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出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《新药临床应用手册二》第73页（4176字）

【化学名称】(-)-(2'R，5'S)-1-［2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5基］胞嘧啶

【化学结构】

【药理作用】本品的抗病毒活性表现在它特异性地抗 HIV-1、HIV-2和 HBV，而其药物浓度升至 100 mmol/L，亦未见它对HSV-1、HSV-2、HCMV、VZV、Corona、黄热病病毒、呼吸道合胞体病毒、Rota、流感病毒或鼻病毒表现出活性。即使是低于微摩尔浓度，该药也显现出对 HIV-1的 LAV 和 IIIB 病毒株及 HIV-2的ROD₂和ZY病毒株的强效抑制作用，其IC₅₀值比AZT(齐多夫定)低95倍。

新型抗HIV药物是否会对AZT等其他抗病毒药耐药病毒株产生交叉耐药性，已日益成为评估新药的焦点。本品对AZT耐药病毒株的交叉耐药性试验表明，尽管对这些耐药株的 IC₅₀值略有提高，所有病毒株仍对本品相对敏感。而本品耐药病毒株则会明显对抗病毒药3TC(拉米夫定)产生交叉耐药性，但对AZT仍然敏感。研究显示，该药可与AZT联用并具协同作用。

本品在产生HBV的细胞系HepG22．2．15(PSA亚种)中表现出极强的抗病毒活性，它可剂量依赖性地降低胞外及胞内 HBVDNA数量，其IC₅₀值为10 nmol/L，该值可与另一HBV复制抑制剂3TC相比拟。干扰素 α-nl(Wellferon)、α-2a(Ro-feron)、α-2b(In-tron-A)均能抑制HBV病毒颗粒的产生以及抑制在慢性生产细胞中胞内复制型病毒的积聚，它们与本品联用可产生协同作用。

通过在一种嵌合性小鼠模型中的抗 HBV 作用及在自然受感染的土拨鼠中的抗土拨鼠肝炎病毒(WHV)作用，考察了本品的体内抗肝炎活性。在该小鼠模型中，以不同剂量给具免疫缺陷并带有可产生人HBV的人源性肿瘤的小鼠口饲本品，通过抗体捕获/PCR实验发现，血液HBV DNA(Dane颗粒)呈剂量依赖性减少，即使低剂量3．5 mg/(kg·d)也会产生明显的抑制作用，同时胞内复制的HBV DNA水平也呈剂量依赖性减少。然而，在最大剂量下［89 mg/(kg·d)］肿瘤大小仍无变化，这表明本品抗HBV活性具选择性。

本品的体内抗WHV活性也有所表现，土拨鼠感染上WHV后的症状与人极相似，自然感染的土拨鼠经腹腔注射本品30 mg/kg，2次/d，持续 25 d。所有受试鼠在治疗 2周后其血清 WHVDNA水平显着下降，停药后1周，WHV水平恢复至治疗前水平。

在各种受试细胞中，本品可被磷酸化成5’-三磷酸盐，而其5’-三磷酸盐已被证实可竞争性抑制HIV-1逆转录酶及HBV DNA聚合酶。

脱氧胞苷激酶能催化本品磷酸化成其相应的5’-单磷酸盐，而脱氧胞苷单磷酸盐激酶则可催化其5’-单磷酸盐的进一步磷酸化。本品的5’-单磷酸盐也可被从牛肝中提取的核苷单磷酸激酶催化磷酸化，然而，通过这种酶催化磷酸化效率相对不高。本品的5’-三磷酸盐是由核苷对磷酸盐激酶催化其5’-二磷酸盐的磷酸化而形成，这种激酶是一种细胞溶质酶，它可特异性催化各种核苷双磷酸盐的磷酸化。

毒性：本品的临床前毒性反应试验非常成功。在单剂量实验中，静注的半数致死量大于200 mg/kg。在对小鼠与 cynomol gus猴进行的为期30d的口服毒性试验中，接受3000 mg/(kg·d)本品的小鼠(C_max=2625μmol/L)其产生的唯一与药物有关的显着毒性反应就是出现了轻微的贫血症；而雌性cynomot gus猴接受了2000 mg/(kg·d)本品后，唯一与治疗有关的副作用是出现软性粪便。

【药代动力学】给雄性 CD-1小鼠口服和静注单剂量本品10、100或600 mg/kg，发现本品口服吸收好，清除快，且在所研究剂量范围内其动力学呈剂量非依赖性，其总清除速率(CLT)快，接近于肾血流量。这一结果表明，该药可由小鼠肾迅速排泄，其稳态分布量(Vdss)与全身分布量相一致。当剂量为10 mg/kg及100 mg/kg时，本品的绝对口服生物利用度分别为96% 和79% ，且以此剂量口服，吸收迅速，其 t_max均为25 min，C_max分别为9．8及89μmol/L。

给予大鼠10 mg/kg的本品，其CLT为1．8L/(kg·h)，Vdss为1．5L/kg，β消除相半衰期t1/2β 为44 min，口服生物利用度为90% ，C_max为11μmol/L，t_max达43 min；而在100 mg/kg剂量下，CLT降低至1．5L/(kg·h)，口服生物利用度至65% 。本品对大鼠血脑屏障的通透率极低，给药30 min后脑中药浓还不到血药浓度的5% ，CLT同样接近于肾血流量，表明本品亦可由大鼠肾迅速排泄。

以10 mg/kg及80 mg/kg两种剂量，考察了本品经cynomol gus猴口服和静注的动力学，结果显示，尽管其消除速率比小鼠慢，但还算是迅速的，比其肾小球滤速快，略低于其肾血流量，这表明猴肾能迅速排泄本品；低剂量和高剂量的口服生物利用度分别为63% 和58% ；在此剂量范围，其动力学呈剂量非依赖性；两剂量的CLT分别为0．7和0．67L/(kg·h)，Vdss分别为0．7和0．76L/kg，这与本品的全身分布相一致；且两剂量的口服平均C_max分别为14和111μmol/L，t_max分别为1．5和2．25h；本品也不能有效通过猴的血脑屏障。

【适应证】抗艾滋病及乙型肝炎。

【剂量与用法】口服，起始剂量为每日25 mg，根据病情逐渐增到100～200 mg。

【临床评价】在一项Ⅰ期临床试验中，12名 HIV 感染者自愿接受单剂量口服本品治疗，剂量为100～1200 mg。本品口服后，吸收迅速，且在3h内达到血浓峰值；它从血液中消除主要是通过肾排泄，其半衰期小于4h；摄取食物会略微降低本品的吸收率，但并不影响它的口服生物利用度。总之，本品的体内消除符合线性动力学，个体差异很小；在所研究的剂量范围内，所有受试者对本品均有良好的耐受性。

现今已有一种方法，可检测HIV感染者外周血液单核细胞胞内本品三磷酸盐水平，检测发现病毒负荷的减少与胞内本品三磷酸盐水平有显着关系。

一项为期12d的Ⅰ/Ⅱ期随机研究，考察了本品(25、100或200 mg/d)对首次参加抗病毒治疗的81名 HIV 感染者的抗病毒活性，并与3TC(150 mg，bid)进行了比较。结果显示，本品200 mg组的抗病毒活性明显强于3TC组，然而3TC组与本品25和100组之间却无甚差异。3TC组与本品25、100和200 mg组的血浆中HIV RNA水平都由基线分别下降了。

40名HIV感染者自愿采用剂量递增法(25、100或200 mg，bid，以及100或200 mg/d)，接受本品治疗。至少在24h以内，其血药浓度远大于体外抗HIV 的IC90平均值；平均血浆半衰期为7h；HIV-1RNA中值水平在大于200 mg/d和低剂量下也都分别降低了。本品对HIV-1RNA 病毒血症的强效抑制作用要归功于其内在活性、血浆动力学及细胞内TP水平。

来自一项旨在评估不同剂量本品(25、50、100、200或300 mg/d)的非随机Ⅰ/Ⅱ期临床研究的初步数据表明，药物治疗56d之后，所有病人的病毒DNA水平均有下降。PCR分析显示，使用本品治疗后，病毒负荷下降。且本品的耐受性良好，未出现与药物有关的毒性反应。

在一项评估本品抗 HBV 活性的Ⅰ/Ⅱ期研究中，17名 HBV感染者分别服用本品25 mg和200 mg，qd，前14d，25 mg组的8人和200 mg组的9人其病毒负荷都有所下降，尤其200 mg组下降达99．8% 。

另一项评估该药抗病毒活性与安全性的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，旨在确定该药用于若干主要联用治疗研究的最佳剂量。80名病人随机分别接受该药25、100或200 mg，qd，或3TC 标准剂量150 mg，bid。先进行10d短期疗程，又追加治疗2d，各治疗组均产生了疗效，且最大剂量显现出最大活性，200 mg组的19人中有11人(58%)其病毒水平下降了或降至检测限以下，有2人(21%)达到所有这两项疗效指标，尤其在追加的2d治疗中，其病毒负荷下降绝对值是先前短期疗程的43倍。

【不良反应】本品不良反应轻微，在临床试验中未见严重反应。

【注意事项】对本品过敏的病人禁用本品。本品对孕妇及授乳妇女及小儿的安全性尚未确定。

【制剂规格】片剂：每片含本品25 mg、50 mg、100 mg。

【生产厂家】美国Abbott公司。