其阳性率与肿瘤的恶性程度、组织学类型有密切关系。细胞分化越好，细胞间黏附力越大，不易脱落，阳性率则低；反之，阳性率越高。
4)流式细胞学检查：是快速定量分析细胞DNA含量的另一种检查膀胱肿瘤的细胞学方法。正常尿内应没有非整倍体干细胞系，超二倍体细胞应少于10%。非整倍体细胞增多与肿瘤恶性程度成正比。
5)肿瘤细胞表面ABO(H)抗原测定：对估计肿瘤的发展及预后有帮助。高期高级或晚期膀胱癌常丢失表面抗原表示预后不良。
6)基因检查：近年来发现许多肿瘤基因或抑癌基因与膀胱肿瘤的发生发展有关。研究比较多的是p53蛋白和nm23，它们与膀胱肿瘤的恶性程度和转移等重要生物学行为有密切关系。
7)端粒酶活性检测：取膀胱冲洗液对脱落细胞采用端粒重复扩增法(TRAP)检测染色体端粒酶活性。肿瘤细胞中端粒酶特异性表达，可作为诊断肿瘤的特殊标记物。对早期诊断、预测术后复发、判断预后有一定意义。
8)膀胱肿瘤抗原(BTA)检测：这是近年来开展的新的诊断方法。利用抗原抗体反应的原理，通过对比显色的方法来诊断膀胱癌。准确率在50%左右，并不比脱落细胞学检查的价值大，而且出现较高的假阳性率，因而临床应用受到限制。
(2)其他检查
1)膀胱造影：较大的肿瘤可显示膀胱充盈缺损。但更敏感的检查方法B型超声、CT检查问世以来，膀胱造影很少应用。但肿瘤太大，膀胱镜难以观察时，膀胱造影仍有一定价值。用3%～6%碘化钠或空气与钡剂双重造影，摄前后位和两侧斜位片，显示膀眺内有充盈缺损。
2)排泄性尿路造影：用以了解双侧肾功能情况，有无上尿路积水或占位性病变。并可显示膀胱充盈缺损。
(3)B型超声检查：可早期发现膀胱肿瘤，显示膀胱液性暗区内起自膀胱壁的较强回声实性团块。如浸润肌层则壁回声连续性破坏，轮廓不清。对确定肿瘤大小、部位、数目、浸润深度均有价值。同时可了解双肾区是否积液或有肿块。经尿道超声检查的准确性优于经腹部超声检查。
(4)CT检查：能更清晰地发现早期肿瘤及肿瘤浸润范围和程度，并能较好地显示肿瘤对临近结构的侵犯情况及有无淋巴结转移，可进行较准确的肿瘤分期。
(5)MRI检查：可进行矢状、冠状断面成像，有助于诊断突入膀胱的肿块。它对膀胱肿瘤的分期与CT相仿，但判断膀胱肌层受侵犯程度较CT检查更准确，对膀胱外浸润和淋巴结转移的诊断优于CT检查，采用Gd-DTPA行MRI增强扫描，可提高肿瘤分期诊断的准确性。
(6)PET(正电子发射体层摄影)检查：可反应肿瘤部位不同于正常组织的代谢性改变，对肿瘤的诊断早于形态学改变，尤其对远处转移的诊断有特殊意义。
(7)双合诊检查：通过直肠或阴道与耻骨上区双合诊检查，部分病例可触及膀胱肿块，并可根据肿块的活动度，初步判断浸润程度。
(8)膀胱镜检查：为诊断膀胱肿瘤最重要的检查手段。能直接观察肿瘤的大小、数目、部位、形态及有无瘤蒂，可对肿瘤进行取材活组织检查，作细胞染色体分析，以了解其性质及恶性程度。也可在肿瘤附近及远离之处取材，以确定有无上皮变异或原位癌，对决定治疗方案和判断预后有重要意义。对形态改变不明显的早期肿瘤，用2%亚甲蓝100ml灌注膀胱1小时，盐水冲洗后，正常膀胱不蓝染，而原位癌或炎症时黏膜蓝染或用血卟啉衍生物(HPD)2.5mg/kg静脉注射或膀胱内灌注，癌组织吸取后，膀胱镜下用适当波长的光线照射，呈橙红色表现。
6.分级
(1)世界卫生组织(WHO)1973年分级法：WHO在1973年的膀胱癌组织学分级法中根据癌细胞的分化程度分为高分化、中分化和低分化3级，分别用grade 1、2、3或grade Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ表示(表6-3)。
(2)WHO/ISUP分级法：1998年WHO和国际泌尿病理协会(ISUP)提出了非浸润性尿路上皮癌新分类法，2004年WHO正式公布了这一新的分级法。此分级法将尿路上皮肿瘤分为低度恶性倾向尿路上皮乳头状肿瘤(PUNLMP)、低分级和高分级尿路上皮癌(表6-3)。
表6-3 膀胱尿路上皮肿瘤分级系统(1973年与2004年比较)
低度恶性倾向尿路上皮乳头状瘤指乳头状尿路上皮损害，乳头状肿瘤细胞排列有序、结构轻度异常、细胞核轻度间变，可不考虑细胞层次的数目。低度恶性倾向尿路上皮乳头状瘤细胞层次明显多于乳头状瘤，和(或)细胞核轻微增大、染色质增多，有丝分裂相偶见，通常限于基底层。此种尿路上皮肿瘤虽然进展的风险很小，但不完全属于良性病变，仍有复发的可能。
目前可以同时使用WHO 1973、WHO 2004分级标准。
7.分期 膀胱尿路上皮肿瘤的分期指肿瘤浸润深度及转移情况，是判断膀胱肿瘤预后的最有价值的参数。目前主要有两种分期方法，一种是美国的Jewett-Strong-Marshall分期法，另一种为国际抗癌联盟(UICC)的TNM分期法。目前普遍采用国际抗癌联盟的2002年第6版TNM分期法，如下：
(1)原发肿瘤(T)
Tx：原发肿瘤无法评估。
T0：无原发肿瘤证据。
Ta：非浸润性乳头状癌。
Tis：原位癌(“扁平癌”)。
T1：肿瘤侵入上皮下结缔组织。
T2：肿瘤侵犯肌层。
T2a：肿瘤侵犯浅肌层(内侧半)。
T2b：肿瘤侵犯深肌层(外侧半)。
T3：肿瘤侵犯膀胱周围组织。
T3a：显微镜下发现肿瘤侵犯膀胱周围组织。
T3b：肉眼可见肿瘤侵犯膀胱周围组织(膀胱外肿块)。
T4：肿瘤侵犯以下任一器官或组织，如前列腺、子宫、阴道、盆壁和腹壁。
T4a：肿瘤侵犯前列腺、子宫、或阴道。
T4b：肿瘤侵犯盆壁或腹壁。
(2)区域淋巴结(N)
Nx：区域淋巴结无法评估。
N0：无区域淋巴结转移。
N1：单个淋巴结转移，最大径≤2cm。
N2：单个淋巴结转移，最大径>2cm但<5cm，或多个淋巴结转移，最大径<5cm。
N3：淋巴结转移，最大径≥5cm。
(3)远处转移(M)
Mx：远处转移无法评估。
M0：无远处转移。
M1：远处转移。
膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌(Tis、Ta、T1)和肌层浸润性膀胱癌(T2以上)。局限于黏膜(Ta～Tis)和黏膜下(T1)的非肌层浸润性膀胱癌(以往称为表浅性膀胱癌)占75%～85%，肌层浸润性膀胱癌占15%～25%。而非肌层浸润性膀胱癌中，大约70%为Ta期病变，20%为T1期病变，10%为膀胱原位癌。原位癌虽然也属于非肌层浸润性膀胱癌，但一般分化差，属于高度恶性的肿瘤，向肌层浸润性进展的概率要高得多。因此，应将原位癌与Ta、T1期膀胱癌加以区别。
8.诊断标准
(1)反复出现无痛性血尿。合并感染时，出现尿频、尿急和尿痛症状。部分患者有长期接触化工原料或有膀胱结石史。
(2)膀胱镜检查可看到肿瘤，取组织活检可明确病变性质。
(3)膀胱造影可显示充盈缺损，多次曝光法可见膀胱壁僵硬，不能扩大。双重对比造影法显示肿瘤更为清晰。
(4)较大浸润性膀胱肿瘤在肛门指诊双合诊时可触及肿块。
(5)尿中可找到癌细胞。
(6)肾盂造影可了解有无上尿路原发癌。
(7)B超可发现膀胱内占位性病变。
(8)CT扫描可发现膀胱内占位性病变，尚可显示癌肿浸润及淋巴结转移。
(9)流式细胞术可快速定量分析瘤细胞DNA含量及倍体，以判定肿瘤的生物学行为。
9.鉴别诊断
(1)膀胱结石：血尿、排尿不畅，下腹部不适与膀胱肿瘤类似。膀胱区平片，膀胱造影、B型超声、CT检查作出诊断。膀胱镜检查可直接观察到结石以及是否合并肿瘤，并可取活组织检查明确诊断。
(2)输尿管开口囊肿：输尿管开口囊肿感染时亦可有血尿，但血尿少见且不严重。膀胱造影呈负影，蛇头样形态，位于三角区，表面光滑；B型超声检查为三角区输尿管口囊性肿物，随输尿管的排尿活动，具有节律性舒缩变化。膀胱镜检查，见输尿管开口有水泡样隆起，有正常膀胱黏膜覆盖，血管清晰，有和排尿相一致的蠕动。由于囊肿阻碍输尿管排尿，同侧肾、输尿管积水。泌尿系造影、B型超声、CT检查均可检出这一异常，为输尿管囊肿的诊断提供重要线索。
(3)膀胱结核：可有血尿和膀胱刺激症状。膀胱结核有肾或肺结核病史，有低热、盗汗、食欲减退等全身症状。有米汤样脓尿，尿液检查有大量脓细胞。尿结核菌培养60%呈阳性。尿脱落细胞检查肿瘤细胞阴性。尿涂片可查到抗酸杆菌，膀胱造影和B超检查无占位性病变。膀胱镜检查示膀胱内炎性充血，血管模糊，可见结核结节、溃疡，无新生物。溃疡创面需注意与浸润性膀胱癌鉴别，取活组织检查对鉴别诊断有重要价值。
(4)前列腺增生：前列腺增生可有肉眼血尿和明显的膀胱刺激症状。B型超声和CT检查均可显示前列腺增大。膀胱镜检查，除见前列腺增大外，可观察到膀胱内增生性改变，表现为小梁小室形成，但无明确新生物。
(5)膀胱息肉：少见，多发生于慢性炎症、寄生虫病及异物刺激。继发感染时有膀胱刺激症状。膀胱息肉血尿不如膀胱癌严重，尿中找不到瘤细胞，病情发展缓慢。膀胱镜检查，息肉表面光滑，突入膀胱腔，没有明显的瘤蒂，表面覆盖有黏膜，血管纹理清楚。膀胱恶性肿瘤表面呈菜花状或绒毛状，可有溃疡，易出血。活体组织检查有助于明确诊断。
(6)腺性膀胱炎：为少见的膀胱上皮良性增生性病变，表现为血尿、膀胱刺激症状和排尿困难；多与感染、结石、梗阻的慢性刺激有关。无论B型超声或膀胱镜检查，乳头瘤样腺性膀胱炎极易误诊为肿瘤。活组织检查是确诊的重要手段。除此以外，以下几点有助于鉴别：一是腺性膀胱炎的乳头状物表面光滑，蒂宽，无血管长入；二是不呈浸润性生长，而广基的膀胱肿瘤B型超声图像可见浸润性改变。滤泡状、绒毛状水肿在膀胱镜下呈透明光滑，不像移行性细胞癌呈水草样，而且血管明显，前者活组织检查时不易出血，后者易出血。弥慢性及慢性炎症型可有膀胱壁增厚，这需要依靠活组织检查与浸润性膀胱癌鉴别。
(7)膀胱炎性假瘤：表现为肿块、无痛性肉眼血尿与肿瘤相似。但该病是局部组织在慢性炎症的长期作用下，以局部增生形成的瘤样肿块，属良性间质性病变，尿脱落细胞学检查仅可查见炎性细胞，无肿瘤细胞；膀胱镜下呈暗灰色，丘陵状，起伏不平，边界不清，基底广，严格说来仅仅为局部隆起，而非典型的乳头状或结节状病灶。活体组织检查是明确诊断最有效手段。