〇5-氨基酮戊酸

出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《新药临床应用手册二》第427页（3907字）

【化学名称】5-a mino-4-oxopentanoicacid

【化学结构】

【药理作用】本品是一种内源性的生化物质经ALA脱水酶及一系列酶促作用，生成具有强光敏作用的原卟啉Ⅸ(PPⅨ)。PPⅨ的合成速度取决于本品的合成速度，而本品又受游离血红蛋白浓度的反馈调节，外源性的本品可绕过反馈抑制系统，使细胞合成聚起足量的PPⅨ。用420～640nm光辐射含有PPⅨ的癌组织，在能量转移过程中产生单态氧(-O2)，这种单态氧达到一定浓度时可以破坏癌细胞。另一种说法是光照射后激发态PPⅨ直接与生物分子作用或将能量转移给氧和水，使之形成自由基，通过自由基引起生物分子的一系列连锁反应，造成癌细胞的死亡。

Svanbery等发现肿瘤组织中的PPⅨ是其周围正常组织的 15倍。Linuma等测得膀胱正常组织和其癌组织的PPⅨ含量之比为1∶ 2。Re gular等发现胃癌细胞中 PPⅨ是其正常细胞的 3～ 4倍。实验证明 ALA 在体内转化成内源性PPⅨ其分布具有高选择性，肿瘤细胞及某些增殖较快的细胞转化率特别强，因而细胞内PPⅨ的含量也较其他细胞高，这是ALA-光动力疗法(ALA-PDT)的治疗基础。

Svanbery在用本品治疗肿瘤时，在体表测得治疗前后肿瘤血管无明显改变，间接说明该法是利用细胞毒来杀伤细胞的而非通过破坏、阻塞肿瘤血管使细胞坏死。另一实验用电镜观察本品处理后的细胞，发现1 h后，线粒体就明显肿胀，嵴消失，而其他细胞器官无明显变化，但 24h后，整个细胞坏死，这说明本品杀伤细胞可能是先损伤线粒体而使细胞死亡。

本品治疗时，对其周围的正常组织也会无选择性的破坏，如氧化蛋白、脂质体和其他皮下细胞结构，因此在本品超载的病理条件下生成的氧自由基会导致急性周期性卟啉症。此外本品会引起铁蛋白中铁离子释放，加重对细胞的氧化，也就导致急性周期性卟啉症。有报道说本品和GABA可能通过普通的运载蛋白结合在一起进入细胞，所以急性卟啉症发作时有神经毒性作用。现已证实本品诱导生成的氧自由基会氧化DNA，可能会导致急性周期性卟啉症病人肝细胞癌的恶化。但Mustajoki等给男性健康志愿者注射 50 ～ 80 mg/h的本品 92．5h，他们并无自觉性症状，脉搏、血压、自主神经功能及外周神经传导速度均无改变，也无光过敏发生。可以推测：在健康志愿者中维持高剂量的本品不会导致卟啉症样症状。

【药代动力学】用荧光法和 HPLC测得本品可以分布到皮肤和皮肤肿瘤，而外用比其他给药方式具有更高的荧光强度和选择性，说明外用对治疗表面皮肤肿瘤最有效。此外，当外用药的时间由3 h延长到 19 ～ 24 h时，本品穿透深部损伤的能力增强。另一项研究中，给

52名基底细胞癌病人静脉注射本品，其在损害部位的分布与其衍生物卟啉相似。

【适应证】适用于皮肤癌及鲍文氏病、牛皮癣、男性尿道尖锐湿疣等皮肤病。可治疗消化道肿瘤、口腔癌。膀胱灌注可诊断和治疗膀胱癌、尿路上皮肿瘤。能阻止血管成形术后再狭窄。

【剂量与用法】1．荧光动力学诊断时，将1．5 g本品溶解于50 ml8．4 % 的 NaHCO3 溶液中，并经 0．2 μm滤膜过滤以除去致热源，在膀胱镜检查前 2 ～ 3h通过导尿管灌入膀胱内，保留至膀胱镜检查时。膀胱镜检查时先用常规光源，然后切换至波长为375 ～ 440 nm 的紫蓝光激发产生荧光。

2．荧光动力治疗时，用 5 g本品加入 30mlNaHCO3 溶液中(pH6．5)并灌注入膀胱内，保留 4．7 ～ 8．3 h(平均 5．1h)，然后用红光(635 nm)和绿光(514 nm)行膀胱内照射至 15 ～ 60J/cm2。

3．外用治疗各种皮肤癌和皮肤病变时，用 20% 的本品霜剂涂于皮损部位后用光照射。为增加疗效可加用 3 %的去铁胺霜。

4．用于治疗消化道肿瘤或疾病，口服本品 30～ 60 mg/kg，1次 /d或 2次 /d服用，再用 628 nm 的红光照射。

5．用于减少血管形成术后血管再狭窄，可术前 5 ～ 7 h口服本品 60 mg/kg，血管形成术后用 635 nm 的红光照射。

【临床评价】一项临床试验中，用本品膀胱内灌注检查 68例膀胱癌病人，其中62例为复发者，在可评价的285个活检标本中，139个标本阳性，146个阴性。在阳性标本中，组织学检查为恶性病变者80个，不典型增生 12个，粘膜白斑症 1个，良性病变 46个；在146个阴性标本中，组织学检查均无恶性病变，也无癌前病变。其敏感性为100 % ，特异性为 66．9 % ，假阳性率为 33．1 %，假阳性者均为慢性或急性炎症、粘膜下出血，无假阴性。另一项实验用膀胱内灌注本品法治疗10 例膀胱癌复发病人，治疗后 10 ～12周，痊愈 4例，好转 2例，无效1例，病情发展 3例。随访 6 ～ 27个月，平均15个月，5例膀胱得以保留，未发现有过敏及膀胱挛缩现象。说明用本品诊治膀胱癌变是一种新方法。

Wolf等将 20 %本品制成水包油的乳剂涂于病人癌变和癌变前皮肤表面，4 ～ 8h后进行光照发现 9例光化性角化病病人、6例中 5例侵入性鳞状细胞癌者和37例中 36例浅表性基底细胞癌病人均有好转。但对8例恶性黑色素瘤转移的皮肤癌则无效。另一项研究中，36例脸或头皮 90 %光化性角化病病人外用本品后用蓝光照射，症状消退，第二疗程后症状消除。本品与甲磺酸去铁胺联用的研究表明，在20个月的治疗观察期内，88 % 的浅表基底细胞癌病人，32 %的基底细胞癌病人，82 % 的光化性角化病病人及32 %的鲍文病病人的症状得到缓解。

Grant等让4名消化道鳞状细胞癌病人口服本品进行治疗，定量的荧光显微术表明 4 ～6 h后病人体内的光敏中间产物

PPⅨ的累积达到高峰，随后用红光照射肿瘤，4例中3例肿瘤坏死。另一项实验中，26名初期和恶性胃肠道肿瘤病人口服本品 30～ 60 mg/kg，1次 /d或 2次 /d服用，再用 628 nm 的红光照射，1 ～ 24h内对肿瘤和正常组织进行活检发现除 2例外，肿瘤均出现了 0．5 ～ 1．5mm深的坏死。说明用本品治疗胃肠道肿瘤安全有效。

7例病人共 8处进行常规的血管形成术后 2～ 6个月均出现再狭窄和阻塞现象。在第二次治疗前 5 ～ 7 h口服本品 60

mg/kg，血管形成术后用 635 nm 的红光照射，不产生并发症，且在治疗后6个月血管仍旧开放，3例无再狭窄现象，3例有 25 % 再狭窄，2例有 40

%再狭窄，所以该法可用于减少血管形成术后血管再狭窄。

【不良反应】1．全身给药后AST酶有一过性升高、轻度恶心、呕吐。暴露于射线下的表皮会发生粘膜细胞坏死或有刺激灼烧感。

2．极少数病人在膀胱灌注本品后有膀胱刺激症状，严重时无法保留，但无全身不良反应。

3．会导致急性周期性卟啉症。

4．可能会损害微循环。

【注意事项】1．急性膀胱炎病人，膀胱激惹症状明显，估计不能保留灌注液 1h以上者，输尿管肾反流者不可使用本品。

2．血肌酐＞221．0 μmol/L 或血清胆红素＞51．3 μmol/L，转氨酶大于正常值 2倍的肝功损害者禁用。

3．白细胞＜3．5 ×109/L，血小板＜100 ×109/L者禁用。

4．孕妇及对本品过敏者禁用。

【制剂规格】乳剂：浓度 20 %。粉剂：每袋 1．5 mg。

【生产厂家】美国 DusaPharmaceuticalsInc。