中枢镇痛药
出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《精神神经科药物手册》第227页（4218字）
镇痛药作用于中枢神经系统，选择性地解除或缓解各种疼痛，而不影响其他感觉，并保持意识清醒。故应用镇痛药可防止剧烈疼痛引起的严重生理功能紊乱，在临床治疗中具有重要意义。
(一)分类中枢性镇痛药可分为两类：
1.阿片类镇痛药 这类药物都是通过与阿片受体结合，激动受体而起作用，镇痛作用强，并有一定的镇静作用，反复多次用药后可产生成瘾性，停药后会出现戒断症状，再用药则出现欣快感，故这类药又称成瘾性镇痛药。因此必须严格控制，一般只限于急性剧烈疼痛时短期使用或用于晚期癌症恶痛。临床使用应严格遵照国家《麻醉药品管理条例》规定执行。
阿片类镇痛药主要是阿片类药物，有天然的阿片生物碱或其半合成的衍生物，都能与阿片受体结合并产生不同程度激动效应，这类药物统称为阿片样物质。依据来源可分成以下三大类：
(1)阿片生物碱：有吗啡、可待因、那可丁和罂粟碱。
(2)半合成的吗啡样镇痛药：有纳布啡、丁丙诺啡、氢吗啡酮和羟吗啡酮。
(3)合成的阿片类镇痛药：依据化学结构不同又可分成4类：①苯哌啶类，如哌替啶、阿法罗定、芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼等；②二苯甲烷类，如美沙酮、右丙氧芬；③吗啡烷类，如左啡诺、布托啡诺；④苯并吗啡烷类，如喷他佐辛、非那佐辛。
上列各种药物对阿片受体具有不同程度的选择性作用，而有些药物则具有部分激动—拮抗作用，如喷他佐辛与烯丙吗啡。纳洛酮、纳曲酮是临床上应用的纯粹的阿片受体拮抗药。
2.非阿片类镇痛药 使用此类药后不产生欣快感，也不会成瘾；镇痛作用强，但略次于麻醉性镇痛药。这类药物有耐福泮、罗痛定、高乌甲素、曲马多等。它们的作用机制各异，但均不是通过与阿片受体结合而起作用。
(二)药理作用
阿片类药的镇痛作用机制至今尚未充分了解。已知它们通过作用于中枢神经组织内立体结构特异的、可饱和的阿片受体而起效。并且观察到阿片类药可选择性地抑制某些兴奋性神经的冲动传递，发挥竞争性抑制作用，从而解除对疼痛的感受和伴随着的心理行为反应，但不影响其他感觉神经传递。根据阿片类不同药理作用，阿片受体主要有μ、κ、δ三型，μ受体又可分成μ1与μ2亚型。其中以μ受体与镇痛关系最密切，并与呼吸抑制、欣快成瘾有关。μ受体广泛分布于中枢神经，尤其是边缘系统(如大脑皮质的额部和颞部、杏仁核、海马等)、纹状体、下丘脑、中脑导水管周围灰质区等。κ受体主要存在于脊髓和大脑皮质。阿片类药的止泻是通过局部和中枢作用，改变肠道蠕动功能。镇咳是阿片类药直接抑制了延髓和桥脑的咳嗽反射中枢。
至于阿片类药对不同受体兴奋后又如何抑制痛觉冲动的传递则仍不清楚。已有实验证明给阿片类药后可使神经末梢释放乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺及P物质等神经递质减少。此外，阿片类药可抑制腺苷酸环化酶，使神经细胞内的ｃAMP浓度减少，提示阿片类药的作用与ｃAMP有一定的关系。至于是否与离子通路尤其是钠、钙离子通路相关，尚未作出确切的结论。
吗啡、哌替啶等作用于μ1受体产生镇痛(脊髓以上)作用、欣快感、成瘾性；作用于μ2受体，则出现呼吸抑制、心动过速，抑制肠道蠕动；吗啡、哌替啶、酮佐辛等作用于κ受体产生镇痛(脊髓水平)、镇静、缩瞳作用；喷他佐辛、丁丙诺啡作用于κ受体产生轻度呼吸抑制作用；喷他佐辛、烯丙去甲环唑辛作用于δ受体产生镇痛作用、血压下降、欣快感等。
本类药有关药代谢动力学方面的参数差别较大(表81)，主要是随着用量大小，给药途径不同，注射的快慢，肝、肾功能是否健全等因素而改变。
(三)药物相互作用
(1)本类药与全麻药、局麻药、吩噻嗪类中枢性抑制药以及三环类抗抑郁药等同时并用，呼吸抑制和(或)血压更低，便秘增加，更容易产生依赖性，所有药物用量均应减少。
表8-1 常用镇痛药在正常人体中的药物代谢动力学平均参数
(2)高血压治疗用药，不论是作用于神经节的如胍乙啶或美加明，利尿药如氢氯噻嗪等，或其他药物如金刚烷胺、溴隐亭、左旋多巴、利多卡因、亚硝酸盐、普鲁卡因酰胺、奎尼丁等，与本类药同用时有发生体位性低血压的危险，给药后要立即随访监测。
(3)与 M胆碱药尤其是阿托品并用时，不仅便秘严重，而且可有麻痹性肠梗阻和尿潴留的危险。
(4)与头孢菌素、林可霉素、克林霉素、青霉素等抗生素并用，可诱发伪膜性肠炎，出现严重的水泻，这时不得随便用阿片类药止泻，因可使毒物滞留于肠腔内，而延缓痊愈。
(5)静脉注射硫酸镁后的中枢性抑制，尤其是呼吸抑制和低血压，会因同时使用阿片类药而加剧。
(6)阿片类镇痛药可减缓胃肠道蠕动，使括约肌痉挛，可拮抗甲氧氯普胺(胃复安)应有的效应。
(7)应先停用单胺氧化酶抑制剂(如呋喃唑酮、丙卡巴肼等)14～21d后才可应用本类药，尤其是哌替啶、芬太尼等，而且应先试用小量(1/4常用量)，以免发生难以预料的、严重的、足以致死的循环虚脱。后者的先驱症状一般为激动(狂躁)、多汗、僵直、血压很高或很低、呼吸抑制严重、昏迷、惊厥和(或)高热。
(四)不良反应
常见的不良反应有针尖样大小瞳孔、视物模糊或复视、便秘、抗利尿作用兼有输尿管痉挛、少尿、尿频、尿急、排尿困难、体位性低血压、晕眩感和步态不稳、疲乏、嗜睡、梦幻、头痛、口干、食欲不振、饮食乏味、恶心与呕吐、面颊潮红、多汗、胃肠道刺激和胆管痉挛致腹痛、情绪紧张不安或失眠等。
少见但有危害的不良反应有：严重呼吸抑制，神智模糊、抑郁、消沉、迟钝等中枢性过度抑制，惊厥、幻觉、耳鸣、震颤、动作不能自制等中枢神经毒性表现，以及组胺释放过多诱发的麻疹、皮肤瘙痒、颜面红润微肿、支气管痉挛、喉痉挛、喉水肿等。
长期使用阿片类镇痛药可致生理上和(或)心理上成瘾，突然停药可出现戒断症状：轻度者表现为呵欠、打喷嚏、流涕、冒汗、食欲不振；中等度者表现为神经过敏、难以入眠、恶心、呕吐、腹泻、全身疼痛、不明原因低热；严重时呈现激动、不安宁、发抖、震颤、胃痉挛作痛、心动过速、极度疲乏，终致虚脱。处理原则是逐渐停药，用量递减，或作特殊的戒毒治疗。布托啡诺、喷他佐辛等戒断症状较轻微，可待因和右丙氧芬等成瘾性小，阿片类包括哌替啶、芬太尼等成瘾性则极为常见。
(五)注意事项
(1)阿片类镇痛药均能通过胎盘屏障，成瘾产妇的新生儿可立即出现戒断症状，应立即进行相应的戒断治疗。
(2)对诊断的干扰：①可能促使脑脊液压升高；②吗啡能促使胆管括约肌收缩，使胆管系统的内压上升，可使血浆淀粉酶和脂肪酶均升高；③停药至少24h后才能作血清碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶等测定，以免出现假阳性。
(3)中毒性腹泻、毒物聚积于肠腔尚未排尽、急性呼吸抑制、通气不足者禁用阿片类镇痛药。遇有血液病或血管损伤出现血凝异常时，以及须作穿刺的局部存在炎症时，不得作硬膜外或蛛网膜下隙给药，戒断时由此给药也并不能使症状改善或减轻。
(4)蛛网膜下隙或硬膜外阻滞使用吗啡，能向头端上行入髓池而至脑室，偶有疏忽，处理不及时，严重者可以致死。一般认为蛛网膜下隙阻滞时吗啡用量不得超过0.5mg，硬膜外阻滞以5mg为限(蛛网膜下隙或硬膜外用的药液不得含有防腐剂)。给药过程中应监测呼吸和循环等有关指标，其中以呼吸最为重要，呼吸的随访监测至少12h，以便及早发现呼吸抑制。
(5)哮喘急性发作、慢性尤其是病理性呼吸功能不全、心律失常、心动过缓、惊厥或有惊厥史的患者，精神失常有自杀意图、脑外伤颅内压高或颅内病变者，肝、肾功能不全，甲状腺功能低下、小儿、老年和恶病质患者等慎用。小儿、老年患者用量应低于常用量。
(6)本类药逾量时常有的征兆及处理：口服给药时间在4～6h内者应即予洗胃；注射给药后出现危象者，可静脉注射纳洛酮0.005～0.01mg/kg，成人0.4mg予以拮抗，必要时重复给药。出现呼吸频率慢、每分钟通气量不足，提示已发生呼吸抑制，即应采取抢救措施，给氧进行加压人工呼吸或辅助呼吸。如未见好转，应即予气管插管，作人工或机械呼吸。严重时呼吸运动的骨骼肌均处于高张力状态，给氧进行加压人工呼吸常无济于事，应立即静脉注射适量的肌松药。至于迷倦入睡、晕眩疲乏、瞳孔缩小，常提示药效尚未完全消失；神智恍惚迷睡、激动不安、思路紊乱说胡话，提示中枢神经氧供不足；皮肤湿冷、血压降低、心动过缓，提示循环虚脱。心动过缓者，肌内注射或静脉注射阿托品；血压下降者，按需给予恰当的升压药和补液。