5－HT和NA再摄取双重抑制剂

出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《精神疾病现代药物治疗手册》第197页（5593字）

万拉法新

【药品通用名】万拉法新。

【别名或商品名】文拉法辛，怡诺思，Effexor。

【药品英文名】Venlafaxine。

【化学分子式】C₁₇H₂₇NO₂。

【性状】其盐酸盐的熔点为215～217℃。

【药理作用】本品是一种苯乙胺类化合物，是新型5－HT、NA再摄取抑制药物。本品抗抑郁作用是通过阻滞NA或5－HT的再摄取而产生的。它对5－HT再摄取的抑制作用弱于选择性5－HT再摄取抑制剂(SSRIs)，对NA再摄取的抑制作用也弱于一些三环类抗抑郁药(TCA)或SSRIs，而抑制多巴胺再摄取作用则强于去甲丙咪嗪、丙咪嗪和三唑酮。本品对于与多巴胺或苯二氮受体结合的药物有较少或几乎没有置换作用，对MAOI、毒蕈碱、胆碱，α₁、β₁和β－肾上腺素能受体也无作用，对H₁－受体作用微弱。

【药代动力学】本品口服给药吸收迅速，2h达血药浓度峰值，其代谢物ODV的达峰时间为2．3～3．0h。

本品多剂量研究中，剂量为25～150mg时，AUC范围为279～2176(g·h)／L，ODV的AUC为1020～5206(g·h)／L。本品的平均t_1／2为4h，ODV为10h。各种剂量下，本品的平均表现分布容积为6L／kg，ODV为5L／kg。本品以单剂量25～75mg／d给药时，按线性动力学代谢，但当剂量达到150mg／d时，C_max和AUC呈指数增加。本品主要在肝脏被CYP2D₆代谢成两种活性低的代谢物N－去甲基和N，O－二去甲基万拉法新及一个活性代谢物ODV。

本品及其代谢物大部分由肾脏排除。服药后72h内，有5%±3%的原形和29%±5%的ODV，26%±9%的葡萄糖醛酸结合物从尿中排出，其他为少数无活性代谢产物，72h后仅发现2%±1%药物从粪便排出。

本品为一种酶饱和代谢型药物，血药浓度和治疗效应之间无明显相关性。

【适应证】治疗中的抑郁症病人。

【用法与用量】成年人起始剂量为75mg／d，分2～3次与食物同服。若需进一步治疗，可将剂量增至150mg／d，分2次服用。在治疗严重的抑郁病人时，可将起始剂量定为150mg／d，分2次服用。根据耐受性和临床需要，对病情严重的病人可将剂量增至375mg／d。但在增加剂量时，75mg／d的增长速度不得少于4d，同时，剂量减少时，也要缓慢进行。老年人在用药安全性和效果方面未见异常。

【不良反应】有11%～37%的病人出现不良反应，主要是短暂的恶心(37%)、嗜睡(23%)、口干(22%)、困倦(19%)、便秘(15%)、紧张(13%)、出汗(12%)、虚弱(12%)、男性射精异常或性欲亢进(12%)，以及厌食(11%)、头痛(25%)、失眠(18%)、血压升高(19%)。此外，还有消化不良、震颤、血管扩张、畏寒、心悸、体重增加、焦虑等不良反应，在少数病人中可见肝药酶可逆性地增加，或者血清胆固醇的改变。

【注意事项】某些病人服用本品会引起持续性的血压升高，这种升高有剂量依赖性，应经常测量血压，血压持续性上升的病人应减量或停药。

所有的抑郁病人都有自杀倾向，开始应给予最小剂量。对有癫癎病史的病人要谨慎，如果病情发作，应马上停药。应注意用药后是否有皮疹、荨麻疹等变态反应。对有滥用中枢神经系统药物史的病人应严密监控。对近期有心肌梗死或不稳定的心脏病史的病人，使用本品时要谨慎。在治疗期间驾车或操纵机械时要慎重。有偶发体位性低血压，要注意病人有困倦或摇摆的可能性。育龄妇女服用本品时要注意避孕。肝、肾功能不全者应减少剂量。

【药物相互作用】

(1)在服用本品过程中不宜饮酒。

(2)与西咪替丁合用可使万拉法新清除率降低，因此对老年病人、高血压病人和肝功能障碍的病人应慎用。

(3)与氟哌啶醇合用可增加氟哌啶醇的血药浓度，最大血药浓度可增加88%，但清除t_1／2不变。

(4)本品对细胞色素CYP2D₆酶有较弱的抑制作用，因此与能抑制CYP2D₆、CYP3A₄二酶的药物同时使用时，应慎用。

(5)本品与丙咪嗪合用可使去甲丙咪嗪的血药峰浓度和血药谷浓度增加35%。

(6)本品与中枢神经系统活性药物联合应用时，应慎用。

(7)有报道与氯氮平合用出现氯氮平血药浓度升高的短暂性不良反应，如癫癎。

(8)据报道，接受华法林治疗的病人服用万拉法新后，出现凝血酶原时间、部分促凝血酶原激酶时间或国际标准化比值(INR)增大。

(9)本品不宜与MAOI同服，在MAOI停用14d后方可应用本品。在停用本药至少7d后，才可开始应用MAOI。

(10)本品合用锂或地西泮无药动学相互作用。

【制剂与规格】片剂：25mg，37．5mg，50mg，75mg，100mg。

【生产厂家】成都大西南制药股份有限公司。

安非他酮

【药品通用名】安非他酮。

【别名或商品名】丁氨苯丙酮，布普品，Bupropin，Wellbutrin。

【药品英文名】Amfebutamone。

【化学分子式】C₁₃H₁₈ClNO。

【性状】本品为浅黄色油状物，易溶于甲醇、乙醇、丙醇、乙醚、苯，沸点为52℃，极易吸潮，易于分解。本品的盐酸盐为结晶，稍微溶于水和乙醇，熔点为233～234℃。

【药理作用】本品是一种弱的神经元对5－HT和NA再摄取的阻滞剂；它还在某种程度上抑制神经元对多巴胺的重吸收。在动物的体内，本品对中枢神经系统有刺激作用，这可表现在动物运动活力及在各种锁定性操作中的反应率增加。在大量时，引起刻板行为。

安非他酮的作用机制和其他抗抑郁剂一样至今尚未弄清，可能与药物对神经传导的作用有关。本品抑制NA和多巴胺对神经的激活和强化作用。物质成瘾与多巴胺有关，抑制肾上腺素的激活可降低戒断症状。

【药代动力学】本品由胃肠道迅速吸收，t_1／2约为14h，经肝CYP2B₆酶广泛代谢，代谢物至少有6个，其中一些可能有活性，主要随尿排泄。长期使用无蓄积现象，但由于药物的t_1／2较长，其血清浓度可能会升高。

【适应证】适用于对其他抗抑郁药疗效不明显或不能耐受的抑郁病人，及借助尼古丁或不借助尼古丁的戒烟者的治疗。

【用法与用量】用于戒烟：口服，150mg，1次／天，连用3d，而后为2次／天，为期7～12周或更长。可同时用或不用尼古丁替代物。在治疗的第二周开始戒烟。

抗抑郁：口服，3次／天，每次75～100mg，最高总剂量不超过450mg／d，单次剂量不超过150mg。

【不良反应】病人常出现激动、口干、失眠、头痛、偏头痛、恶心、呕吐、便秘、震颤。2400例临床病人中的10%中断治疗。使治疗中断的常见不良反应为精神神经失调(3．0%)、早期激动、精神状态异常、胃肠紊乱(2．1%)、早期恶心和呕吐、神经异常(1．7%)、初期癫癎、头痛和睡眠异常及皮肤反应(1．4%)，早期皮疹。其不良反应的出现与剂量有关(为常用量2倍以上时会引起癫癎，常用量10倍时会引起惊厥)。另外还有食欲和体重的改变。

【注意事项】有引起癫癎发作的危险，有惊厥病史者禁用。孕妇、哺乳期妇女、过敏者禁用。18岁以下儿童不宜用。

【药物相互作用】本品禁用于同时使用MAOI或利托那韦(ritonavir)的病人，因后者可使其毒性增大。卡马西平可加快本品的代谢并降低其抗抑郁作用。

【制剂与规格】片剂：75mg，100mg；胶囊剂：150mg。

米西普朗

【药品通用名】米西普朗。

【别名或商品名】米那普仑，Midalcipran，Ixel。

【药品英文名】Milnacipran。

【化学分子式】C₁₅H₂₂N₂O·HCl。

【性状】本品盐酸盐为白色结晶粉末，熔点为179～181℃。

【药理作用】本品为第四代抗抑郁药，能同时抑制神经元对5－HT和NA的再摄取，并且作用强度相同。通过对受体和结合位点大量研究发现，本品与任何神经冲动受体结合力都很小，但却和与5－HT再摄取有关的³H标记丙咪嗪结合位点有高亲和力，故抑制5－HT的再摄取。本品对单胺氧化酶的活性无任何影响。

一系列的传统行为测试表明，本品具有很强的抗抑郁作用，ED₅₀为0．5～1mg／kg(po)。在NA能指征测试中，本品对育亨宾毒性的协同作用和对丁苯那嗪所致下垂体的抑制作用是地昔帕明的3～5倍，是丙咪嗪的10～12倍。在5－HT系统兴奋(如色胺酸或5－羟色胺酸)测试中，本品作用与地昔帕明等同而稍微弱于丙咪嗪。同样，在“行为绝望”测试中，本品作用比上述两药强得多。试验中未发现本品有抗胆碱能作用。口服剂量超过100mg／kg时有轻微镇静作用。在大鼠的急性毒性试验中，本品口服的LD₅₀大于300mg／kg。大鼠和猴对本品有极好的耐受性。

【药代动力学】本品服用后3h达到血药峰浓度，原药和放射性物质以6～8h的t_1／2平行消除。本品的药动学参数与剂量无关，口服剂量范围于25～200mg时，药物剂量与血药浓度呈线性关系。给予健康志愿者50mg¹⁴C标记的米西普朗，24h内在尿液中，发现了大部分的放射性物质，表明至少90%的药物已被吸收。本品主要以原形和1分子葡萄糖醛化合物形式代谢。

【适应证】用于治疗各种抑郁症。

【用法与用量】口服，一般2次／日，每次50mg。

【临床评价】本品用于Ⅰ期临床试验，当剂量达到400mg／d时，尚能表现出极好的耐受性而无抗胆碱和心血管方面的不良反应。在27名严重的抑郁症病人的开放试验中，给予2×50mg～2×100mg剂量，疗效评价为“极好”或“较好”的占68%。同样，没有发现抗胆碱和心血管方面的不良反应。试验结果表明，服用200mg／d剂量与服用100mg／d效果相同。双盲对照试验中，31例严重抑郁症病人用三环类抗抑郁药和选择性5－HT抑郁剂相比，本品治疗效果更好，并且治疗指数要远远高于其他两药。

【不良反应】最常见的不良反应是头晕、多汗、焦虑、面部潮红及排尿困难。偶见恶心、呕吐、口干、便秘、震颤和心悸等。

【注意事项】因本品可使某些病人的心率略有升高，故对高血压或心脏病人慎用。对膀胱排泄障碍的病人(如前列腺增生)及肾功能损害的病人应调整剂量。对高血压或心脏病病人慎用。

【药物相互作用】禁止与MAOI或舒马普坦并用。

【制剂与规格】片剂(或胶囊剂)：25mg，50mg。

【主要生产厂家】法国Pierre Fabre公司。