Sharpless试剂

出处：按学科分类—自然科学总论 北京出版社《现代科技综述大辞典上》第298页（4713字）

光学活性环氧化合物广泛存在于自然界中，它们作为动植物生命过程中生物合成的中间体和作用物(保幼激素、性诱剂等)有着重要的作用，研究不对称环氧化反应可以建立许多生物过程的机理。

烯烃的不对称环氧化可以进一步反应形成两个手性中心，并且环氧化合物与各种亲核试剂在温和条件下立体特异地进行反应，可以得到各种官能团的光学活性化合物，光学活性环氧化合物可作为天然产物和它们的类似物的合成子，尤其重要的是，用它可以合成药物、信息素等。烯烃的不对称环氧化反应是合成化学极其重要的反应。

Sharpless试剂是烯丙基醇类化合物不对称环氧化反应的优良试剂。

1965年，Henbest首次报道用(+)一过氧樟脑酸氧化孤立双键烯烃得对映体过量值(ee值)低于5%的环氧化合物，虽然其光学纯度低，但此反应证明了可以从非手性母体合成手性环氧化合物，随后人们对不对称环氧化反应进行了大量的研究，可以采用手性过氧酸、α－过氧缩酮、氧杂氮丙啶等对双键进行不对称环氧化，过氧化氢、叔丁基过氧化氢(TBHP)等氧化剂在光学活性相转移催化剂(如环糊精、金鸡钠生物碱、奎宁衍生物、手性冠醚等)存在下可对双键氧化得手性环氧化合物，使用所谓合成酶聚氨基酸作相催化剂，可得ee值近100%的产物。

用生物方法可以得到光学纯度的环氧化合物，但其底物范围狭小，其反应效果很大程度决定于反应条件。1966年Nozaki等进行的不对称环丙烷化反应证明了含手性配体的过渡金属配合物对不对称反应的作用。人们为了得到高效不对称环氧化试剂，对含手性配体的过渡金属配合物进行了大量的研究。1980年，Sharpless等以四异丙氧基钛、酒石酸酯和TBHP组成的试剂对一级烯丙基醇进行不对称环氧化，其产物绝对构型仅依赖于酒石酸的构型，而与反应物的结构无关，并且Sharpless试剂可用于外消旋二级烯丙基醇的动力学拆分。

Sharpless试剂对烯丙基醇反应有如下特点：双键上有供电基的反应速率大于吸电基的反应速率，(E)型烯丙基醇的环氧化反应速率大于(Z)型的反应速率，其ee值也有同样的趋势；对于(Z)型烯丙基醇反应产物的构型，取决于C(3)取代的立体位阻，位阻小ee值就高；对于C(3)是手性的烯丙基醇，(E)型异构体对反应结果无影响，而对于(Z)型异构体不同的绝对构型配体对反应有不同的结果，而C(3)如有太大的取代基团，环氧化反应将不会发生；烯丙基醇的反应活性增强，导致其反应产物开环活性增大，开环产物二醇是试剂的抑制剂。Sharpless试剂对高位烯丙基醇所得产物化学和光学产率都较低，同样的条件下产物的构型与烯丙基醇所得产物构型相反，β－羟基环氧化合物比α－羟基化合物更易异构化。1987年，Katsuki等用Zr，Hf代替Ti进行研究，发现Zr对高烯丙基醇有较好的活性，产物ee值可达77%。在外消旋二级烯丙基醇的动力学拆分中，赤式环氧醇更易形成，正确选择反应条件可使外消旋体中其中一个异构体并不发生环氧化反应，这样就可以得α－羟基环氧化合物和高光学活性的烯丙基醇：对于快反应异构体环氧化速率低的反应，动力学拆分就需要相当长的时间，(Z)烯丙基醇的拆分效果比(E)型效果差，这种情况下(Z)－赤式环氧醇的光学活性高，但(Z)－苏式却还是外消旋体。

二级(E)－烯丙基醇的C(3)位有I、Cl、含硅取代基时动力学拆分的效率增大，环上二级烯丙基醇得的拆分得到的光学产率较非环烯基醇低。除了1位含手性碳原子外的手性烯丙基醇也可以用Sharpless拆分，由于手性中心与羟基相距较远，则结果不能用一般二级烯丙基醇环氧化的规则所预测。

研究Sharpless试剂的作用形式及作用机理，对开发新的不对称反应试剂有重大意义，1983年，Sharpless等认为活性试剂的存在形式为10员环状二聚体，1984年由〔Ti(酒石酰二苄胺)2(OR)4〕的X射线结构sharpless等重新提出了活性试剂结构为酒石酸酯桥接的双对称三环二聚体，二聚体含二个酒石酸酯残基，且在一个平面上，每个酯通过两个羟基氧与钛配位，其中两个羟基氧为桥链。每个钛的另外三个位置是两个烷基氧和羰基氧。

Sharpless试剂的反应过渡态可认为是烯丙基醇和THBP取代了两个烷氧基和羰基氧，在这样的结构条件下，才能满足烯丙基醇和THBP与烷氧基的快速交换和氧的有效并且是选择性地转移。酒石酸酯的ee值与产物的ee值无线性关系的事实支持了形成二聚体这一假说。

1987年，Sharpless等用一个吡啶类似物与Ti(OR)₄形成一个类似Sharpless试剂活性结构的试剂，证明了所提活性试剂结构的正确性。1989年，Sharpless等用羟基己二酸酯和羟基戊二酸酯这样的类酒石酸酯代替酒石酸酯进行了研究，用酒石酸酯桥接二聚体结构可以很好解释结果。

1991年Sharpless等对不对称环氧化的机理进行了详细的研究。

在烯丙基醇不对称环氧化反应中，一般使用TBHP作为氧化剂，一些二级烷基过氧化氢也能作为有效的试剂，位阻较大的三级烷基过氧化氢对反映作用效果大，而一级烷基过氧化氢则对反应效果较差。

一般使用1．5～2．0当量的催化剂，而在动力学拆分中，为了扩大对映体环氧化速率的差别而使用0．6当量的催化剂。在反应体系中有痕量水则抑制反应速率，而且降低环氧化的反应选择性，这是由于在TBHP存在下，水与烷氧基钛形成过氧钛和Ti－O－Ti型化合物，降低了参与形成反应中间体钛的配位数，并毒化了试剂。

利用这一点，1984年Kagan等在Sharpless试剂中加入等当量的水，组成了手性亚砜的实用试剂体系，由于手性亚砜也是很有用的合成子，所以使得Sharpless试剂得到更为广泛的应用。Kagan等改良的Sharpless试剂对芳基－S－烷基氧化，ee值可达95%，二烷基亚砜的ee值一般小于80%。为了提高Sharpless试剂的活性，1985年，周维善等在Sharpless试剂中加入催化量氢化钙和硅胶，能大幅度地降低烯丙基醇不对称环氧化的反应时间，而化学和光学产率并不受影响，而且能使化学计量ShaIpless试剂所不能实现的反应得以完成，如赤霉素甲酯的环氧化，这是首例环状三级烯丙基醇不对称环氧化。

Pretwich，Schwab等利用周维善改良的Sharpless试剂，合成了手性标记化合物，1992年，周维善等研究了不同金属氢化物对反应的影响及作用，认为由于高价金属离子更易与氧原子成共价键，金属离子结合到过氧化物中连结烷基的氧原子上而减弱过氧键，增加了过氧化物亲电性，加速了环氧化反应。硅胶通过吸附作用使金属离子对不同过渡态中过氧键产生差异从而保证反应的对映选择性。1991年，周维善等对α－糠胺、α－吡咯甲醇进行动力学拆分，产物ee值和化学产率都很高。

1986年，Sharpless等在反应体系中加入了分子筛(3A，4A)，Sharpless试剂可以减少到催化量，反应速率、产物的化学和光学产率均能达到化学计量的值，所需要烃基过氧化氢的量也降低了，这就解决了化学计量反应中存在的大部分问题，使一些易开环、后处理困难的产物，在催化量反应时有高的产率和ee值，反应条件温和、经济、分离容易，产率增大并适于大量制备。低分子量烯丙醇环氧化物的现场衍生化也得以实现。1991年Takano等用加入分子筛的Sharpless试剂对三级烯丙醇(E)－2，5－二羟基－2，5二甲基－3－己烯进行环氧化，得到70%的产物，这是首例用Sharpless试剂对非环状三级烯丙基醇进行不对称环氧化。

Sharpless试剂所使用的酒石酸酯一般分为二异丙酯(DIPT)和二乙酯(DET)，用位阻大的酯可获得高产率，光学产率也略有提高。而对动力学拆分，使用位阻大的酯，产物的ee值可得较大的提高，1983年，Farrall等将酒石酸酯接到高分子上，以求得试剂循环使用，但每次使用后效率都有所降低。1984年，Furia等将Sharpless试剂改为Ti(O-iPr)₄∶DET=1∶4，这样改进的Sharpless试剂与Kagan改进的试剂作用类同，都能将硫醚转变成手性亚砜。

1984年，Sharpless等将Ti(OiPr)₄改为Ti(O-iPr)₂Cl₂，且与酒石酸之比为2∶1时，反应的产物是开环的，再用碱处理可得光学纯环氧化合物，而此化合物与用一般Sharpless试剂直接所得的环氧化合物的构型正好相反，这为我们提供了合成不同构型化合物的便利方法。在动力学拆分中，化学产率和光学产率是相互影响的，为了使两产率都得到提高，1991年Brown等针对Sharpless试剂存在的不对称环氧化提出了双动力学拆分的设想。

最后值得一提的是用Sharpless试剂对烯丙基的不对称环氧化，所得产物一般是反式的，1991年，Grandjean等用酶法合成了不对称顺式环氧醇，有较好的ee值和化学产率。1991年，Wong等用Psendomonas Oleovorans中提取的单氧酶对烯丙基醚进行不对称环氧化，得到较好的产率和化学产率，此单氧酶对孤立双键和硫醚都能进行不对称氧化。

自从发现Sharpless试剂以来，人们用它作为关键步骤对许多天然产物进行了直接合成。用Sharpless试剂合成出的许多优良的手性合成子，都有大量研究及应用的可能性和必要性。

通过提高反应试剂的活性，可以对三级烯丙基醇进行不对称环氧化研究。对Sharpless试剂进行改性，对高烯丙基醇进行不对称环氧化。

Sharpless试剂的应用有待进一步研究开发。Shsrpess试剂的作用机理研究对不对称反应试剂的设计和合成研究有重要的指导作用。

。【参考文献】：

1 Katsuki T, Sharpless K B. J Amer Chem Soc, 1980, 102 (18):5974～5976

2 Pitghen P, Kagan H B. Tetrahedron Lett, 1884, 25(10), 1049 ～ 1052

3 王志民，周维善，林国强，Tetrahedron Lett，1985，26(50)∶6221～6224

4 王志民，周维善．Tetrahedron，1987，43(13)∶2935～2944

5 Woodard S S, Finn M G. Sharpless K B. J Amer Chem Soc,

6 Finn M G, Sharpless K B. J Amer Chem Soc, 1991,113(1): 113～126

7 石根斌，滕铸，丁新腾．化学通报，1991，4∶22～29

(复旦大学石根斌撰)