★依替非巴肽
出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《新药临床应用手册二》第333页（3777字）
【化学名称】N6-(a minoi minomethyl)-N2-(3-mercapto-1-oxo-propyl)-L-lysyl- glycyl-L-α-aspartyl-L-tryptophyl-L-prolyl-L-cystein-amide
【化学结构】
【药理作用】本品是具有抗血小板凝集作用的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、纤维蛋白元受体拮抗剂。本品选择性阻断粘着蛋白与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的结合，同时是大多数有关受体的相对弱的抑制剂。3H标记的本品同血小板难于结合，很可能是由于肽对受体显示中度亲和力，并且由完全无活性的血小板迅速分离。
狗和狒狒的血栓形成模型实验：在犬的冠状动脉损伤模型以本品平均剂量(2．85±1．8)μg/(kg· min)静脉给药时，完全抑制环流的变化。一项电击伤引起的犬动脉血栓形成模型试验中，本品 4 μg/(kg· min)可预防血管的闭合。在同样的动物模型本品4μg/(kg· min)也减少了由链激酶介导的血凝块溶解时间近 30%，并防止了犬股动脉的再闭合。当较低剂量的本品 2．5μg/(kg· min)与直接凝血酶抑制剂 hirudin 10μg/(kg· min)联合应用也观察到协同作用，减少再闭合率近 25 %。本品也被应用于犬的模型体外循环，先给犬静注 90 μg/kg，然后在低体温体外循环下 2．5h以 2μg/(kg· min)输注本品。接受本品输注的动物比对照组明显的防止血小板凝集的功能。但是本品治疗组动物也有较小的术后出血。
在狒狒的研究中，体外本品 160 nM可抑制狒狒血小板功能50 %(IC50)。在开始输注本品 2 ～ 10μg/(kg· min)15 min内，可产生体内血小板稳定的抑制，提示在体内半衰期短暂，为测定本品的抗血栓作用，给狒狒输注本品 5和 10 μg/(kg· min)，用λ-闪烁照相机记录111铟-血小板堆积在股动静脉短路中涤纶血管移植物上血栓形成数。这两种剂量在75 min减少其后血栓形成分别为 24 % 和 55 % 。当此短路在本品输注后 15 min放入时，两种剂量分别减少血小板沉积约 47 % 和 80 %。测定对照动物的出血时间平均为(4．4 ±0．2) min而输注 5μg/(kg· min)组动物出血时间延长到(7．3 ±1．3) min；输注 10μg/(kg· min)的动物出血时间被延长到(11．7 ±1．2) min。
毒性：以大鼠、家兔和猴进行本品安全性评价，未发现任何意外的毒性作用。给猴静注本品7．2 mg/(kg·d)直到 28 d，未发现任何毒性。在一项更高剂量 72 mg/(kg·d)，观察到挫伤过多的出血和出血点。这些作用是由于本品的强效血小板凝集抑制作用。
【药代动力学】为研究本品的药动学数据，已进行了 99例健康志愿者的研究。其血浆清除率范围在 150 ～ 300ml/(kg·h)之间；血浆半衰期范围在 0．6 ～ 1．8h之间。在轻度肾功能损伤的病人(肌酐清除率 =30 ～ 60 ml/min)，本品的血浆清除率为 80 ～85ml/(kg·h)和半衰期为 2．4 h。估计这些病人的血浆清除率不断的降低，而他们的血浆半衰期继续延长。未发现本品与肝素或阿司匹林的相互作用。本品在体内通过肾和非肾的两种机制被清除。健康人在第一个24 h内大约 40 % 的药物通过肾脏清除，药物主要以原形在尿中排除(34 % )，脱酰胺的本品占 19 %，更多级的代谢占 13 % 。
【适应证】本品适用于冠脉综合征病人，且无需考虑是否有急性冠脉症状(不稳定性心绞痛和无Q波心肌梗死)，以及那些有急性冠脉症状和正在使用药物治疗的病人。及行经皮冠状动脉手术(PCI)的病人。
【剂量与用法】急性冠脉综合征病人：静注本品 180 μg/kg，继以每分钟持续滴注 2μg/kg，直至病人出院或作冠状动脉搭桥手术，最长可达 72 h。
无急性冠状动脉综合征的病人，在开始作PCI前，立即静脉推注本品 135 μg/kg，继以每分钟持续滴注 0．5μg/kg，共 20 ～ 24 h。
【临床评价】在一项随机、双盲、安慰剂对照、63例健康志愿者的试验中，给予本品 0．2～ 1．5 μg/(kg· min)，都能良好耐受。药物的血浆浓度与其在体内抑制血小板聚集的效果成正比。在体内迅速抑制血小板聚集作用，在停止输注本品后，很快恢复到原来的水平。一项体内试验，在输注本品速率1．0 μg/(kg· min)时显示完全抑制ADP诱导的血小板聚集而更高输注速率仅轻微延长个体的出血时间。未观察到临床出血的不良反应。本品的血浆半衰期为 50 ～ 60 min。另一项临床试验，150例接受择期经皮冠状动脉手术的病人，他们被随机分为安慰剂组和推注本品90 μg/kg +1．0 μg/(kg· min)滴注 4 h或推注 90 μg/kg+1．0μg/(kg· min)滴注 12 h。在给药 1 h后观察到体内血小板聚集 86 %被抑制。而且在滴注 4 h或 12h期间这种抑制一直被维持着。本品治疗的病人，小出血是增加的，而大出血增加未超过安慰剂组。
另一项试验，在接受择期冠状动脉成形术的病人中进行。病人被随机分为安慰剂组(n
=19)或本品组(共 54 例，按剂量分为180 μg/kg推注 +1．0μg/(kg· min)滴注；135 μg/kg推注 +0．75μg/(kg· min)滴注或 0．5μg/(kg· min)滴注；和推注 90 μg/kg+0．75 μg/(kg· min)滴注 18～ 24 h，同时并用阿司匹林和肝素。两个最高本品组在输注本品 15 min后，75 % 以上的病人，对 ADP诱导的血小板聚集，提供了 80 %以上的抑制。连续输注则本品0．75 μg/(kg· min)，维持稳定的血小板聚集抑制 18 ～ 24h，当停止输注迅速恢复，4 ～ 6h血小板聚集接近对照值。用本品治疗的病人未见出血的不良反应增加。
在一项临床试验中，4010例接受择期的或急诊紧急冠状动脉手术。病人被分为 3个组：安慰剂组(n = 1 328)；推注本品 135μg/kg+0．5 μg/(kg· min)滴注 20 ～ 24 h(n =1 349)或推注本品135μg/kg+0．75 μg/(kg· min)滴注(n =1333)。这项研究的主要终点测定是 30d发生的死亡、心梗、诊手术或重复经皮血管重建，或因突然闭合冠状动脉需要处置的事件。主要的安全性是大出血和小出血。通过分析，本品135 μg/kg+0．5 μg/(kg· min)组产生的终点事件明显减少(11．6 % 对9．1?牐琍 =0．035)而 135μg/kg+0．75μg/(kg· min)组也减少终点事件，但是在统计学上无显着性(11．6 % 对10．0 % ，P =0．18)。在死亡和心梗的减少方面也至少被维持到6个月。无论用哪一种本品剂量，在大出血、输液或其他发病率未见增加。
一项临床研究，在不稳定心绞痛病人中进行，所有的病人都接受阿司匹林和肝素，被随机分为本品推注45 μg/kg+0．5 μg/(kg· min)滴注组；和推注 90 μg/kg+1．0μg/(kg· min)滴注组。所有的病人都 24h监护心电图。接受本品高剂量组较少发生心肌缺血并且发生终点事件比安慰剂组也减少。本品治疗组直到停药未见心绞痛发作的反跳。总之，本品能被良好的耐受。
【不良反应】所有糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂都增加出血的危险性，最常见的出血部位是接近动脉处。在不同的研究中，由于药物不同，大出血的发生率大致为1．1 % ～ 16．6 % 。但是未发现本品有使颅内出血增加的情况。
【注意事项】使用本品期间应注意观察心电图的变化和出血倾向。
【制剂规格】注射剂：每小瓶 10ml，含本品 20 mg；每小瓶100 ml，每毫升含本品 0．75 mg。
【生产厂家】美国 CORTherapeutics公司。