甘遂 甘草
出处：按学科分类—医药、卫生 军事医学科学出版社《对药的化学、药理与临床》第1054页（22964字）
【中医理论】
甘遂甘草同用，首戟《金匮要略·痰饮》之甘遂半夏汤，用于治疗痰饮等证。
【药理研究】
1．病理条件下生甘遂与生甘草、炙甘草的实验研究［1］
生甘遂：粉碎后过200目筛，与生甘草或炙甘草水煎剂研成1∶0．5糊剂。病理下小鼠每公斤体重给4．0g生甘遂粉。生甘草：加4倍水浸泡60min，煮沸40～50min，合并两次滤液，水浴浓缩。小鼠每公斤体重2．0g。炙甘草：煎剂制法同生甘草；为消除品级的影响，另将同批生甘草按药典蜜制的和购入的炙甘草作对比实验。小鼠：昆明种，16～24g，雌雄近半。
肝损伤病理模型制备：小鼠，皮下注射每公斤体重4%四氯化碳液体石蜡5．0ml，24h后按体重和性别随机分组。小鼠造型24h后，灌胃生甘遂生甘草糊剂或生甘遂炙甘草糊剂后，分别置入垫有滤纸的大烧杯内，供食水，统计24h内腹泻等级和死亡。为消除室温影响，每天各组穿插实验。病理下小鼠腹泻等级的划分：
：水样便3处或3处以上
：水样便2处或不定型软泥便2处以上；+(具备其一者)：水样便1处，不定型软泥便1处至2处，在滤纸上留下水痕或紧粘在纸上的粪便3粒以上。实验结果见表16－3－1。
表16－3－1 病理下小鼠腹泻等级与死亡率比较
病理下小鼠，仅生甘遂粉与生甘草煎剂配伍的糊剂组不但明显提高腹泻率而且加重了腹泻程度，而生甘遂与炙甘草煎剂配伍的糊剂反而降低了腹泻率，其死亡率相对提高，但与空白组比较死亡率接近。
在四氯化碳病理条件下，甘遂模仿临床冲服以其粉剂分别与生甘草煎剂和炙甘草煎剂配伍，仅生甘遂生甘草糊剂提高生甘遂的导泻作用，在动物身上表现为腹泻率和腹泻程度的提高，而炙甘草无此效应，小鼠腹泻者反而易存活，炙甘草煎剂与生甘遂粉配伍后因小鼠腹泻率低下严重胃肠胀气者为多，但其死亡率仍低于空白组。
2．生理条件下生甘遂配伍生甘草的研究［2］
生甘遂：粉碎过200目筛，与水或生甘草煎剂研成1∶0．5、1∶1、1∶2配伍共置同一砂锅中加水浸6min，煮沸40～50min，两次滤液合并，水浴浓缩。生甘草：加4倍水浸60min，煮沸40～50min。合并两次滤液，水浴浓缩，其煎剂与生甘遂粉研成糊剂；或与砸碎的生甘遂共煎煮成上述比例煎剂。
生理下小鼠每公斤体重12．9～32．3g生甘遂，按等比分成5个剂量组淘汰最小剂量组余4组，糊剂，间隔1～1．5h分次灌胃至全量，每次灌胃糊剂不超过0．6ml，观察72h，改良寇氏法测定LD50。甘遂甘草水煎剂一次性灌胃，容积不超过1ml，观察72h，室温6～16℃(昼夜)。腹泻标准：以肛门处粘附不定型软泥便为准。
生甘遂粉与生草煎剂配伍前后糊剂：其毒性见表16－3－2。
表16－3－2 LD5095%可信限
由表16－3－2可见：两配伍组与单味甘遂组比较，其LD50不变或增大。小鼠主要死于严重的胃肠胀气，腹胀如鼓，尸检可见了胃肠胀气透明，肠内糊剂分布呈段落状态，无药肠段胀气重，但与配伍无关，小鼠腹泻者反而易存活。
在腹泻率均不高的前提下，与单味甘遂糊剂相比较，两配伍组呈现提高腹泻率趋势，两配伍组小鼠相对腹泻为轻为少，进食者渐增多，生甘遂粉与生甘草煎剂配伍，在分次灌胃中首次给药后便出现腹泻，而单味甘遂糊剂两次灌胃后方出现腹泻，甘遂累计量约少一半似能使腹泻提前。
生甘遂与生甘草共煎剂：
无论是甘草小于还是大于甘遂的配伍比例，都不增加生理下小鼠死亡率，但甘遂加热水煎，似失去了导泻作用。
表16－3－3 糊剂间隔1～1．5h分次灌胃生甘遂粉
表16－3－4 生甘遂：生甘草不同比例煎剂灌胃(生理下小鼠，甘遂g／kg)
3．生理及病理条件下甘遂甘草配伍实验研究［3］
甘遂：给粉碎过200目药筛，与水和生甘草水煎剂研成1∶0、1∶1和1∶2糊剂；生甘遂粗略砸碎，与生甘草1∶0、1∶0．5、1∶1和1∶2配伍，各置入同一砂锅中加水浸泡60min，煮沸40min～50min，合并两次滤液，水浴浓缩成煎剂。甘草：加水4倍，水浸60min，煮沸40～50min，合并两次滤液，水浴浓缩；与砸碎的生甘遂共煎煮制成上述比例共煎剂。
LD50测定：生理下小鼠每公斤体重给16．2～32．3g生甘遂粉，按等比分4组，每组小鼠10只，间隔1～1．5h，分次灌胃生甘遂与甘草煎剂研成的糊剂至全量，每次灌剂不超过0．6ml，观察72h，改良寇氏法测定LD50，以小鼠肛门外粘附不定型粪便判断腹泻；生甘遂生甘草煎剂一次性灌胃，容积不超过1．0ml，重复糊剂实验。
家兔亚急性实验：生理下家兔每公斤体重给4．78g生甘遂粉与生甘草煎剂研成1∶2糊剂，每日上午7时半至10时记录心电图(Ⅱ、Ⅲ及V)和耳静脉采血后，连续8d灌胃1∶2甘遂甘草糊剂，第8d药后起记录心电图与采血，同一动物药前和药后采血时间差不超过30min。火焰光度法测定血清K+、Na+，放射免疫法定量血浆皮质醇(PTC)；每公斤体重腹腔注射50%四氯化碳液体石蜡0．7ml造成肝损伤病理模型。24h后重复生理下实验方法。
生理下小鼠甘遂甘草不同剂型比较：见表16－3－5。
表16－3－5 生甘遂生甘草不同比例共煎剂
生甘遂无论是与生甘草的共煎剂还是以粉剂与生甘草煎剂研成糊剂，均不增加小鼠死亡率，增加甘草配伍比例亦然，共煎剂丧失了导泻作用，而甘遂模仿临床冲服与生甘草煎剂配伍的糊剂比单味甘遂可提高腹泻率，使甘遂用量减少近一半。
表16－3－6 生甘遂粉与生甘草煎剂不同比例糊剂甘遂(g／kg)
表16－3－7 糊剂分次灌胃中出现腹泻时甘遂累计量(g／kg)
甘遂粉配伍甘草煎剂家兔亚急性实验，见表16－3－8。
表16－3－8 亚急性实验家兔腹泻与死亡情况(只)
表16－3－9 亚急性实验家兔处理组间血钾方差分析(mEq／L)
X=药后－药前测定值，方差齐性检验P＞0．05，下同
16－3－10 亚急性实验各处理组血钾均数两两比较
表16－3－11 亚急性实验家兔血清钾同体比较(mEq／L)
注：X=药后－药前值，方差齐性检验P＞0．05，下同
表16－3－12 亚急性实验家兔处理组间血清钠方差分析(mEq／L)
注：生理下X=药后－药前值，病理下X=1／药后－药前值，下同
表16－3－13 亚急性实验家兔血清钠同体比较(mEq／L)
表16－3－14 亚急性实验家兔血浆PTC处理组间方差分析(mEq／L)
表16－3－15 亚急性实验家兔血浆PTC同体比较(mg／100ml)
单味甘遂腹泻率过低测不出，甘遂甘草配伍前后腹泻率近似时，1∶0．5配伍后生甘遂粉的用量约为单味甘遂的一半。提示：生甘遂冲服时应减半量与生甘草配伍。
表16－3－16 1∶0．5生甘遂粉与生甘草煎剂病理下小鼠腹泻ED50的测定
4．病理条件下生甘遂粉的配伍不同比例生甘草煎剂研究［4］
生甘遂粉碎过200目筛，病理下小鼠每公斤体重0．4g与水和生甘草煎剂研成1∶0、1∶0．1、1∶0．5、1∶1、1∶2、1∶4糊剂。生甘草加4倍水浸60min，每次煮沸40～50min，两次滤液合并，水浴浓缩。小鼠每公斤体重皮下注射4%四氯化碳液体石蜡5．0ml制作肝损伤病理模型，24h后按体重和性别随机分成8组；停食8至10h，各组穿插实验，于每日下午分别灌胃不同比例糊剂，每只不超过0．6ml，空白组灌胃0．4ml水，灌胃后分别置入垫有滤纸的大烧杯内，供食水，统计24h内腹泻等级，死亡及肠水肿半定量(处死后用固定刀具截取距胃幽门2～5cm间3．0cm称重，再除以药后体重g和cm数)。
病理下小鼠腹泻等级的划分：
：水样便三处以上或水样便二处兼有不定型软泥状粪便；
：水样便二处或不定型软泥便二处以上；+：水样便一处，或不定型软泥便一至二处，或在滤纸上留下水痕或紧粘在纸上的粪粒3粒以上(带有白色粘液正常粪便者不计入，视为四氯化碳损伤肠粘膜)。
甘遂配伍甘草1∶0．5组腹泻率及腹泻等级均为最高，其次为1∶0．25组，随着甘草配伍比例的增加腹泻率反而降低，但各配伍组腹泻率和腹泻等级高于单味甘遂组。
1∶0．5甘遂组刚触及标准组0．5，相对该组腹泻等级高，而甘遂组下限刚触及标准组0．5，相对腹泻等级低。
表16－3－17 生甘遂粉生甘草煎剂致病理下小鼠腹泻等级
表16－3－18 各药物小鼠腹泻等平均Ridit可信限(0．95)
表26－3－19 各实验组小鼠肠水肿半定量方差分析表
注：方差齐性检验P＞0．05
肠水肿半定量及空白组在内组间存在极显着差别，但各药物组两两均数比较均P＞0．05。
生甘遂粉与0．1至4倍与生甘草煎剂配伍，其腹泻率高于单味甘遂糊剂组，其中1∶0．5配伍组腹泻率及腹泻等级相对最高，其次为1∶0．25组，而单味甘遂组最低，模仿临床冲服时，生甘草煎剂可激发生甘遂粉导泻作用的猛烈性，在动物身上表现为提高腹泻率和腹泻程度，但以生甘遂和生甘草1∶0．5(或1∶0．25)配伍为明显，甘草配伍比例达到1倍及以上时此作用反而减弱。病理条件下小鼠各配伍组的死亡率均低于甘遂粉组，小鼠主要死于胃肠胀气，未泻者更易死亡，甘遂反甘草主要表现在配伍后激发了甘遂导泻作用的猛烈性，而不是动物死亡率，但另一实验甘遂甘草合煎剂却无此效应，诸如此类，和少数医者以身试服的体会相吻合。
5．对炎性渗出的影响［5］
药物：灌胃给药，0．2ml／10g体重，均1次给药后致炎，空白对照组灌服自来水。
5．1 对大鼠足跖肿模型的影响
SD大鼠，160～220g，于大鼠左足皮下注射1%角叉菜胶溶液0．05ml／只以致炎，致炎40min给药，同时用千分尺测其左后足足跖厚度，为致炎前足跖厚度。致炎后1．5、3、6、9h分别测左足跖厚度，计算每只小鼠足跖肿胀度，以各组均值作比较。足跖肿胀度(%)=(致炎后足跖厚度－致炎前足跖厚度)×100%／致炎前足跖厚度。角叉菜胶致炎后3h，足跖肿胀接近高峰，药物作用已充分发挥。实验结果见表16－3－20。
表16－3－20 致炎后3h的足跖肿胀情况
*正值表示足跖肿胀度高于对照组；负值表示低于对照组
由上表可见，甘草组、甘遂及甘遂+甘草组、各配伍组与组成配伍组的单味药组的肿胀度均无显着差别。
5．2 对小鼠耳肿胀模型的影响
ICR小鼠，24～28g，以微量进液器吸取混合致炎液0．05ml涂抹右耳以致炎，致炎前1h灌胃给药，致炎后4h剪下双耳，以直径6mm打孔器打下圆耳片，在电子天平上分别称取炎耳片(右耳)和健耳片(左耳)重量，计算每只小鼠的鼠耳肿胀度，以各组均值作比较。鼠耳肿胀度(%)=(炎耳片重－健耳片重)×100%／健片片重。混合致炎液组成：巴豆油2%，无水乙醇20%，蒸馏水5%，乙醚73%。
表16－3－21 致炎后4h的鼠耳肿胀度
*与甘草组比较，统计差异显着；
* *正值示耳肿胀度高于对照组，负值示低于对照组
5．3 对大鼠胸膜炎模型的影响
SD大鼠，180～250g，吸取1%角叉菜胶溶液0．5ml注入右测胸腔以致炎。致炎同时灌胃给药，致炎后5h颈动脉放血处死，剖开胸腔，吸取渗出液，记录每只小鼠胸腔渗液量，以各组均值作比较，同时按白细胞计数法，在显微镜下计算游走白细胞数，以各组均值作统计学比较。
对胸腔渗液的影响，见表16－3－22。
表16－3－22 致炎后5h的胸腔渗液情况
*此项指标鼠数为8
上表中，甘遂与甘草配伍后，胸腔渗液量均比对照组减少，其减少程度均大于甘草，而与甘遂单用的情况有一定的关系。
甘遂，甘草半量与全量配伍对胸腔渗液的影响，见表16－3－23。
表16－3－23 甘遂、甘草配伍对胸腔渗液量的影响
全量配伍组与其他各组比较，均P＜0．01
由上表可见，与对照组比较，甘草组的胸腔渗液量稍有减少，甘遂组减少程度较大，二者半量配伍，其减少程度介乎二者单用之间，并不显着；二者全量配伍，其减少渗出的作用大为增强，与甘草、甘遂单独使用及半量配伍相比，差异非常显着，由此推测，遂、草配伍减轻在炎性渗出方面可能发生了协同增效的相互作用。
表16－3－24 对炎性渗出的影响
*表中符号为各给药组指标与对照组比较；－表示无变化，或变化幅度＜10%；↑↑、↑↑↑表示比对照组增加10%～20%、20%～30%、30%以上；↓、↓↓、↓↓↓表示比对照组降低10%～20%、20%～30%、30%以上
6．抗肿瘤作用↑（［6］
对荷瘤小鼠抑瘤作用的影响：实验用荷瘤小鼠均按常规方法接种肿瘤细胞。取本实验自行传代9d，生长良好的乳白色腹水，以1：2无菌生理盐水稀释，肉瘤S180和肝癌HAC实体细胞分别接种于腋下，每只鼠0．2ml，接种次日，随机分为4组，均为口服给药，每天1次，连续8d，停药次日，分别将2批动物(S180和HAC)处死。剥取皮下实体瘤瘤块，分别称重，计算出瘤重及抑瘤率，结果见表16－3－25。
表16－3－25 甘遂甘草合剂对小鼠肉瘤S180的抑瘤作用
表16－3－26结果证明甘遂甘草合剂组同空白对照组相比，对S180和HAC实体瘤均有明显的抑制作用，抑瘤率均大于30%。
表16－3－26 甘遂甘草合剂对小鼠肝瘤HAC的抑瘤作用
甘遂甘草合剂对实体瘤病理组织学影响：上述实验动物，剥取皮下实体瘤称重后进行病理组织检查。肉眼观察各组瘤体呈球形结节，质脆嫩细，切面可见灰白质坏死灶，实验治疗组瘤体大小显着低于空白对照组。肿瘤坏死面积的测量与比较：将各组肿瘤切片，在解剖显微镜下观察，用求积仪测出瘤实质面积及坏死面积，结果详见表16－3－27。
表16－3－27 甘遂甘草合剂对小鼠肝癌实体瘤病理学的影响
注：表格中各项P＜0．01(空白对照除外)
从上表中可见实验组瘤实质面积明显小于空白对照组，坏死面积却较大，坏死面积／瘤实质面积即相对坏死面积明显大于空白对照组。
肿瘤光镜检查：经10%甲醛固定后之瘤体作切面，常规脱水、切片，HE染色，光镜检查瘤组织生长、坏死情况及机体对肿瘤的反应情况，包括淋巴细胞和巨噬细胞浸润情况，纤维包膜形成与否等，结果如下：HAC瘤细胞生长成片，几无间质或以原有组织作间质。瘤细胞核空泡状，呈明显的核仁，胞浆丰富，核大小形态不很一致。可见病理核分裂像，有时可见瘤巨细胞，各给药组瘤组织坏死明显比模型组为重，大多见成片或大片的坏死，大剂量组重于中剂量组各给药组尤其是大剂量组瘤周围淋巴细胞和巨噬细胞浸润增多，尤其是巨噬细胞比例也常明显增多，有的甚至多于淋巴细胞，环磷酰胺组瘤周的炎细胞浸润是各组中最少的；高、中剂量组瘤周纤维细胞增生及包膜形成比空白对照及环磷酰胺组明显。
7．生理、病理条件下甘遂甘草伍用对小鼠的影响［7］
生理下小鼠甘遂甘草不同剂型比较：小鼠：昆明种，18～23g，按体重和性别随机分组，每组10只。糊剂：生甘遂粉碎过200目药筛，与生甘草煎剂研成1∶0、1∶1和1∶2糊剂，模仿临床冲服灌胃。生理下小鼠每公斤体重给12．9～32．3g生甘遂粉，按等比分成4个组，间隔1～1．5h分次灌胃上述糊剂至全量，每次灌胃容积不超过0．6ml，统计72h死亡与腹泻数，改良寇氏法测定LD50。煎剂：生甘遂砸成碎块后与生甘草分别按1∶0、1∶0．5、1∶1、1∶2配伍，共置入砂锅中加水浸60min，煮沸40～50min，共两次，合并滤液，水浴浓缩。生理下小鼠一次性灌胃煎剂，重复糊剂实验。
甘遂甘草糊剂生理和病理两条件下亚急性实验比较：生理下家兔，每日上午记录心电图和耳静脉采血后，连续灌胃，每公斤体重给4．78生甘遂粉与生草煎剂1∶2研成的糊剂，共8d，于第8d药后1h起记录心电图和采血。统计8d内死亡与腹泻数，火焰光度法定量血清K+、Na+。家兔，每公斤体重腹腔注射50%四氯化碳液体石蜡0．7ml制作急性肝损病理模型，24h后重复生理下实验。
病理下小鼠甘遂反甘草还是炙甘草的实验比较：小鼠，每公斤体重下注射4%四氯化碳液体石蜡5．0ml制作急性肝损伤模型，24h后按体重和性别随机分组。病理下小鼠每公斤体重4．0g生甘遂粉，分别与生甘草煎剂和炙甘草煎剂研成1∶0．5糊剂，一次性灌胃，统计24h内的腹泻与死亡数，为消除购入的炙甘草品级上的差别，另将同批生甘草按85年版药典法蜜炙与购入的炙甘草实验对比。
病理下小鼠生甘遂粉与生甘草煎剂不同比例配伍的实验比较：小鼠四氯化碳急性肝损伤方法同上，急性肝损伤24h后小鼠，每公斤体重4．0g生甘遂粉与水和生甘草煎剂研成1∶0、1∶0．1、1∶0．25、1∶0．5、1∶1、1∶2和1∶4的糊剂，分别一次性灌胃，统计24h内死亡和腹泻等级。病理下小鼠腹泻等级的划分。
：水样便3处及以上，或水样便2处兼有不定型软泥状粪便；
：水样便2处，或不定型软泥状粪便1至2处以上；+：水样便1处，不定型软泥状粪便1至2处，或在滤纸上能留下水迹或紧粘在纸上成型软便3粒以上(粘附白色粘液的正常粪便视为四氯化碳损伤肠粘膜，不计入腹泻)。
病理下小鼠生甘遂粉与生甘草煎剂1∶0．5配伍前后腹泻ED50测定：小鼠四氯化碳急性肝损伤方法同上，急性肝损伤24h后的小鼠，一次性灌胃不同剂量的1∶0．5生甘遂粉与生甘草煎剂研成的糊剂、或生甘遂粉与水研成的糊剂，统计24h内腹泻等级。腹泻判断标准同上。
病理下小鼠生甘草煎剂与甘遂导泻作用特异性的实验研究：小鼠皮下注射四氯化碳制作急性肝损伤方法同前，24h后灌胃给药，生甘遂粉碎过筛，病理下小鼠每公斤4．0g与水及生甘草煎剂研成1∶0、1∶0．5、1∶1糊剂，一次性灌胃后统计24h内腹泻等级。牵牛子粉碎过筛，病理下小鼠每公斤6．0g与水及生甘草煎剂成10和1∶1糊剂，一次性灌胃统计24h腹泻等级。生大黄，病理下小鼠每公斤25．0g，加水浸60min，煮沸15min共两次，合并滤液，水浴浓缩，与甘草1∶1合煎时，大黄后15min加入，一次性灌胃后，统计24h内腹泻等级。
病理下小鼠腹泻等级划分∶
：水样3处及以上，水样便2处兼软泥便2处及以上，稀糊状便4处；
：水样便2处，水样便1处兼有软泥状便、稀糊状或软泥状粪便2处以上；+：水样便1处、或软泥便1至2处、或在滤纸留下水痕或紧粘在纸上的成型软便。
生理下小鼠甘遂甘草不同剂型的比较：结果见表16－3－28，表16－3－29。
表16－3－28 生理下小鼠生甘遂生甘草不同剂型比较
表16－3－29 生理、病理两条件下家兔灌胃8d甘遂甘草糊剂比较
生甘遂仿临床冲服与生甘草煎剂配伍的糊剂均有提高动物腹泻率倾向。
生理和病理下家兔亚急性实验比较：
生甘遂粉甘草煎剂配伍亚急性实验中，明显提高了病理下家兔腹泻率和引起部分动物水泻，并使腹泻时间提前。
表16－3－30 糊剂亚急性实验家兔血清K+、Na+方差分析(mmol／L)
注：X=药后值－药前值。病理下血Na+按1／X转换
表16－3－31 糊剂亚急性实验家兔血清K+、Na+同体比较
生甘遂粉与生甘草煎剂配伍组，仅在病理下降低血K+(P＜0．01)，但病理下生甘草煎剂也降低血K+。
病理下小鼠生甘遂粉分别与生甘草和炙甘草煎剂配伍的比较：结果见表16－3－32。
表16－3－32 甘遂分别与生甘草和炙甘草配伍病理下小鼠腹泻与死亡
仅生甘遂与生甘草煎剂配伍，提高病理下小鼠腹泻率和导致水泻，既或同批生甘草按药典蜜炙甘草煎剂也不能提高甘遂粉的导泻作用。
病理下小鼠生甘遂粉与生甘草煎剂1∶0．5配伍腹泻ED50测定。结果见表16－3－33。
表16－3－33 1∶0．5生甘遂粉与生甘草煎剂病理下小鼠腹泻ED50
目测法，腹泻ED50约为每公斤体重2．45g(生甘遂粉)。
单味甘遂腹泻率过低，增加剂量只增加死亡率而不能提高腹泻率。
病理下小鼠生甘草煎剂提高生甘遂粉导泻作用特异性的实验研究：
从腹泻率和腹泻程度上看，生甘草只能提高生甘遂的导泻作用强度，但甘遂必须避免加热；但不能提高大黄或牵牛的导泻作用。似甘草反甘遂有特异性。在激发甘遂导泻作用猛烈性上，生甘遂粉与生甘草煎剂1∶0．5为最明显，其次为1∶0．25配比，增加甘草比例此作用反而降低。1∶0．5配伍后腹泻ED50，病理下小鼠约每公斤体重2．45g生甘遂粉。单味甘遂腹泻率过低，增加剂量增加死亡，两药各种比例配伍，均不增加病理下小鼠急性实验的死亡率，但家兔亚急性实验中易致动物脱水而死。家兔亚急性实验虽然未见缺钾心电图，但死于持续水泻动物未捕捉到死前心电图。
表16－3－34 生甘草分别与甘遂、大黄、牵牛子配伍病理下小鼠腹泻与死亡
【毒理研究】
1．对肝损伤家兔的影响
用四氯化碳液体石蜡等溶混和澄清灭菌液(50%四氯化碳与50%石蜡油混合)，按每公斤体重0．6～0．7ml，于两后肢股内侧皮下注射作为致病原，注射后分别于24、72h采血检查SALT，作为病理模期肝损伤的肝功数值。选符合实验要求的病模期家兔30只，依据性别、体重、SALT值进行随机分组，分为对照组、单味组甘草、单味甘遂、甘草甘遂1∶1、甘草甘遂1∶2、甘草甘遂2∶16组，分组及用药剂量见表16－3－35。
表16－3－35 实验动物组分组及用药剂量
剂型：采用浓缩煎剂，将生药分别置于1000ml烧杯内，加水淹没药面，在室温20～30℃下浸泡12h，再加水适量煎煮。单味分煎，配伍按比例混合煎煮，煮30min后纱布过滤，再加水淹没药面煎煮30min，过滤，两次滤液合并，双层纱布过滤，水浴浓缩至1ml相当于生药1g，冰箱保存备用。剂量：根据“十八反”药物在健康家兔上的预试量及实验量选一般安全量(5g／kg)作为病模期家兔的实验量。
实验步骤：家兔病模期72h称重，分别按体重计量灌药。对照组灌常水，试验组分别按5g／kg灌服各煎剂，灌药后分别于4、6、8、12、24、48、72h观察精神、饮食、粪尿及体温变化。实验室检查项目：SALT测定采用赖氏法，以病模期72hSALT值作为药前基础值，与药后24、48、72hSALT值比较，以测定单味甘草、甘遂及不同比例的甘草甘遂相配伍对急性肝损伤家兔的毒性反应。病理检查内容：药后72h将家兔致死后，剖检观察心、肝、肾、肺、脾、膀胱、胃、十二指肠、空肠、肠淋巴结、圆小囊等的变化，分别取上述器官的组织块，10%甲醛固定，石蜡切片，HE染色，光镜检查。
精神、食欲、饮水、粪、尿的变化：服药后4h，各组实验兔(包括对照组)精神正常，食欲普遍较差，精料吃的较好，青草吃的较差，全部不饮水，粪、尿均正常；药后6h，精神、粪、尿仍基本正常；单味甘草组和甘草甘遂2∶1组开始饮水；单味甘遂组、甘草甘遂2∶1组及1∶2组中各出现拉稀兔1只(867、868、727号)。727号兔拉稀且带大量粘液。药后8h，除拉稀外其余精神、食欲、饮水、粪、尿均正常。药后12h，表现与8h相同，以甘草甘遂1∶2组临床表现较单味组好得多，表现十分活泼。药后24h，对照组978号兔拉希带血，48h后死亡，甘草甘遂1∶2组中868号兔继续拉稀带血，48h后一切恢复正常。在用药后6h至72h，各组饮水量单味甘草组最多，甘草甘遂2∶1组次之。
体重、体温变化∶体重∶健康体重在1170±193．91～1610±490．84g之间。无论对照组、单味组、配伍组，病模期体重均较健康期下降。药后又有所回升。各组之间无明显差异。健康、病模期、药后各组体重变化见表16－3－36。
表16－3－36 健康、病模期、药后体重(g)变化统计表
体温∶健康体温各组的变化范围在39．64±0．18℃～39．10±0．34℃，病模期体温较健康期降低，药后体温又逐渐回升，各组之间无明显差异，见表16－3－37。
表16－3－37 健康、病模期、药后体温(℃)变化统计表
SALT值测定：SALT值测定及药前与药后不同时间(24、48、72h)、不同组内SALT值配对t检验，结果见表16－3－38。
表16－3－38 各组不同时间SALT值变化情况
注：“%”：指不同时期SALT递减率(－)或递增率(+)
各实验组(包括对照组、单味组、配伍组)药后24h与药前比、药后48h与药后24h比，药后72h与药后48h比，均呈递降曲线，各组之间无明显差异，存在的一些小的差异也是由于基础值不同所造成的。通过组间方差分析，在相同时间内SALT值变化亦无明显差异，SALT值测试结果表明，药前与药后不同间隔时间各组内SALT值都呈一致的递减下降趋势，尽管递减的数值不完全相同，但组间比较在相同时间(药后24、48或72h)并不出现规律的差异。
不同时间各组SALT值下降的百分率计算表明，药后24h与药前比、药后48h与药后24h比、药后72h与药后48h，均呈递降曲线。尽管递降数值不同，但与对照组比亦无明显差异。
病理变化：眼观：各组主要表现一般性病理变化。如实质器官肿大，色淡，质脆等，其中肝肿大较明显，色淡灰至灰黄。有的病例肝表面散在灰白或灰黄色大小不等的斑块，有的呈“槟榔肝”。胆囊多无明显变化，少数肿大，充满深绿色粘稠的胆汁。肾轻度肿大，色淡灰白或灰黄。部分脾肿大，色暗红，质地较软，少数脾未见异常，心脏多无眼观变化。镜检：以肝坏死为主。其他实质器官肾、心，也有退行性变化，而且它们的病变程度与肝损伤的程度基本一致。以肝的病变为例，单味甘草组镜检4例，2例肝细胞轻度坏死，另2例肝细胞基本恢复正常；单味甘遂组与甘草组有些相似，有的恢复，有的坏死；4例中1例恢复，3例肝细胞坏死，但比甘草组的病变严重；甘草甘遂1∶1组镜检的3例中，1例肝细胞坏死严重，2例坏死尚未恢复；甘草甘遂1∶2组镜检5例，3例程度不等的肝坏死，2例肝细胞基本正常，但还有少数变性；甘草甘遂2∶1组镜检的2例中，1例严重(坏死)，1例较轻(开始恢复)；模型对照组4例中，2例坏死(其中1例有明显的坏死)，1例有空泡变性和颗粒变性，1例基本正常，总的来看，单味甘草组的病变程度最轻；甘草甘遂1∶1、1∶2和2∶1组的病变程度接近；单味甘遂比甘草组严重；模型对照组虽有恢复或向好的方面发展，但总的变化比较严重。
甘草甘遂伍用的实验结果表明，甘草甘遂以不同比例配伍(1∶1、1∶2和2∶1)的水煎剂给急性肝损伤家兔口服，并不出现明显的毒副反应，从服药后不同时间(4、6、12、24、48、72h)的临床表现看，尽管在精神、饮食、粪便等的变化上有程度不同的差别，但总的变化是一致的，即在服药(试验组)或灌水(对照组)后4h内食欲下降或绝食，饮水停止，在6h后食欲又逐渐恢复，并开始饮水，说明这是胃容积增大所造成的，并不是毒副反应，因为试验组与对照组并无明显差异，服药后24、48和72hSALT值一致下降的趋势十分显着，各试验组和对照组之间亦无明显差异，这种情况说明四氯化碳所造成的损伤在自身的恢复过程，恢复的快慢并没有因服用一剂单味甘草、甘遂或其不同比例的混合剂而加速或受到抑制。从病理变化结果看也是这样，基本上还是病模期变的逐渐恢复过程，肝的病变最为明显，肝和心、肾的病变程度基本一致；与病模期的病变比较，程度减轻一些，各组之间并无明显差异。因此，甘草、甘遂一般安全量单用或伍用都不会使病情和病变加重，也不会使病情和病变有明显的改进。从各组服药后不同时间(24、48、72h)SALT值下降的百分率也看不出十分明显的差异。不过比较起来，甘草甘遂2∶1组下降的百分率比其他各组要略高一些。
从上述各项观察结果及测试指标可以看出，甘草甘遂配伍在家兔急性肝损伤条件下并不出现明显的刺激作用和毒副作用，至于甘草甘遂伍用是否有利于病情或起到治疗作用，这是比较复杂的问题，因为这与药物的剂量、配伍比例、机体反应性等多种因素有关，何况临床用药往往不是一剂而显奇功，应用数剂之后是否能看出明显的效果，还有待于进一步研究。不过从实验研究结果可以看出，甘草甘遂这一对相反药物并不是绝对的配伍禁忌。
2．生理条件下对家兔的影响［8］
生甘遂粉碎过筛后与生甘草煎剂研成1∶2糊剂，健康家兔每公斤体重4．78g。生甘草加4倍自来水浸60min，煮沸40～50min，两次滤液合并，水浴浓缩。健康家兔按体重、雌雄随机分成3组。每日上午8时至11时(含夏时制)记录心电图(Ⅱ、Ⅲ、V)和耳静脉采血后，连续8d灌胃1∶2生甘遂与生甘草煎剂研成的糊剂，于第8d药后1h起记录心电图和采血，同一动物给药前后采血时间差不超过30min。火焰光度法测定血K+、Na+，放射免疫法测量血浆皮质醇(PTC)，为消除个体差异，以药后测定值减去药前值作变量值，并经方差齐性检验。
表16－3－39 生理下亚急性实验家兔腹泻与死亡情况
表16－3－40 生理下亚急性实验家兔血K+、Na+同体比较(mEg／L)
表16－3－41 生理下亚急性实验组组间K+、Na+方差分析
表16－3－42 生理下亚急实验家兔PTC同体比较(mg／100ml)
表16－3－43 生理下亚急实验家兔PTC组间方差分析
以Ⅱ、Ⅲ和胸导联，对每一动物给药前后的心率、P－R、Q－T期间、S－T段和T波综合分析，未见异常心电图，但死亡动物不在其列。
肠管切片镜检，甘遂组和配伍组见有上皮细胞脱落，结构不清，绒毛内血管与肠壁血管扩张和瘀血，此种变化以腹泻动物为明显，而和配比关系不大，生甘草组也见有结构不清现象。
生理下亚急性实验，生甘遂粉与生甘草煎剂1∶2配伍前后家兔腹泻率均低，配伍后略能提高腹泻率和个别动物出现水泻，血K+、Na+及心电图均无显着变化，生甘遂亚急性实验中有轻度降低内源性血浆皮质醇倾向，但同体或组间比较无显着差别。本实验趋势：两药配伍后在药效学上可轻度提高生甘遂粉的导泻作用：腹泻率和腹泻程度，此倾向在动物例数过少时难以表现或被忽视，但两药配伍绝不降低生甘遂粉的导泻作用，也不增加动物死亡率。生理下家兔对甘遂与甘草配伍前后的腹泻率均较低，可能是甘遂的导泻作用在动物肠道相应病理条件下更明显。
3．病理条件下对家兔的影响［9］
生甘遂粉碎过筛后与生甘草水煎剂研成1∶2糊剂，病理下家兔每公斤体重4．78g。生甘草加4倍水浸泡60min，煮沸40～50min，两次滤液合并，水浴浓缩，每公斤9．56g。病理模型制备：家兔皮下注射50%四氯化碳液体石蜡0．7ml／kg，24h后按雌雄和体重随机分为4组。每日上午8至11时(夏时)记录药前心电图(Ⅱ、Ⅲ、V)和耳静脉采血后，连续8日灌胃1∶2生甘遂粉与生甘草水煎剂研成的糊剂，空白组灌水20～30ml，于第8d药后1h起记录心电图和采血，动物给药前后采血时间差不超过30min。火焰光度法测血清K+、Na+，放射免疫法定量血浆皮质醇(PTC)，第8d药后2h起，在距胃幽门10～15cm间用固定刀具截取1．5cm肠管，称重后除以厘米数和药后公斤体重作肠水肿半定量和肠管切片镜检。K+、Na+及PTC以药后测定值减去药前值作变量值，含肠水肿定量在内经方差齐性检验(必要时进行数据转换)后施方差分析。
表16－3－44 家兔灌胃糊剂8日中腹泻和死亡情况
配伍组3例水泻家兔，其中2例死于持续水泻，另一例因严重脱水呈软瘫状态而被迫中断给药提前结束。
以Ⅱ、Ⅲ和胸导联对每一动物给药前后的心率、P－R、Q－T期间、S－T段和T波综合分析，未见缺钾心电图，但死亡动物不在其内。肠管切片镜检，上皮细胞坏死、脱落、结构不清、绒毛内血管与肠壁血管扩张和瘀血之程度，主要取决于动物腹泻程度和持续时间，而和甘草配伍与否关系不大，甘草组仍有结构不清现象，空白组可见部分上皮细胞坏死与脱落，腹腔注射四氯化碳似也损坏肠道。
表16－3－45 病理下家兔亚急性实验血K+、Na+同体比较(mEg／L)
表16－3－46 病理下家兔亚急性实验血K+、Na+组间比较(mEg／L)Ⅱ
注：X=药后－药前值，但血Na+按1／X转移，下同
表16－3－46 病理下家兔亚急性实验血K+、Na+组间比较(mEg／L)Ⅱ
表16－3－47 家兔PTC同体比较(mg／100ml)
PTC处理组间方差分析P＞0．05，但给药8日中生甘草有降低内源性血浆皮质倾向。
配伍组和生甘草组均有降低血钾作用，显然配伍后降血钾最强是生甘草的作用，但仅配伍后降低血钠(P＜0．05)，这可能与配伍组家兔腹泻率高和腹泻重有关。综合分析亚急性实验中各处理组的死亡率，生甘遂粉与生甘草煎剂1∶2配伍不增加动物死亡率。但给药天数过多将致更多动物死于水泻、肠水肿，以肠管测定肠水肿不能准确反映水钠潴留。生甘遂粉和生甘草煎剂配伍产生超越甘遂导泻作用强度的预期效应，对于体质强需大泻者可能有利，但应减少剂量。反之，对于体质虚弱者以避免配伍为宜。对于低血钾和心律失常者，还应注意补充血钾。
4．病理条件下对小鼠腹泻及死亡的影响［4］
生甘遂：粉碎过200目筛，与水及生甘草水煎剂研成1∶0、1∶1和1∶0．5糊剂，病理下小鼠每公斤体重4．0g，糊剂灌胃容积不超0．5ml。牵牛子(黑白)：粉碎过筛，与水及生甘草煎剂研成1∶0或1∶1糊剂，病理下小鼠每公斤6．0g，灌胃容积不超0．6ml。生大黄：冷水浸泡50min，煮沸15min，两次滤液合并，水浴浓缩，1∶1大黄生甘草合煎时大黄后15min加入，病理下小鼠每公斤25．0g生大黄，灌胃容积不超0．65ml。生甘草：加4倍水浸60min，煮沸40～50min，两次滤液合并，水浴浓缩，其煎剂与生甘遂粉或牵牛子粉研成糊剂，单味甘草组每公斤5．0g，灌胃容积不超0．65ml。病理模型小鼠：每公斤体重皮下注射4%四氯化碳液体石蜡4～5ml，24h后灌胃中药后分别置入垫有滤纸的大烧杯内，统计24h内腹泻等级和死亡。
小鼠腹泻等级判断：
：水样便3处及以上、水样便2处兼有软便2处及以上、稀糊便4处及以上；
：水样便2处，水样便一处兼有软泥便、软泥便或稀糊便2处以上；+：水样便1处、软泥便1至2处，在滤纸上留下水痕或紧粘在纸上的软便。配伍组与各自单味泻药组比较，仅生甘遂粉与生甘草煎剂配伍可明显增加腹泻率，尤其1∶0．5配伍组明显提高了腹泻程度。
虽然病理下小鼠对甘遂导泻作用的敏感性还不如大黄或牵牛子，但也仅生甘草煎剂能提高生甘遂粉的导泻作用，在动物身上表现为腹泻率的提高和腹泻程度的加重，呈现激发甘遂导泻作用猛烈性的倾向，而大黄或牵牛子的导泻作用却不能被生甘草提高，在导泻指标上“甘草反甘草”似有特异性。
5．甘遂甘草及其复方的毒性
实验动物：共选用家兔36只(雄、雌19)体重1．5～2kg；山羊29只(雄15、雌14)，体重20～25kg；水牛9头(雄、雌5)，体重320～400kg，年龄9～15岁。实验分组：复方3个(猪膏散加减，俱战草散和双甘散)、拆方5组(甘草组、甘遂组、等量双甘组，倍量甘草组，空白对照组)。剂型、剂量：两种剂型，煎剂与糊剂。家兔剂量每味药均用6g，山羊15g，水牛45g。水牛口服饲糊剂(加面粉量作成)。分3次用。间隔3d，第一次用总量1／3，第二次用2／3量。观察指标：有体温，呼吸，脉膊，精神，食欲，二便，胃蠕动次数，蠕动波持续时间，每个食团咀嚼次数，粪、尿、血常规检查，血清蛋白分离含量测定，临床效应和病理解剖等15项指标。
3个复方，五组拆方对兔和山羊均无明显的不良反应，也无1例中毒死亡。兔仅见膀胱积尿，肾脏皮质与髓质界限模糊；山羊拆方实验表明，等量双甘散使胃内容物呈现稀粥样最为明显。倍量甘草组对山羊心脏有一定损害，心内膜有少量针尖状散在性出血点，甘草组和空白对照组无明显变化。详见表16－3－48。
表16－3－48 “藻戟遂芫俱战草”山羊实验结果
水牛3个组均有促进胃蠕动的作用和增加每个食团咀嚼次数的倾向，但泻下作用有所不同。粪便正常者服药后泻下不明显；粪干者泻下明显；粪稀软者泻下作用增强，持续3d左右即可自愈。血清蛋白含量测定结果表明：甘遂组γ球蛋白试后6d连续测得之平均值比试前出现上升趋势；等量双甘与倍甘草则为下降趋势，倍甘草组下降尤为明显，如7号牛。等量双甘组与倍甘草组使瓣胃内容物呈稀粥样比甘遂更加显着。详见表16－3－49。
表16－3－49 “藻戟遂芫俱战草”水牛实验结果
*“甘遂组”3号水牛试前尿蛋白强阳性，服药后逐步好转，剖解见膀胱粘膜增生，质稍硬，呈紫红色，患有慢性膀胱炎。
△“倍甘草组”7号牛试前精神，食欲欠佳、咳嗽、拉稀、贫血、消瘦，血红蛋白含量低下，γ球蛋白含量很高，仅服一次药，第3d早晨六时死亡，解剖：真胃溃疡共42个，真胃出血，瓣胃内容物呈稀粥样，心内膜出血，肾结石3个，绿豆大
以猪膏散为基础，逐步简化。猪膏散加减成：大戟、芫花、甘遂、海藻、甘草、官桂、滑石、白芷、丑牛、大黄、续随子；俱战草散组成大戟、芫花、甘遂、海藻、甘草；双甘散为甘遂，甘草。5组拆方以双甘散为主。从单味药和复方配伍以及不同比例等进行临床研究。结果表明：3个复方对家兔，山羊均无明显的不良反应，无1例中毒死亡。临床观察家兔粪不成球，粪软，呈粥样。山羊大便正常，小便清长。病理剖解家兔膀胱积尿，肾脏皮质髓质界限模糊。这表明3个复方中的峻下逐水药对肾脏有一定的损害。5组拆方，山羊实验很说明问题。甘草组对山羊瘤胃蠕动功能有一定的抑制作用，蠕动波持续时间明显缩短；甘遂组使瓣胃内容物呈稀粥样，有一定的攻下作用，等量双甘组对瓣胃内容物的攻下作用最明显；瓣胃，真胃内容物均呈稀粥样；倍甘组散对瓣胃内容物亦有一定的攻下作用。空白对照组试前试后无明显变化。由此可见，倍量甘草组的攻下作用反而不如等量双甘组明显。
9头水牛拆方控制实验的结果表明，3组均有促进瘤胃蠕动和咀嚼功效。但倍甘草组效果较好。甘遂组3号牛的尿蛋白检查，试前为强阳性，试后逐渐变为轻度阳性，尿淋情况基本消失，这与“甘遂有很强的利尿作用，为泄水圣药物有关。血清蛋白分离含量测定。3组总的趋势有所不同。牛的γ球蛋白正常为20%。甘遂组略有上升，等量双甘组略有下降，倍量甘草组明显下降，特别是7号牛，试前肝肾功能不良，有肾结石。第一次服药后，γ球蛋白高达31%，第3d死亡。死前测得2dγ球蛋含量的平均值为15．74%。这表明。倍甘草组对γ球蛋白含量影响较大。等量双甘组和甘遂组虽然有升有降，但变动范围不大。
倍甘草组中，7号牛的死因问题。分析认为：一是试前体况不佳，肝肾功能失调，死后剖解患有真胃溃疡、肾结石；二则倍量甘草组γ球蛋白含量明显下降，对7号牛的非特异性免疫功能似有不良影响，这可能是加速其死亡的两个主要原因。
6．甘遂甘草对家兔的毒性试验［12］
将家兔分成甘遂组(雄性10只，雌性20只)，甘遂甘草组(雄性11只，雌性24只)，另设正常家兔对照组(雄性20只，雌性21只)。将甘遂，甘遂及甘草分别加3～5倍量水浸泡24h，煎煮0．5h，过滤，浓缩成1∶1液，按公斤体重单独或混合液用胃管1次送服，其中海藻组7g／kg，甘遂甘草组(1∶1，各7g)14g／kg，正常对照组灌水10ml／kg，服药后5、24、48h观察临床结果。见表16－3－50。
表16－3－50 甘遂甘草服药后不同时间对家兔的观察
家兔服药后5h，心脏采血检查血象及血液生化，结果见表16－3－51。
表16－3－51 甘遂甘草配伍对家兔血象及血液生化的影响
家兔服药后于5、24、48h处死，对其外部胸腹及脏器进行检查，再作切片检查。单味甘草组：胃和小肠粘膜充血，粘液分泌增加，小肠局部上皮脱落。肾曲管上皮细胞肿胀，髓质与皮质充血，肾小球血管也有充血。肝细胞颗粒变性和轻度脂肪变性。在24h部分肝细胞浆明显溶解，淡染，甚至呈空泡状。其中1例肝脏无镜下变化。脾充血，实质中部白髓常因出血而萎缩。于48h，圆小囊系膜充血，其网状细胞增多，网状细胞活跃，淋巴小结中心区常有许多吞噬了异物的细胞，细胞浆常呈棕黄色。结果见表16－3－52。
表16－3－52 甘遂配甘草对家兔主要脏器影响的肉眼观察
甘遂甘组：个别可见肝有轻度颗粒变性和空泡变性。肾充血。小肠绒毛充血和局部出血，故变粗。系膜表面有较多粘液，有些上皮脱落、坏死。肠系膜淋巴结充血、水肿，淋巴窦扩张，其中有较多吞噬细胞。在淋巴小结中，有散在的棕黄色异物沉积。圆小囊的变化同甘遂组。
【临床应用】
1．治疗噎膈、痰饮等
用本配伍治疗噎膈，痰饮及腹壁脂肪增多症等，疗效较好［13］
2．治疗小儿睾丸鞘膜积液
刘氏［14］用甘遂甘草汤治疗小儿睾丸鞘膜积液获得较好效果。
3．治疗小儿百日咳
甘遂半汤治疗小儿百日咳200例治愈160例，显效40例［13］。
4．治疗晚期食管癌
甘遂甘草配伍治疗12例晚期食管癌，9例症状改善，延长存活期［13］。
5．治疗术后尿潴留
甘遂外敷，甘草内服，治疗术后尿潴泻27例，结果痊愈24便，好转3例［13］。
6．治疗肝硬化肝腹水
甘遂、甘草各1．8g，外敷曲泉穴治疗肝硬化腹水2例，效果确实［13］。
7．治疗牛病
中医十八反在兽医临床上也是禁区，在牛口服双甘散的拆方实验的基础上，进行双甘散配伍常用方治疗耕牛常见病的临床实验，主要验证双甘散的适应证和禁忌证等。以耕牛常见的肺脾病证为主，选常用方20个配伍双甘散。反药每剂用量为：甘遂20～30g，甘草6～30g，芫花，大戟不超过30g；甘遂与甘草剂量之比一般为2∶1。3年共获病案172个，其中显效131个，占76%，有效30个，占16%，有效率达93%；无效6个，占4%，死亡5个，占3%。王氏认为双甘散配伍常用方治疗牛病是安全的、有效的［15］。
8．其他
甘遂甘草合用对于治疗小便不通，寒冷型多形红斑，防治疟疾及无名肿毒等方面均取得较好疗效［13］。
古代有用甘遂配伍甘草组方，甘遂半夏汤《金匮要略》治疗留饮：治肝木香散《素问病机气宜保保命集》治疗水肿；陷胸汤《备急千金要方》治疗胸痹，紫双丸《备急千金要分》治疗小儿疳积。现有用此配伍组方治疗二便不通、肝硬化腹水、肾炎水肿、痰迷心窍、胸膜炎、结核性脓胸、癥瘕、急慢性支气管炎、食管癌；也可用于戒鸦片［16］。
【参考文献】：
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