血液凝固

出处：按学科分类—医药、卫生 中山大学出版社《临床人体解剖生理学》第162页（3594字）

血液由流动的液态变为不流动的胶冻状态的过程称为血液凝固(blood coagulation)，简称血凝(blood clotting)。用试管法测定正常人的凝血时间为4～12分钟。当血管损伤出血时，通过血液凝固达到止血，对人体具有保护作用。但是如果血液在血管中凝固，形成血栓(thrombus)，它们堵塞血管，将引起组织细胞的坏死。

(一)凝血因子

血浆和组织中直接参与血凝的物质称为凝血因子(blood coagulation factor)，共有12个(表5－1)。按国际命名法用罗马数字编号，按发现的先后顺序排列。其中没有因子Ⅵ，这是因为后来发现它和因子V是同一个物质。除因子Ⅲ存在于组织中外，其余因子均存在于血浆中。它们的化学组成除钙离子外，其余的均为蛋白质，多为无活性的酶原，这些因子激活后在罗马数字的右下角加字母“a”表示。凝血因子大多在肝中合成，所以患肝病时由于凝血因子缺乏，常引起出血。因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的合成过程中需要维生素K的参与，如果体内维生素K缺乏，这些凝血因子合成发生障碍，将引起出血倾向。补充维生素K，增加这些因子的合成，能促进凝血，达到止血的目的。但是因为维生素K是通过促进凝血因子的合成发挥作用的，所以它只在体内才具有促进凝血的作用。

表5－1 凝血因子(blood coagulation factor)

(二)血液凝固的过程

血液凝固的基本过程分为三个阶段：第一阶段是凝血因子X被激活为活化的Xa，生成凝血酶原激活物；第二阶段是无活性的凝血酶原在凝血酶原激活物的作用下被激活成有活性的凝血酶；第三阶段是可溶性的纤维蛋白原在凝血酶的作用下变成不溶性的纤维蛋白。纤维蛋白是丝状物，网罗血细胞形成血凝块。现将血液凝固的基本过程概括如下：

血液凝固是一个很复杂的过程(图5-5)。因子X可以通过两条途径被激活。

图5－5 血液凝固过程示意图

1．内源性激活途径(intrinsic pathway) 全部由血浆中的凝血因子参与，激活因子X而引起血液凝固的过程，称为内源性激活途径。

(1)表面激活：内源性途径从因子Ⅻ的激活开始。血管内膜下的组织，特别是胶原纤维与因子Ⅻ接触，使因子Ⅻ激活成为Ⅻa，Ⅻa激活前激肽释放酶(prekallikrein)成为激肽释放酶(kallikrein，K)，激肽释放酶又能激活因子Ⅻ，这是一种正反馈的作用，使因子Ⅻa大量生成。Ⅻa接下来激活因子Ⅺ转变成Ⅺa。从因子Ⅻ激活到Ⅺa形成称为表面激活(surface activation)。

(2)磷质表面阶段：Ⅺa再激活因子Ⅸ生成Ⅸa。此过程需要Ca²⁺参与。Ⅸa再与因子Ⅷ和血小板因子3(PF₃)及Ca²⁺组成因子Ⅷ复合物，即可激活因子X。血小板因子3可能是血小板膜上的磷质，它的作用是提供磷质的吸附表面。因子Ⅸa和因子X分别通过Ca²⁺同时连接在磷质表面上，Ⅸa使因子X激活。因子Ⅷ可以加速这个过程。如果因子Ⅷ缺乏，将发生A型血友病(haemophilia A)。因子Xa与因子V被Ca²⁺连接在PF₃上，形成凝血酶原激活物(prothrombin activator)，它使凝血酶原转变成有活性的凝血酶。因为这些过程在磷质表面进行，所以称为磷质表面阶段。

(3)纤维蛋白形成阶段：凝血酶迅速催化纤维蛋白原成为纤维蛋白单体。在Ca²⁺作用下，凝血酶还能激活因子ⅤⅢ，活化的因子ⅤⅢ使纤维蛋白单体(fibrin monomer)结合成不溶性的纤维蛋白多聚体(fibrin polymers)，它们交织成网，把血细胞网罗起来形成血凝块(blood clot)。

2．外源性激活途径(extrinsic pathway) 由组织损伤释放因子Ⅲ，从而激活因子X．引起的血液凝固的过程，称为外源性激活途径。因子Ⅲ广泛存在于血管以外的组织中，特别是脑、肺、胎盘中非常丰富。当组织细胞损伤时，释放出因子Ⅲ，因子Ⅲ与因子Ⅶ和Ca²⁺形成复合物，激活因子X，以后的过程与内源性激活途径相同。

一般认为内源性途径较慢，外源性途径较快。但在实际情况下，多是内源性途径和外源性途径同时进行。两条途径之间也存在互相促进的作用。

从本质上看，血液凝固是一系列的酶促化学反应。凝血过程一旦开始，凝血因子就一个激活另一个，形成“瀑布”样的反应链，直到血液凝固完成。

(三)体内的抗凝因素

除因子Ⅲ外，其他凝血因子都存在于血液中，而正常情况下血液并不发生凝固，是因为体内存在有抗凝血的因素。

1．血管内皮的抗凝作用 正常情况下血管内膜光滑完整，没有损伤，所以基本没有凝血因子被激活。另外血管内皮细胞可以合成、释放一些活性物质，如前列环素、一氧化氮、蛋白多糖、组织因子抑制物、凝血酶调节蛋白、组织型纤溶酶原激活物，达到抗凝血的作用。

2．血流较快 血液在血管中快速的流动，即使有一些凝血因子被激活，也被流动的血液冲散，不易达到引起血液凝固的浓度。

3．生理性抗凝物质 血液中存在一些抗凝血的物质，最重要的是抗凝血酶Ⅲ和肝素。

(1)抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ)：抗凝血酶Ⅲ是肝细胞和血管内皮细胞分泌的一种丝氨酸蛋白酶抑制物(serine protease inhibitor)。因子Ⅱa、Ⅶ、Ⅸa、Xa、Ⅻa的活性中心均含有丝氨酸残基，都属于丝氨酸蛋白酶(serine protease)。抗凝血酶Ⅲ分子上的精氨酸残基能与这些酶的活性中心的丝氨酸残基结合，使这些酶的活性中心失活，特别是使凝血酶失活，从而达到抗凝血的作用。

(2)肝素(heparin)：肝素是一种酸性黏多糖，主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生。在肺、心、肝、肌肉等组织中含量丰富。它在体内和体外都有抗凝血作用。肝素的抗凝作用是通过以下几方面实现的：①它可以与抗凝血酶Ⅲ结合，使它的活性大大增加，抗凝血酶Ⅲ使凝血酶失去活性，从而达到抗凝血的作用。②肝素还能使血管内皮细胞释放凝血抑制物和纤溶酶原激活物，一方面抑制凝血；另一方面促进纤维蛋白溶解。③它能与血小板结合，抑制血小板表面凝血酶的形成，抑制血小板的聚集和释放，通过对血小板的作用达到抗凝血作用。因为肝素在体内和体外都有良好的抗凝作用，是临床上常用的抗凝药。

(3)蛋白质C(protein C)：蛋白质C是近年来引起注意的一类具有抗凝作用的血浆蛋白，分子量为6200，由肝合成，需要维生素K的存在。它以酶原的形式存在于血浆中。凝血酶在Ca²⁺的存在下激活蛋白质C。激活的蛋白质C通过灭活因子Va和Ⅷa，限制因子Xa和血小板结合；加强纤维蛋白的多种溶解途径，达到抗凝血和抗血栓的作用。

(四)临床工作中的抗凝与促凝

此外，某些理化因素可延缓或促进血液凝固。例如在体外，草酸盐和柠檬酸盐由于可以去除Ca²⁺，故可阻断凝血过程，以达到抗凝目的。血液凝固是酶促反应，因此，在一定范围内(＜42℃)升高温度，酶的活性增强，可以加速酶的反应速度，从而促进血液凝固；而温度降低至10℃以下时，参加凝血过程的酶活性降低，反应减慢，可以延缓血液凝固。此外，由于粗糙的表面可以加速血小板解体，促进血液凝固过程，故也是一种促凝因素。临床手术中采用温热生理盐水纱布压迫止血，一方面提高手术野的温度；另一方面，提供了粗糙的表面，以加速血液凝固过程。