☆萘哌地

出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《新药临床应用手册二》第323页（4141字）

【化学名称】(±)-1-［4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl］-3-(1-naphthyloxy)propan-2-ol

【化学结构】

【药理作用】体外受体结合试验，可观察到本品与α受体、5-羟色胺(5-HT₁A)、β受体、钙通道及多巴胺受体 D₂ 有亲和性。小鼠脑及人体前列腺受体结合试验证明本品对 α1 受体亲和性较对 α₂受体高，对 α1受体的选择性较哌唑嗪低。本品作用于动静脉血管平滑肌及前列腺、尿道、膀胱三角部平滑肌，能抑制其由去甲肾上腺素，引起收缩作用。与哌唑嗪比较，本品对血管的松弛作用更偏重于动脉血管。用清醒的兔进行体内排尿障碍试验，测定尿道内压力，在使用本品及哌唑嗪后，发现最大尿道内压都降低。

本品是由等量的光学异构体 R( +)及 S(-)体构成的消旋体化合物，由受体结合实验可知，任一光学异构体对 α受体的亲和力与消旋体是几乎一致的，而且任一光学异构体对去甲肾上腺素引起的血管收缩有相同的抑制作用，因此可以认为其药理作用是由其两种光学异构体产生的，在本品的代谢产物中，M₃的非结合体(M₃u)和M7对 α1 受体有亲和性，M₃u与本品有大致相同的或稍强的抑制 NE 引起的血管收缩作用及降压作用，不过M7的降压作用明显比本品弱，M₃u在体内直接发生结合反应，血中检测不出含有此代谢产物，而且M7的药理作用很弱，所以这些代谢物可被认为与本品的药理作用无关。

关于一般药理作用，大剂量使用本品对中枢神经有轻度的抑制作用，高浓度有松弛平滑肌作用，与其他同类药比较，没有发现有特殊的临床问题。

毒性：用小鼠及狗作急性毒性试验，口服本品 LD₅₀均为 5000 mg/kg以上，无明显种族差异和性别差异。

亚急性毒性试验：小鼠口服本品 160 mg/kg 3个月，出现流涎，抑制体重增加，白细胞减少等症状，但无死亡。狗口服本品300 mg/kg 2 周以上，出现大便稀烂、腹泻、体重减轻。口服本品400 mg/kg以上3个月，出现腹股沟淋巴结肿大，800 mg/kg出现震颤。给药 1 000 mg/kg以上，出现暂时后肢麻痹，饮水量及摄食量减少，2例中有1例死亡。本品的安全剂量小鼠为 40 mg/kg，狗为 160 mg/kg。

慢性毒性试验：小鼠口服本品 100 mg/kg，12个月以上，可见抑制体重增加，饮水量、摄食量减少，脑下垂体、肾上腺重量增加。狗口服本品100 mg/kg，12个月以上，出现腹卧。400 mg/kg以上出现震颤，小鼠及狗的安全量均为 25 mg/kg。

【药代动力学】以小鼠、狗及人为对象进行本品的吸收、分布、代谢、排泄试验。小鼠口服给药后，血液、血清浓度迅速上升，30 min ～ 1 h达最高值，后按二室模型消除。给予放射性标记的本品 1 ～10 mg/kg范围内，总放射性强度的 C_max与 AUC 有线性关系，然而原形药无此线性关系。其原因可能是代谢饱和。狗口服给药和小鼠大致相同，不过比小鼠慢。关于分布试验，小鼠口服给药，组织中未见有蓄积现象。本品的体外蛋白结合率，小鼠、狗均为88 % ～ 98 % ，小鼠的体内结合试验，结合率为 84 % ～ 90 %。关于排泄，口服本品后小鼠尿排泄少，主要经胆汁排泄，本品可进入妊娠小鼠胎盘。小鼠和狗的试验，可检出6种代谢物。给小鼠1次 /d，持续 21 d口服本品，用药 17次后达稳态，未见有蓄积毒性。健康成人口服本品 25 ～ 100 mg，0．45 ～0．75 h达血药浓度峰值，t1/2β 是 10．3 ～ 20．1 h。饭后 AUC 与空腹的AUC 相近，人体血浆蛋白结合率达 98 % ～ 99 %，而且尿中原型药的排泄极低，2次 /d用药，持续 6 d，未见有蓄积现象。

【适应证】前列腺肥大伴随的排尿障碍。

【剂量与用法】口服，成人起始剂量 25 mg，1 次/d给药，效果不良时，1 ～ 2周内剂量渐增至 50 ～ 75 mg，1 次/d饭后口服给药。可根据病情适当增减，1 d最高给药量为 75 mg。

【临床评价】单次用药试验：给健康正常男子服用 12．5、25、50、100 mg，各 5例，用药 50 mg以下无自觉症状；用药 100 mg时，5例中有4例有头重感，站起时头晕，出冷汗，不舒服等症状，其中1例伴有立位低血压。多次用药试验：每次

50 mg，2次 /d，持续 6d，用药后第 4天，有1例心率加快，其他无异常。以上说明本品 1次用药不宜大于 100 mg。

关于前列腺肥大引起的排尿障碍，进行了Ⅱ期前期临床试验，其中 24例1 次 /d，12．5 ～ 75 mg/d，持续 4 周；22 例 2 次 /d，25 ～100 mg/d，持续 3 周；按Fixed-Flexible法，每周渐增给药，按症状改善率及尿流动态检查均说明，2种方法对症状均有改善，用药25 mg以上，无安全性问题。

Ⅱ期后期临床试验确定用量。133 例病人 25 mg/d，持续2周，之后增加为 50 mg/d，持续 2周，对其中疗效不充分的 47例增至 75 mg/d，持续 2周，症状随着用量的增加而改善，用药 50 mg/d的尿流率与用药 75 mg/d的尿流率较用药前有实质性上升，总安全率为94．6 % ，有效率为 66．3 % 。

Ⅲ期临床试验是双盲试验，以盐酸哌唑嗪为对照药，用药量按双盲法增加，本品25 mg/d，1次 /d，持续 2周；50 mg/d，持续 2周；75 mg/d，持续2周；对照药 1．5 mg/d(分 3次)2周；3．0 mg/d(分3次)4周，共计6周。总例数 227例，采用本品的有效例数为 103例，对照药为102例，自觉症状改善率分别为 62．0 % 和 56．1 %。进行尿流动态检查，两者间也无差别，总改善率分别为 71．9 % 和62．8 % ，总有效率为 97．2 % 和 92．7 % 。

本品和对照药对高血压病人均有降压作用，对非高血压病人的血压基本无改变。

临床药理试验分 25 ～ 75 mg1次 /d口服给药和按 Fixed-Flexi-ble法 4～ 6周用药两个方法进行，可观察到有尿流率增加，残尿率降低，最大尿道闭锁压及最小尿道阻力下降，由此可得出本品有松弛尿道平滑肌，改善排尿障碍作用。

关于长期用药试验，30例中最初 2周内 25 mg/d，1次给药后增至 50

mg/d、75 mg/d，用药 3个月以上，最长可达 24个月，平均用药9．4个月，从自觉症状和检查结果来看均有稳定效果，安全性方面也无问题。关于安全性，总611 例，550 例无此问题，安全率大约为 90．0 %，不良反应为头晕、头痛、起立后头晕，胃部不适，用药 25 ～ 75 mg无差别。而且以用药初期多发，两周内出现上述不良反应的占 51．9 %，临床检查值异常的占 0．3 % ，无严重不良反应。

【不良反应】611个病例中，有 27例出现不良反应，占 4．42%，主要为头晕占 0．98 % ，体位性低血压 0．49 % ，头痛、头重0．33 %，耳鸣 0．33 % ，便秘 0．33 % ，胃不适 0．33 % ，浮肿 0．33% ，恶寒0．33 % ，临床检验值变化 GTP上升占 1．53 % ，GOT上升占 1．34 % 。

【注意事项】1．慎用：(1)肝功能障碍者(与健康人相比，此种病人最高血药浓度要大 2倍，血药浓度曲线下面积约增加4倍)；(2)重症心脏病；(3)重症脑血管病。

2．易引起起立性低血压，要注意随体位的变化而引起的血压变化。

3．使用初期，可因起立性低血压引起头晕等症，因此高空作业、驾车等人员要慎用。

4．本品使用前，要询问病人是否同时服用降压药，有用降压药的病人要密切注意血压变化，发现血压降低，要立即减量或停药。

5．本品为对症治疗药，用药后如症状无好转，应考虑手术或其他治疗方法。

6．与利尿药、降压药合用时需减量。

7．高龄者要从低剂量开始(如 12．5 mg/d)，边观察边用药。

8．使用前要去除 PTP包装，以防误服包装造成肠胃道损伤。

【制剂规格】片剂：每片含本品 25 mg、50 mg。

【生产厂家】瑞士 Roche公司。