男性生殖系统的调节机制

出处：按学科分类—医药、卫生 上海医科大学出版社《男科学手册》第19页（2822字）

激素受体 信号转导

雄性类固醇激素对男性体征的发育和维持是必要的。睾酮是主要的雄性类固醇激素。睾丸间质细胞在LH的控制下产生睾酮。睾酮可代谢转化成活性强的雄激素5α-双氢睾酮(5α-DHT)或17β-雌二醇。5α-双氢睾酮和17β-雌二醇在生殖生理中起重要作用：睾酮和5α-双氢睾酮是附属性器官和外生殖器的分化所必需的；17β-雌二醇决定脑雌雄异型核的分化。本节重点讨论5α-双氢睾酮在男性生殖道中的作用机制。

雄激素受体

雄激素通过雄激素受体(AR)蛋白发挥作用(图4-1)。AR蛋白结合睾酮和5α-DHT，但对5α-DHT具有高度亲和力。类固醇进入细胞与雄激素受体结合，雄激素受体蛋白构型改变，热激蛋白(热休克蛋白)等附属蛋白与雄激素受体分离，雄激素受体的DNA结合区暴露，然后与DNA特异性顺序相互作用。与雄激素受体的DNA结合区相互作用的DNA特异性序列被命名为雄激素反应元件(AREs)。AREs已在雄激素反应基因的启动区和内含子区辨明。雄激素受体通过结合在AREs调节基因转录活动。

图4-1 雄激素的作用机制

睾酮进入细胞后，在5α-还原酶作用下转化成5α-DHT。5α-DHT与AR结合后，受体蛋白发生构型变化，热休克蛋白等附属性蛋白脱落。AR和ARE结合后，与其他转录因子共同调节mRNA的转录。

雄激素调控基因

许多mRNAs和蛋白的表达被认为是受雄激素控制，但仅少量基因的转录在体外证实受雄激素调控。这些基因包括人类前列腺特异基因PSA和hKLK2，大鼠前列腺特异基因probasin和prostatein的C亚单位及大鼠肝脏特异基因S／P。上述每个基因在启动子或内含子区域均含有一个功能性的ARE。4种分泌蛋白(SVP1～4)已证实在转录后水平受雄激素调控，这4种分泌蛋白是精液的主要组成成分。

AR自身也受雄激素调控，但确切机制尚不清楚。在多数情况下，雄激素靶组织中的AR mRNA水平恒定，但在睾丸切除或雄激素治疗后，AR mRNAs水平升高或下降。并且，AR蛋白水平的变化也与AR mRNAs水平相平行。近年来已证实，AR基因的转录也受cAmp等物质通过第二信使途径调控。

雄激素的病理作用

如果雄激素缺乏或阻断其作用途径，男性在生理状态下发生雄激素缺乏症。雄激素不敏感综合征(AIS)是由AR功能缺陷引起。AR蛋白功能缺陷是由AR基因的类固醇结合区或DNA结合区的突变所致。完全型雄激素不敏感综合征患者的核型为X／Y，表现为：腹部隐睾、午非管演变缺乏，睾酮呈男性成人水平和女性化特征。女性化特征包括女性乳房、阴道呈盲端和阴毛缺如。AR基因突变强调了正常功能的AR在男性生殖系统发育中的重要作用。

5α-还原酶缺陷是由5α-还原酶的突变引起，5α-还原酶将睾酮转化成5α-HDT。在核型为X、Y的个体中，双氢睾酮的缺乏在青春期前引起女性表现型。在青春期，阴茎发育成阴茎样的器官。表型改变是由于睾酮结合到AR的量增加引起，尽管亲和力降低。

前列腺癌和良性前列腺增生症(BPH)的发生与雄激素有关但并不起直接作用。雄激素可能在环境、饮食或遗传诱发原癌基因或抑癌基因等重要基因突变过程中起促进作用。因此，雄激素是前列腺癌或良性前列腺增生症发生的必要因素，但并不是决定因素。

结论

男性表型的发育和维持高度依赖睾酮及其转化物双氢睾酮，5α-DHT与AR互相作用，通过ARE调节雄激素反应基因转录，然后调节合成决定男性附属性组织和外生殖器发育生长的蛋白。

【参考文献】：

Chan L，Johnson MP，Tindall，DJ．Steroid Hormone Action．In：Collu R，Ducharme JR，Guyda H，eds．Pediatric Endocrinology．New York：Raven Press；1989∶81～124

Griffin JE，Wilson JD．Disorders of the Testes and the Male Reproductive Tract．In：Wilson JD，Foster DW，eds．Williams Textbook of Endocrinology．Philadelphia：WB．Saunders Co．；1992∶799～852

Lindzey JK，Grossmann，ME，Kumar MV，Tindall DJ．Regulation of the 5’-flanking region of the mouse androgen receptor gene by cAMP and androgen．Molecular Endocrinology 1993；7∶1530～1540

Undzey J，Kumar MV，Grossmann M，Young C，Tlndall DJ．Molecular Mechanisms of Androgen Action．In：Litwack G，ed．Vitamins and Hormones．Orlando，Florida：Academic Press，lnc．；1995；49：383～432

Murtha P，Tindall DJ，Young CY-F．Androgen induction of human prostate specific kallikrein：Characterization of an androgen response element in the 5’promoter region of the gene．Biochemistry 1993；32：6459～6464