胰岛素样生长因子

出处：按学科分类—自然科学总论 北京出版社《现代科技综述大辞典上》第912页（3870字）

胰岛素样生长因子(IGF)是一组结构与胰岛素相似的多肽，它既具有胰岛素样作用又具有促生长作用。

它的发现和研究加深了人们对某些疾病的认识，为临床诊断和治疗疾病开辟了新领域。

1957年，萨蒙(Salmon)等在大鼠血清中发现了一种具有促进软骨硫酸盐的硫酸化因子活性物质(SFA)，这种物质能调节生长激素(GH)的促生长作用。1963年，弗罗埃斯克(Froesch)用放射免疫测定方法发现，血清中的胰岛素样活性物质远远高于胰岛素的放射活性，胰岛素抗体只能中和血中部分胰岛素活性，他们称不被胰岛素抗体中和的胰岛素活性部分为非抑制性胰岛素样活性(NSILA)。1973年，达勒克(Dulak)在研究细胞的体外培养时证明，大鼠肝脏存在一种促进细胞有丝分裂的因子，经纯化鉴定为一种多肽，称为增殖刺激活性(MSA)。

继后的研究资料表明，SFA、NSILA、MSA都能介导GH的促生长作用，属于一组相似的多肽。1972年，人们将这组多肽称为生长介素(SM)。后来有人从血浆中成功地纯化了NSILA，发现它是由两种称之为胰岛素样生长因子Ⅰ和Ⅱ(IGF－I和IGF－Ⅱ)的多肽组成，SM的其他成员也是IGF－I和IGF－Ⅱ或它们的变异体，于是1987年人们用IGF取代了SM。

IGF－Ⅰ和Ⅱ是lGF的两种主要形式，它们都含有3个链内二硫键，分别含70个和67个氨基酸残基，两者之间有45个氨基酸相同。

IGF的一级结构与胰岛素元十分相似，含有A、B、C三区，在IGF的C端还含一个D区，而胰岛素元则缺如。IGF－Ⅰ和Ⅱ与胰岛素元的同源性分别为43%和41%。

目前，已从胎儿、成人脑组织、牛乳中分离出一种变异型IGF－1，这种IGF－Ⅰ的N端比正常少3个氨基酸。1985年，扎姆斯戴因(Zumsteiin)等从人血清中分离出变异型的IGF－Ⅱ，其第33位丝氨酸被DGC三肽所取代，并且在C端还含有由21个氨基酸残基组成的E区。

1985年，杨森(Jansen)从cDNA序列鉴定了另一种变异的IGF－Ⅱ，这种多肽的29位丝氨酸由GPLR四肽取代，并在C端亦含有21个氨基酸组成的E区。

人IGF－Ⅰ和Ⅱ基因分别位于染色体12(12q²²－q^24．1)的长臂和染色体11(11p¹⁵)的短臂，后者与胰岛素基因只相隔1．4kb。1983年，杨森等首次确定人IGF－Ⅰ基因至少由5个外显子组成：外显子1含5’非翻译序列；外显子2和3编码信号肽、整个IGF－Ⅰ及E区的头16个氨基酸；外显子4和5含编码E区的其余部分及3’非翻译序列。IGF－l基因转录可产生IGF－la和Ib两种mRNA，翻译分别产生E区含35个氨基酸、由153个氨基酸残基组成的前体蛋白质IGF－Ia和E区含77个氨基酸、由195个氨基酸残基组成的前体蛋白质IGF－Ib。

大鼠和小鼠IGF－I基因与人的基因相似，也含5个外显子，也能编码两种前体蛋白质。人IGF－I基因总长为30kb，由1－4、4B、5－7等8个外显子组成。

外显子1－4及4B为5’非密码外显子，外显子5－7含编码IGF－Ⅱ前体及3’非翻译序列。IGF－Ⅱ基因中只含P₁、P₂、P₃三种启动子，P₁转录产生3．3kbmRNA，P₂和P₃转录产生4．8kbmRNA。

大鼠IGF－Ⅱ基因与人的基因同源，含有6个外显子，外显子4－6的功能与人外显子5－7相同，外显子1－3编码5’非翻译区。

大量实验资料表明，IGF可在多种组织中合成，如心、肝、肾、脑、肺、骨骼肌、小肠及垂体等组织。

一些细胞系如BRL3A、大鼠肝细胞、人纤维肉瘤细胞、人乳腺癌细胞T47D及小鼠内皮细胞也能合成IGF；肝脏是最主要的合成部位，激素是影响IGF合成的主要因素。GH能直接促进体外肝细胞和纤维母细胞合成IGF；它是调节IGF合成的重要激素。

催乳素能促进大鼠肝脏合成IGF－Ⅰ。血小板衍生生长因子及成纤维细胞生长因子能促进人成纤维细胞合成IGF－Ⅰ。此外，促肾上腺皮质激素、甲状腺素、卵泡刺激素、黄体生成素能分别促进各自的靶细胞合成IGF－Ⅰ。

营养状况对IGF的合成也具有重要影响。1987年，埃姆勒(Emler)及斯查奇(Schalch)证明禁食能减少大鼠肝脏IGF－ⅠmRNA合成，恢复饮食则使IGF－ⅠmRNA合成增加。另外，组织损伤后，IGF－Ⅰ合成呈反应性增加。

血液中存在大量的IGF。1981年，扎普夫(Zapf)等测得成人血浆IGF－Ⅰ和Ⅱ的浓度分别为193±58和674±128ng／ml。

血中IGF主要是以结合方式存在，游离的极少。在人血液中，80%的IGF－Ⅰ和Ⅱ是与分子量达150kd的结合蛋白(BP)结合，少量的与分子量为25kd的BP结合。1980年，霍尔(Hall)等证明，血中IGF浓度与年龄有关。在出生前，IGF－Ⅰ较低，童年时升高，青春期达峰值，此后则缓慢下降。

1981年，扎普夫用放射免疫测定法发现IGF－Ⅱ在出生前较低，出生一年后达到成人水平。大鼠血液中IGF－Ⅰ的含量变化与人的相同，而大鼠IGF－Ⅱ则与人不同，在出生前IGF－Ⅱ很高，出生后迅速下降。

血IGF－Ⅰ增多见于GH增多的情况，如妊娠、肢端肥大症；降低见于GH不足、肝病、营养不良等。

血IGF－Ⅱ升高见于患糖尿病母亲所产婴儿、胰岛素依赖性糖尿病、高血糖青少年患者。

在GH缺乏患者及饥饿时IGF－Ⅱ降低。临床可测定血清IGF帮助诊断上述疾病。

血IGF－Ⅰ及Ⅱ和150kd的BP没有明显的昼夜节律性，而25kd的BP昼夜节律性明显，晚餐后5～6h升高，夜间达峰值，进餐可影响峰值的出现。柯兴氏病、肢端肥大症患者的25kd的BP节律性消失。

与其他激素一样，IGF是与其特异受体结合而发挥作用的。目前，已鉴定出IGF－Ⅰ和Ⅱ两种受体，它们都定位于细胞膜上。IGF－Ⅰ受体是分子量为300～500kd之间的糖蛋白，其结构与胰岛素受体相似，由细胞外的两个α－亚基和跨膜的两个β亚基组成。IGF－Ⅰ受体与IGF－Ⅰ亲和性高，与IGF－Ⅱ亲和性低，而高浓度的胰岛素才可与IGF－Ⅰ受体结合。

受体与配体结合后使细胞内的β亚基酪氨酸残基磷酸化，从而引起细胞内信号传导，产生效应。IGF－Ⅱ受体与IGF－Ⅰ受体不同，它系分子量为250kd的单链多肽，大部分位于细胞外，细胞外区由15个半胱氨酸残基和疏水区的重复序列组成。IGF－Ⅱ受体对IGF－Ⅱ有高度亲和性，与IGF－I亲和性低，胰岛素不能与之结合。IGF－Ⅱ受体与配体结合后的细胞内信号传导机制尚不清楚。

IGF具有广泛的生物学作用，它既是一种旁分泌激素，又是一种自分泌激素，还可能是一种内分泌激素。IGF的主要作用是促生长和发挥胰岛素样作用。

实验资料表明，IGF能促进细胞DNA合成和细胞增殖，促进卵母细胞减数分裂，促进大鼠软骨和人皮肤成纤维细胞合成蛋白质。对胰岛素的靶器官尤其是脂肪、肌肉组织显示很强的胰岛素样效应，能促进葡萄糖向肌肉和脂肪组织转运，增强肌肉组织的糖元和蛋白质合成，促进脂肪组织糖的氧化和糖转变成脂肪，抑制脂肪组织的脂解作用，降低血糖。此外，IGF还能促进成肌细胞、成骨细胞、脂肪细胞、少突胶质细胞的分化，促进红细胞的生长，促进乙酰胆碱和儿茶酚胺的释放，促进大鼠骨骼肌细胞原癌基因C－fos的表达。

1984年，扎普夫用重组IGF及从血液中分离的IGF进行体内研究资料表明，IGF的作用有赖于其摄入的途径，静脉注入IGF引起急性胰岛素样效应，皮下注射则致促生长作用。

由于IGF具有促生长和胰岛素样作用，因而IGF在临床上可用于治疗多种疾病，如骨质疏松、糖尿病、GH不敏感性疾病、抗GH的某些遗传性疾病；还可用于各种慢性伤口的愈合，如糖尿病、截瘫、四肢瘫痪、静脉曲张、动脉性疾病引起的溃疡及创伤，烧伤，骨折伤口的愈合等。随着IGF的研究深入以及重组IGF和IGFBP的合成，将会进一步揭示出IGF对人体代谢的影响，IGF将会更广泛地在临床促进生长、修复创伤组织及其他方面得到应用。

。【参考文献】：

1 Bhaumick B，et al．Life Science，1988，42(17)∶1603～1614

2 尹宇辉，等．国外医学，内分泌学分册，1988，8(2)∶57～60

3 邓洁英．中华内分泌代谢杂志，1988，4(3)∶167～171

4 Sara V R，et al．Physiological Revlews，1990，70(3)∶591～614

5 樊建平．国外医学内分泌学分册，1990，10(2)∶57～59

(湖南省益阳卫校陈明雄讲师、黄平高级讲师撰；卢义钦审)