慢性淋巴细胞白血病

出处：按学科分类—医药、卫生 上海科学技术文献出版社《新编内科临床诊疗手册》第601页（6911字）

【释义】：

慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)是较常见的血液系统恶性肿瘤。其特点为外周血大量单克隆性的淋巴细胞积聚，并浸润累及骨髓、肝、脾及淋巴结等器官。CLL好发于老年，平均发病年龄60～70岁，罕见小于30岁的病例，男性易患。在欧美等西方国家，60～80岁人群发病率高达20/10万，而在亚洲如中国和日本，仅为欧美地区的1/10。近年来，有关CLL的实验与临床研究取得很多进展。

【诊断】：

1．临床表现

(1)症状及体征 CLL患者常见的临床症状为淋巴结和肝、脾肿大。约60%～80%的CLL病例可有不同程度的淋巴结肿大，最常累及颈部、锁骨上淋巴结以及腋窝和腹股沟淋巴结。CLL患者也多见不同程度的脾肿大(10%～75%不等)，而肝脏累及虽较为常见，但临床体格检查中肝脏肿大仅见于10%～40%的病例。其他器官的浸润如：肺、胸膜、消化道黏膜浸润等非常少见。此外，CLL患者还可有淋巴瘤症状，如：低热、盗汗、乏力、食欲不振及进行性消瘦等。这些症状一定程度上与CLL的疾病病情进展，分期等有关。

(2)实验室检查 CLL患者实验室检查中最大特点是外周血白细胞计数明显增高，并以淋巴细胞为主。淋巴细胞绝对计数至少在(5～10)×10⁹/L以上，多数在(40～150)×10⁹/L之间，少数病例可高达500×10⁹/L以上。外周血涂片中异常增多的淋巴细胞形态、大小与正常淋巴细胞相似，在疾病晚期，可见少量异常的大淋巴细胞，并有核仁。细胞数量与CLL的临床症状无明显关系。在确诊时，约10%～15%病例还可有血红蛋白降低(Hb＜110g/L)和血小板减少。并且随着疾病的进展，有逐步增多的趋势。贫血多为正细胞正色素性，主要由于骨髓浸润、脾肿大及脾功能亢进引起；约20%的CLL病例Coombs'试验呈阳性，而溶血性贫血并不多见(8%～10%)；血小板的减少也主要与骨髓大量浸润及脾肿大有关，少数有免疫性血小板减少。血红蛋白以及血小板数量的改变与CLL的病情进展，临床分期密切相关。骨髓检查中，一般病例淋巴细胞占30%～100%；骨髓活检提示不同程度的淋巴细胞浸润，有四种不同的组织学特点，并与疾病预后相关：结节型(15%)；间质型(30%)；结节与间质浸润混合型(30%)；弥漫性浸润(35%)。一般在疾病早期，常见1～3型，疾病晚期多见第4型。此外，CLL患者可有不同程度的免疫学指标异常：如低丙种球蛋白血症20%～60%，包括IgG，IgA和/或IgM型；Coombs'试验阳性8%～35%等。

2．诊断及鉴别诊断

(1)诊断标准

1)外周血淋巴细胞绝对计数增高，≥(5～10)×10⁹/L，维持4周以上；

2)淋巴细胞SmIg弱阳性，CD5阳性，单一κ或λ轻链型；

3)淋巴细胞形态基本正常，形态异常淋巴细胞，如幼淋细胞少于55%；

4)骨髓淋巴细胞浸润，大于30%。

(2)鉴别诊断

1)感染性疾病 许多感染性疾病如EB病毒感染可引起单核-异淋巴细胞增多，结核、弓形虫感染、巨细胞病毒感染均可伴有淋巴细胞数量增多。但一般感染性疾病患者有明显的相关症状，淋巴细胞绝对计数罕有＞15×10⁹/L，感染性疾病的淋巴细胞增多为多克隆性。

2)慢性淋巴细胞增生性疾病 慢性淋巴细胞增生性疾病如幼淋巴细胞性白血病(prolymphocytic leukemia，PLL)，毛细胞性白血病(hairy cellleukemia，HCL)，巨球蛋白血症(waldenstrom's macroglobulinemia)等较易与CLL混淆。但这些疾病在临床症状和肿瘤细胞(waldenstrom'smacroglobulinemia)等较易与CLL混淆。但这些疾病在临床症状和肿瘤细胞特性等方面有各自的特点，可供鉴别，见表6-10。

表6-10 慢性淋巴细胞增生性疾病鉴别表

3)淋巴瘤 一般的淋巴瘤病例与CLL较易鉴别，特别是外周血淋巴细胞计数，淋巴瘤多为小于10×10⁹/L。但在淋巴瘤末期即淋巴肉瘤性白血病(leukemic phase)，外周血中可出现大量淋巴细胞，如滤泡性小裂细胞性淋巴瘤等。这些肿瘤细胞在免疫学标记等方面与CLL有一定差别，如CD10，FMC-F等，可以鉴别。而在小淋巴细胞性淋巴瘤(small lymphocyticlymphoma，SLL)，其肿瘤细胞在组织学和免疫标记方面与CLL细胞极为相似，骨髓活检和淋巴结活检也无法提供准确的组织学上的鉴别。近来一些学者研究发现，SLL细胞黏附分子LFA-1表达高于CLL，但CLL与SLL晚期病例在临床上的鉴别仍有很大困难。

4)T-CLL T淋巴细胞型慢淋在CLL中所占比例＜5%，是较少见的类型。其临床症状与体征与B-CLL相近，约60%病例有不同程度的淋巴结肿大，40%的病例有脾肿大，15%的患者可出现皮肤红斑。其细胞形态与正常的T淋巴细胞不易分辨，主要为亚群；在骨髓中浸润，呈间质型分布。临床治疗疗效差(≤10%有效率)。有时与一些T淋巴细胞性淋巴瘤、Sezary综合征等相似，不易鉴别。

3．疾病分期 目前，国际上较多采用的是Rai和Binet分期，较为简单实用，并且与疾病的预后密切相关，见表6-11。

表6-11 CLL的Rai和Binet分期法

注 * 淋巴细胞计数＞15×10⁹/L，骨髓中≥30%；**/*** 淋巴结及肝脾肿大：颈、腋下及腹股沟组(单侧或双侧)；肝脏；脾脏

【治疗】：

CLL多发生于老年，其临床表现，确诊时疾病状态以及预后因素都不尽相同。由于目前尚未有针对CLL的有效根治手段，因此，预防控制疾病进展，减少CLL相关并发症的产生，提高CLL患者生存质量成为治疗的主要目的。而选择适宜的治疗时机、治疗药物和方案成为临床治疗中的关键。

1．治疗时机的选择 临床研究表明，早期的CLL患者(Rai 0～Ⅱ期或BinetA或B期)平均生存期可达9～10年，其期待寿命与正常人群相近。即使采用药物治疗如：苯丁酸氮芥等也不能延长患者的生存期。因此目前多数学者主张以临床观察为主，即采取观察随访(wait and watch)的方针，当患者出现CLL疾病进展和以下情况时，才予以治疗：出现CLL疾病进展相关症状(明显的进行性消瘦、发热、乏力等)；进行性骨髓功能受抑［贫血和(或)血小板减少进行性加重］；低丙种球蛋白血症，导致反复感染或败血症出现；出现自身免疫性溶血性贫血；出现巨脾或脾肿大伴脾功能亢进；明显肿大淋巴结(≥7～10cm)；淋巴细胞计数极度增高(≥150×10⁹/L)或并发高黏滞度综合征；以及进展成晚期CLL(Rai Ⅲ，Ⅳ/BinnetC期)。

此外，对于具有不良预后因素的患者，如淋巴细胞倍增时间小于12个月，弥漫性骨髓浸润，p53基因异常或多种、复杂性细胞遗传学改变等也应及时给予早期治疗，以期控制疾病发展。

2．药物治疗及方案

(1)苯丁酸氮芥(chlorambucil，CLB) 苯丁酸氮芥是治疗CLL的最常用药物，也是首选治疗药物之一。CLB的一般用法有两种：小剂量连续用药，每日以0．1～0．2mg/kg，口服3～6周，随后根据患者外周血淋巴细胞计数调整剂量，维持治疗6～12个月；间断用药，每日以0．4～2．0mg/kg，口服连续4d，每4周重复1疗程。临床应用表明CLB对控制CLL患者淋巴细胞计数，缓解CLL相关症状有一定疗效，有效率为45%～80%，但罕有病例能取得完全缓解。而且长期随访资料也显示CLB治疗不能有效延长患者的长期生存。CLB治疗的不良反应主要为骨髓抑制，胃肠道反应如恶心、轻度呕吐、皮疹等。其他毒副反应如对肺、肝、肾等则较少见。近年来，新的药物和治疗方案研究取得较大进展，但CLB仍然是CLL首选的单药治疗方案。

(2)糖皮质激素 糖皮质激素对淋巴细胞系统的肿瘤有一定治疗作用，也常应用于CLL的治疗。对于伴Coombs'试验阳性的免疫性溶贫CLL或疾病进展期，可给予泼尼松(强的松)每日1～2mg/kg，口服3～4周；无效，则在1～2周内停药；有效者每周递减25%。研究表明联合应用CLB和泼尼松(强的松)可以提高CLL的治疗反应率，在部分患者可取得完全缓解，因而有些学者将CLB+泼尼松(强的松)作为治疗CLL的标准方案。但长期随访资料显示CLB+泼尼松(强的松)治疗与CLB单药治疗相比，并不能有效延长CLL的生存期，而且加用激素治疗还可能增加各种细菌、病毒感染的易感性。

(3)联合化疗 多药联合化疗方案也常用于CLL，尤其是进展期患者(伴明显临床症状的Rai Ⅱ期，Ⅲ/Ⅳ期或Binet C)。具体方案如下：COP：CTX300mg/m²/d×5+VCR2mg/d×1+Prednisone100mg/d×5；CAP：CTX300mg/m²/d×5+Adriamycin25mg/m²/d×1+Prednisone40mg/m²/d×5；CHOP：CTX300mg/m²/d×5+Adriamycin25mg/m²/d×1+VCR2mg/d×1+Prednisone40mg/m²/d×5；ACE：Ara-C2g/m²/d×2+顺铂3～5mg/m²/d×2+VP16100mg/m²/d×2。

一般每月一次共6疗程，对于治疗有效者再给予6疗程巩固治疗。上述治疗方案的有效率约50%～85%，CR率一般小于15%～25%。随机临床对照研究未发现有突出疗效的联合化疗方案，与CLB或CLB+泼尼松(强的松)相比较，也不能明显提高患者的长期生存。

3．新型抗CLL药物 近年来，新型药物尤其是嘌呤拟似物(adenosine analogues)治疗CLL取得突破，对于初治，复发/耐药CLL患者均有良好疗效，并可能取代CLB成为治疗CLL的首选药物。这类药物包括：Fludara-bine(FAMP)，Cladribine(2-CdA)和Pendostatin。

(1)FAMP FAMP是研究较为深入的一类药物。在体内经转化后成为活性的F-ara-ATP。该物质对DNA合成、修复途中的多种酶有抑制效应，可阻断DNA的合成。对RNA、蛋白质的合成也有抑制，并诱导细胞的程序化死亡。FAMP在20世纪90年代试用于临床。Sorensen等总结了637例经治，复发/难治CLL中的疗效。具体方案如下：25mg/m²静脉注射×5d，每4周重复一次共4～6疗程。结果有效率31%(12%～73%)，完全缓解4%(0%～25%)。其他各组的临床研究也证实了FAMP的有效性。

由于FAMP在复发/难治病例中的有效性，因此FAMP25～30mg/m²×5d，每4周一疗程共4～6疗程，这一方案也逐步应用于初治CLL的治疗。M．D．Anderson Cancer Center(MDACC)总结了CLL的治疗结果：初治CLL中，总有效率为75%(55%～90%)，其中完全缓解为64%(45%～85%)，部分缓解率为15%(5%～19%)；经治CLL中有效率为48%(34%～82%)，完全缓解32%(19%～65%)，部分缓解16%(9%～21%)，疗效明显优于同期CLB治疗效果。进一步的临床随机治疗研究表明FAMP治疗CLL，较CLB/CAP化疗方案更佳，在初治病例能有效延长生存期，在经治病例中也能提高完全缓解率。尤其是在初治病例中FAMP的疗效优势，使FAMP逐渐成为一线或首选的治疗方案，见表6-12。

表6-12 FAMP治疗CLL

近来，一些学者还进一步联合应用FAMP和Prednisone或其他化疗药物，以期进一步提高疗效，但结果并不令人满意，因而FAMP单药治疗仍为经典的方案。

FAMP治疗的不良反应主要是骨髓抑制和免疫抑制，尤其是FAMP治疗后患者淋巴细胞，特别是T淋巴细胞计数明显低下，易并发各种细菌、病毒和真菌感染，需加强感染防治和其他支持治疗，如大剂量静注丙球蛋白等。

(2)Cladribine(2-CdA) 2-CdA治疗CLL也取得令人满意的效果。具体方案如下：每日0．1mg/kg，静脉注射，共7d，每4周重复一次至完全缓解，或每日10mg/m²口服，共5d，每月一次。在初治病例中完全缓解率可高达20%～40%，部分缓解率40%；在经治或复发CLL中有效缓解22%～67%。虽然FAMP和2-CdA的细胞不良反应并不完全相同，但临床试用中仍提示两者可能存在部分交叉耐药。对FAMP或2-CdA无效病例仍可尝试另一药物，但一般有效在10%～30%左右，而且由于FAMP和2-CdA均有较强的骨髓和免疫抑制效应，所以患者多不易耐受。

(3)Pentostatin Pentostatin治疗CLL仍在进一步临床试验中，一般以4mg/m²静脉注射，每2周一次，在毛细胞性白血病中有较好的疗效。

4．其他治疗方案 在CLL中，有作者报道IFN-α治疗结果，一般疗效有限，且仅见于早期初治患者，罕有完全缓解。应用IFN-α作为常规化疗取得CR或PR后的巩固治疗，发现IFN可明显延长患者的缓解时间；也有作者在FAMP治疗后以IFN巩固，但并未获得类似结果。因此IFN-α在CLL治疗中的作用还有待进一步研究。

骨髓移植已成为急性白血病的标准治疗手段之一。而在CLL中，骨髓移植的应用相当有限。主要因素在于CLL患者多年龄较大，对移植治疗耐受较差。近来，对于一些年轻的CLL患者，尤其是小于50岁者，若FAMP治疗无效，则可尝试异体骨髓移植治疗。自体骨髓移植报道罕见。

5．疗效评估 CLL患者疗效评估标准如下：

(1)完全缓解(CR) 淋巴结、肝、脾肿大消失；外周血淋巴细胞绝对计数小于4×10⁹/L；外周血红蛋白、血小板计数正常；骨髓淋巴细胞比例小于30%；骨髓活检中未见淋巴细胞浸润或呈非弥漫性浸润。

(2)部分缓解(PR) 外周血淋巴细胞绝对计数明显下降50%以上；淋巴结肿大、肝、脾肿大明显缩小50%以上；外周血红蛋白/血小板计数正常。

(3)无效 未能达到以上标准者。

6．预后 CLL患者的预后与疾病分期密切相关。此外还有一些较重要的影响因素如：骨髓浸润的组织学特点，外周血淋巴细胞绝对计数，淋巴细胞倍增时间和分子遗传学改变，详见表6-13。

表6-13 CLL主要预后指标