多器官功能障碍与急性肾损伤
出处：按学科分类—医药、卫生 科学技术文献出版社《肾脏内科疾病诊断标准》第418页（4886字）
一、概述
多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)是指机体遭受严重感染、创伤、烧伤、休克、急性胰腺炎和药物中毒等损害，24小时之后顺序出现2个或2个以上器官功能不全，并达到各自器官功能障碍的诊断标准。是危重患者死亡的主要原因之一。
在MODS时，肾脏的内皮细胞不仅被激活，产生炎症因子，同时也是炎症因子首要攻击的靶细胞之一。MODS中ARF的发生率约为19%，在血培养阳性的MODS中可达51%。在临床实践中发现，MODS并发ARF后，患者液体复苏、营养支持及抗感染的难度明显增加，死亡率高达70%；即使没有发生ARF，仅出现血肌酐轻微上升时，死亡率也明显增高。
二、发病机理
目前对MODS的发病机理并不是十分明确，有多种观点，目前对MODS的发生机理普遍的看法为“两次打击造成的炎症失控”可能是MODS发生的根本原因。
1.内毒素、细菌感染作用 研究发现革兰氏阴性菌内毒素可刺激多种CK的释放，细菌侵入途径除了通常的皮肤损伤，胃肠道内细菌被认为是内在感染的来源。有活力的细菌可经过无破损的黏膜屏障移行到肠系膜淋巴结或其他远处脏器，称为细菌易位(bacterial translocation)。目前认为下列情况可导致胃肠道黏膜屏障减弱或细菌生态平衡紊乱而发生细菌易位：①严重烧伤；②出血性休克；③肠梗阻；④腹腔内感染；⑤急性胰腺炎；⑥营养不良；⑦免疫缺陷；⑧食物中长期缺乏纤维素；⑨肠道菌群失调。细菌易位不一定在血液包括在门静脉中找到细菌，但细菌或其产生的外源性介质可促使内源性介质释放。现认为胃肠道是MODS的枢纽器官，是炎症介质的扩增器，防止细菌易位已受到临床高度重视。
2.缺血—再灌流损伤 器官缺血—再灌流损伤见于严重创伤、低血容量休克及缺血时间较长、延迟复苏的患者。缺血—再灌流损伤诱发MODS可能机理是：缺血—再灌流过程中产生的大量氧自由基、细胞膜上磷脂酶A2激活的花生四稀酸代谢产物和吞噬细胞产生的炎性介质均有趋化作用，将中性粒细胞招引至缺血部位，黏附于血管内皮，激活并释放内容物，引起血管内皮细胞损伤，继而引起微血栓形成和出血、水肿。中性粒细胞与内皮细胞相互作用逐级放大，使体内发生广泛的炎症激活，引起组织损伤。此外，休克和缺血—再灌流损伤还能削弱局部屏障和全身防御功能，诱发感染，尤其是内源性感染，进而发展为脓毒症和MODS。
3.细胞因子及全身炎症反应失控 近年来的研究结果对MODS病理生理的变化认识的突破是细胞因子(cytokine，CK)的发现。MODS的发生主要是肿瘤坏死因子—a(TNF—a)、白介素—1(IL—1)与IL—6等，这些CK都具有一定的促炎作用。大量细胞因子的释放是导致MODS的基础。实际上，机体在受到损伤后，不同的组织细胞释放出众多的细胞因子是机体对损伤的正常反应，是正常生理功能的一部分。在促炎性因子释放后，机体很快就会产生抗炎性因子。这些抗炎性因子可以减少促炎性因子的释放，调节促炎性因子的作用，从而保持内环境的稳定。如果认为全身炎性反应综合征(SIRS)是促炎性因子作用的结果，那么机体内环境的稳定则依赖于SIRS与代偿性抗炎性反应综合征(CARS)之间的平衡。若机体由于种种原因不能维持这种平衡，炎性细胞因子的作用不能被有效地控制，导致广泛的组织细胞损伤，临床上则表现为MODS。
4.“两次打击”现象 部分MODS不是直接由损伤引起，而是继发于SIRS，这类患者在伤后经过治疗多已进入稳定期，又受到“第二次打击”后发生，“第二次打击”可以是手术、失液、感染等，但最常见的是感染。此次打击所引起的炎症和应激反应有放大效应，使处于激发状态的炎细胞超量释放介质(体液和细胞因子)，引起更为剧烈的炎症反应，从而引起组织细胞损伤和器官功能障碍。
三、MODS的肾脏病理变化
1.光镜 肾小球毛细血管多扩张充血，腔内有中性粒细胞。系膜细胞轻至中度增生，系膜区扩大。肾小管内皮细胞显示广泛而显着的浊肿、空泡变性和坏死，小管腔内有蛋白管型和细胞管型。间质血管扩张充血，伴局灶性出血。
2.电镜 肾小球内皮细胞胞体突入或嵌塞于毛细血管腔内，胞浆内有大量多聚核糖体，胞核增大，形状不规则，可呈双核样。系膜细胞增多，胞体变圆，细胞浆丰富，胞突常插入内皮细胞下。足细胞内线粒体肿胀，内质网扩张。毛细血管腔内有中性粒细胞滞留，偶见血小板堆集。在内皮细胞表面可有血小板颗粒样致密物质和纤维蛋白样物质沉积。肾小管上皮细胞微绒毛肿胀，胞浆内溶酶体增多，有大泡形成，线粒体内常有多量钙盐样致密颗粒沉积。上皮细胞可坏死脱落，基底膜裸露。间质毛细胞内皮细血管肿胀，血管腔内可见中性粒细胞滞留。
四、临床表现及诊断标准
目前常用的是1995年全国危重病急救医学学术会议制定的MODS诊断标准，详见表11—1。
表11—1 MODS诊断标准
以上标准均需持续12小时以上。
ARF的早期诊断和早期治疗对提高MODS患者的存活率显得尤为重要。近年来国际肾脏病和急救医学界趋向将ARF改称为急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)，旨在将其临床诊断提前，不要等到肾衰竭时才承认它的存在，而要在肾小球滤过率(GFR)开始下降、甚至肾脏有损伤而GFR尚正常的阶段将之识别，及早干预。
ADQI制定了评估AKI病情的RIFLE分期标准，该诊断标准根据GFR和尿量将急性肾损伤按轻重不同分为五期：Ⅰ期肾功能不全的危险(risk ofrenal dysfunction)、Ⅱ期肾损伤(injury to the kidney)、Ⅲ期肾衰竭(failure of kidney function)、Ⅳ期肾功能丧失(loss of kidney functin)、Ⅴ期终末期肾病(end—stage kidney disease)，见表11—2。
表11—2 AKI的分期标准
但是，RIFLE分级也存在一定的问题，不仅对不知道既往血清肌酐和GFR水平，不伴有少尿的急性肾损伤患者无法诊断，而由于血清肌酐水平受种族、性别、年龄、营养状态等因素影响，导致了该分级的不敏感和不同人口统计学特征人群间诊断的差异，并且临床上GFR的测定也存在问题：MODS患者由于常常合并感染、营养不良等因素，目前使用的由血清肌酐推导GFR的公式难以使用；而因患者病情危重，同位素检测GFR难以实施。因此，临床上迫切需要诊断AKI的新的生物学标志，已经发现部分有价值的指标，如半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C，在判断肾小球滤过率损伤的敏感性和特异性已引起人们的关注。肾损伤分子—1(KIM—1)，是近曲小管上皮细胞膜蛋白，在缺血性肾损伤时尿中排出量增加。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)，在缺血性肾损伤时小管升支粗段分泌迅速增加。钠氢交换子3(NHE3)，在鉴别肾性和肾前性AKI方面比钠排泄分数具有优势。白细胞介素—18(IL—18)，属于前炎症因子，尿中IL—18比肌酐升高早一日，是AKI早期和有序升高的指标。N—乙酰—β—D—氨基葡萄糖苷酶(NAG)和基质金属蛋白酶—9(MMP—9)，是反映近端小管损伤的标志物。目前发现的这些新的生物学指标仍处于初级阶段，能否作AKI早期临床诊断的敏感标志有待循环证医学研究验证。
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