原发性肝癌
出处：按学科分类—医药、卫生 科学技术文献出版社《消化内科疾病诊断标准》第290页（8767字）
原发性肝癌(HCC)是当今世界上尤其是我国主要的一种恶性肿瘤。在消化道肿瘤中，发病率仅次于胃癌；每年全世界有25万人死于HCC，我国则约占其中40%。在地理分布上HCC常见于非洲撒哈拉沙漠南部和远东的许多地区，每年发病率大于20/10万。我国东部或沿海地区的发病率相当于内陆地区的9倍。在大多数人群中，HCC有男性高发的现象，可以用男性的易感性高、遗传或后天获得性的因素或更多地接触与HCC发病的环境因素等来解释。
(一)病因
关于HCC的病因学，目前集中在乙型肝炎病毒(HBV)感染、黄曲霉毒素(AFT)、饮水等环境因素以及肝硬化、血色病及某些先天性疾病，如α1-抗膜蛋白酶缺乏症，酒精的作用亦受到重视。目前，HBV与HCC关系的热点已有转向HBxAg方面的迹象。丙型肝炎病毒(HCV)与HCC的关系亦日益得到重视。所有这些因素的作用，都涉及人体内原癌基因的激活和抗癌基因的失活。
1.乙型肝炎病毒(HBV)感染 流行病学表明，HBV与HCC之间有明显且特异的关系。全世界80%的HCC有持续HBV感染，HCC发生率与HBV区状态的阳性存在着正相关关系。HBV感染发生在HCC之前的间接证据，来自对HCC高危人群HBSAg携带者年龄特殊阳性曲线的分析。感染HBV年龄越小，成为HBsAg携带者的机会越高。高危人群儿童HBsAg携带者阳性率高的事实，解释了这些人群中HCC发病年轻化以及高危人群移居低发国家后，仍保持其高危性的现象。
2.丙型肝炎与HCC 目前丙型肝炎与HCC的关系，日益受到重视。
3.肝硬化 肝硬化与HCC之间的密切关系，早已引起人们的重视。一般而言，HCC并肝硬化者约70%。继发于巨块型或亚巨块型坏死的坏死后性肝硬化，其演变成HCC所需时间短，但由于这些患者多数因静脉曲张出血或肝功能不全，在未癌变之前就已死亡，因而此型的HCC发病率实际上反而降低。肝硬化恶变的病理机制未明，已经提出两种解释：第一种是肝硬化本身就是一种癌前病变，在没有其他因素情况下，从增生、间变导致癌的形成；第二种解释是，肝硬化时肝细胞快速的转换率，使得细胞对环境的致癌因子更加敏感，即致癌因子可引起肝细胞的损伤，在损伤修复之前，发生DNA复制，从而产生永久性改变的异常细胞。
4.黄曲霉毒素 黄曲霉毒素产生于黄曲霉菌。AFT与HBsAg有相互作用，尤其在后期形成HCC中起一定作用。
5.酒精 在许多欧洲国家、美国及澳大利亚，饮酒是慢性肝病病因中最重要的因素。流行病学的研究仍指出，饮酒与HCC危险性的增加有关。
6.其他危险因素 如雌激素、遗传因素、其他致癌物质等。
(二)病理学
1.巨体病理学
(1)弥漫型：指癌组织或癌小结节弥漫分布于左右叶，多见于重型肝硬化后期。
(2)块状型：癌块直径在5cm以上，超过10cm者为巨块型。
(3)结节型：癌结节最大直径不超过5cm。
(4)小癌型：单个癌结节直径不超过3cm或多个癌结节不超过两个，相邻两个癌结节直径之和在3cm以下。患者无临床症状。
2.组织病理学
(1)结构(梁状、假腺管状、实团状或纤维硬化状)。
(2)细胞分化程度(好、中、差)。
(3)细胞学变异(胆汁合成、透明细胞、脂肪变性、胞浆玻璃样变和多形性等)。
(三)分级
根据癌细胞分化程度将HCC分为四级：
Ⅰ级：癌细胞排列成细梁状，分化最好。
Ⅱ级：癌细胞类似正常细胞，但胞核较大、浓染，胞浆丰富呈嗜酸性。常排列成腺状或腺泡状。
Ⅲ级：癌细胞胞核增大及浓染程度均较Ⅱ级更为显着，瘤巨细胞多见。
Ⅳ级：核强浓染，占细胞大部分，胞浆常缺乏，其生长似髓样，少为梁状，细胞间缺乏连结，分化最差。
(四)分型分期
1.国内分型
单纯型：临床和化验检查无明显肝硬化表现者。
硬化型：有明显的肝硬化临床和化验表现者。
炎症型：病情迅速发展，伴有持续癌性高热或血清ALT升高一倍以上者。
2.国内分期
Ⅰ期：无明确的肝癌症状和体征者。
Ⅱ期：介于Ⅰ期和Ⅲ期之间者。
Ⅲ期：有黄疸、腹水、远处转移或恶液质之一者。
3.国外分期 国际抗癌联盟(UICC)明确列出了肝癌的TNM分期，其含义如下：
T：为原发肿瘤。
TX：原发肿瘤不明。
T0：无原发肿瘤证据。
T1：孤立的肿瘤，最大直径<2cm，无血管浸润。
T2：孤立的肿瘤，最大直径>2cm，伴血管浸润或孤立的肿瘤；最大直径>2cm，不伴血管浸润或局限于一叶的多发肿瘤；最大瘤结节直径<2cm，无血管浸润。
T3：孤立的肿瘤，最大的直径>2cm，伴血管浸润，或局限于一叶的多发肿瘤；最大瘤结节直径<2cm，伴血管浸润或局限于一叶的多发肿瘤；最大瘤结节直径>2cm，伴或不伴血管浸润。
T4：多发肿瘤超过一叶，或肿瘤侵犯门静脉或肝静脉的主要分支。
N：为区域(肝十二指肠韧带)淋巴结。
N0：无区域淋巴结转移。
N1：有区域淋巴结转移。
M：为远处转移。
MX：远处转移不明。
M0：无远处转移。
M1：远处转移。
(五)临床表现
1.症状 有以下7个方面。
(1)腹痛：是最常见和最初的主诉。疼痛多位于右季肋区或上腹部。其性质常为持续性钝痛，与肝包膜的不断扩展有关。可因叩击、体位改变或运动而加剧。在疾病晚期，疼痛加重。肿瘤侵及面神经时，可因呼吸、咳嗽而加剧；侵犯胆管导致运动障碍时，类似胆绞痛；肝破裂出血时，可出现类似急腹症剧痛；腹膜有癌瘤种植时，可出现腹膜刺激征。慢性肝病患者肝区疼痛不能为一般治疗所缓解且逐渐加剧时，应高度怀疑为HCC。
(2)乏力与消瘦：此亦为常见首发症状，呈进行性加重。
(3)消化道症状：有食欲减退、恶心、呕吐、腹胀、腹泻或便秘。尤以食欲减退与腹胀更常见。由于缺乏特异性，不易为人所注意。消化道症状与腹痛、乏力三者常同时或重叠出现，约60%的患者因出现这些非特异性的症状而就诊。
(4)上腹部包块：有些肝癌患者直至肝脏肿大达一定程度时，自觉或自行触及有上腹包块始来就诊。
(5)黄疸：黄疸是HCC晚期的表现。癌瘤转移至肝内外胆管或肝门淋巴结压迫胆管或肿瘤广泛浸润累及主要胆管，引起阻塞性黄疸。此外，癌瘤广泛浸润及弥散性分布，破坏残存的肝细胞，引起肝细胞性黄疸。HCC一旦出现黄疸，并进行性加深，提示近期预后不良。
(6)发热：约10%的HCC患者以发热为首发症状。发热可由于癌细胞释放致热原物质或肿瘤组织坏死并发感染引起，表现为持续性低或中度发热。
(7)转移：侵犯门静脉并形成癌栓，若门脉主干阻塞便可引起门脉高压和难治性腹水，远处可转移至肺、骨、肾、脑、腹腔及肾上腺等。肺转移尤其是多发性转移可有胸痛、咳嗽、咯血和呼吸困难；骨转移可累及椎骨、肋骨和四股长骨等，椎骨转移尤为严重，局部有明显疼痛，压迫脊神经时可引起截瘫；颅内转移者出现定位症状或颅内高压，重者可发生昏迷而误诊为肝性脑病。
2.体征
(1)肝脏肿大：进行性肝脏肿大是HCC最常见的体征。肝脏表面或边缘往往不规则或呈结节状，质地坚硬，典型者呈石块样。若肿瘤坏死或出血则局部可变软，伴或不伴压痛。肝右叶膈面癌肿可使膈肌明显抬高。
(2)门脉高压：常见于晚期HCC，尤其继发于肝硬化的患者更为突出，常有脾肿大、腹水及腹壁静脉曲张。脾脏肿大既是失代偿期肝硬化门脉高压的表现，亦可见于癌肿侵犯门静脉或脾静脉形成癌栓所致；腹水呈草黄色或血性，后者可由于肝表面癌肿破溃或癌肿种植于腹膜引起，肝硬化患者出现血性腹水时，强烈提示HCC存在。
(3)肝动脉杂音：约20%的患者在肝脏上方可昕到动脉杂音。HCC在没有特殊的体征时，肝动脉杂音有一定的诊断意义。
(4)慢性肝病体征：在晚期肝硬化HCC患者中十分突出。表现有慢性肝病面容、蜘蛛痣、肝掌、男性乳房发育和睾丸萎缩等。
(5)Budd-Chiari综合征：HCC好侵犯肝内静脉分支，门静脉小分支最常受累。肝静脉肿瘤阻塞表现为Budd-Chiari综合征张力性腹水、肝脏弥漫性肿大和触痛。在肝静脉受累患者中，约2/3患者癌栓侵入下腔静脉，部分或完全阻塞下腔静脉，造成下股凹陷性水肿。癌栓亦可沿下腔静脉侵入右心房，引起心力衰竭或心律失常。
3.伴癌综合征(paramoplastic syndrome) 伴癌综合征为肿瘤产生的一些物质进入血流并作用于远处组织所致。临床上主要表现为发作性腹泻、晕厥和腹部肿块。临床意义是它可先于HCC局部症状出现，促使医生注意HCC的存在，如异位激素综合征红细胞增多、高钙血症、性激素的改变、低血糖、高胆固醇血症，肥大性骨关节病、甲状腺功能亢进则较罕见。
(六)检查
1.实验室检查
(1)甲胎蛋白(AFP)：胚胎期AFP合成部位主要在肝和卵黄囊。免疫定量检测的正常值为<20ng/ml。国内学者认为，AFP>500ng/ml且持续4周者，或AFP在200～300ng/时，持续8周并不断升高者，在排除其他引起AFP增高的因素后，结合定位检查，即可作出诊断。
活动性肝病时，血清AFP亦可升高，AFP的产生为肝细胞修复所致。通过动态观察血清AFP与ALT有助于与HCC的鉴别。持续两个月检测血清AFP3次以上，含量在50～200ng/ml之间，称AFP低浓度持续阳性(低持阳)。这些人多有慢性肝炎和肝硬化。AFP低持阳的患者中有一部分是亚临床HCC。因此，对HCC高危人群每隔数月测1次AFP，当其有持续升高趋势时，即使是轻微的增高，也需进一步做影像学检查。血清AFP值常随着HCC的生长而增高，但有例外，即使是小肝癌也产生高浓度AFP，这种现象主要是由于HCC产生AFP的能力不同。肿瘤切除或经有效治疗后，血清AFP值下降或消失。因此，可用AFP来评估疗效和HCC复发。
(2)γ谷氨酰转肽酶(γ-GT)及其同工酶：癌前阶段还是HCC已经形成期肝细胞中γ-GT值显着增高。AFP高浓度的HCC患者中，γ-GT及同工酶的检出率更高。即使在AFP低浓度HCC中，γ-GT也有较高的检出率。
(3)醛缩酶同工酶：醛缩酶同工酶有A、B、C三种形式。AFP阴性或低浓度阳性的HCC患者有一定的诊断价值。诊断阳性率，对小肝癌的早期诊断也有一定的价值。
(4)碱性磷酸酶同工酶：尽管该酶检出率较低，但与AFP浓度及γ-GTE的存在无关。
(5)异常凝血酶原(AP)：在AFP阴性或低浓度的HCC中分别为68.8%和65.5%，与AFP联合检测时HCC和小肝癌的检出率分别达84.17%和84.2%。
(6)转铁蛋白：肝癌时明显降低。小肝癌、早期肝癌时仅轻度降低，但可作为预后判断的一项指标。
2.B型超声诊断 B型超声能够识别门静脉主要分支内的癌栓，且检出率比CT和血管造影高。HCC最主要应与转移性肝癌和肝血管瘤鉴别。约85%的转移性肝癌为多发结节，形态常不规则，表现周围低回声型或高回声型或混合回声型。肝血管瘤的B型超声表现以高回声型最为常见，即密集高回声及与周围肝实质分界清楚为特征。
(七)诊断
1.早期发现 系指发现肿瘤<3～4cm的小肝癌。小肝癌的检出率，在自然人群中为(10～14.6)/10万，在高危人群中为501/10万，后者为前者的34.3倍。所谓高危人群是指年龄在40岁以上有下列情况之一者：①有5年以上的肝炎病史或乙肝血清抗原标记阳性者；②有5～8年以上的酗酒史并有慢性肝炎临床表现者；③已确诊的肝硬化患者。对高危人群进行AFP和(或)B型超声的定期检查，是早期发现小肝癌的重要途径。
2.早期诊断 早期发现的HCC有时不一定符合早期诊断的标准。早期诊断应综合运用定性的、定位的各种检测方法。
(1)定性诊断：HCC定性诊断以AFP为首选，对AFP阴性或低浓度的HCC，应辅以血清酶学和其他血清标记的检查。①AFP定量检查，一般而言，AFP血清浓度与肝癌的大小有一定的相关性。通过高危人群初筛的小肝癌，可能呈低浓度。AFP异质体的检查，提示了AFP对诊断肝癌的特异性，有助于排除慢性活动性肝病的假阳性，还有助于低浓度AFP肝癌的诊断，甚至使肝癌在影像学诊断之前，即可作出定性诊断；②其他肝癌标记物，AFP外，用于肝癌诊断的标记物很多，但具有早期诊断价值者为数并不多，其中较为成熟的是Y-GTE，AFP低浓度时也有较高的阳性率，且可在影像学出现异常前呈阳性，与AFP同步检查，能提高小肝癌的早期诊断率。其次，异常凝血酶原在AFP阴性或低浓度时，其阳性率为65%～70%，与AFP联合检测，可使小肝癌的检出率提高到84.2%。
(2)定位诊断：①B型超声，对HCC的分辨低限约2cm，准确性为85%，是早期发现、早期定位诊断的首选方法；②CT，准确性与B超相似，于静脉注射造影剂增强后，正常组织与肿瘤组织的对比更为清晰，故在小肝癌的早期诊断中，也是常选的方法。从我国国情出发，在B型超声定位有困难时，可再作CT检查；③磁共振(MRI)，对鉴别肝脏肿瘤的良性与恶性有其优点，但早期诊断价值并未超过CT，且检测费用昂贵，故只宜在特殊情况下选用；④选择性肝动脉造影，可显示1cm直径的多血管肿瘤，阳性率达90%；⑤应用数字减影，血管造影和CT合并检查，可使显像更为细微清晰。此法仅在B型超声和CT不能肯定定位诊断时或手术前需进一步了解肿瘤的大小、范围、部位以及其在肝内转移时，才考虑采用。
(八)诊断标准
1.病理诊断
(1)肝组织学检查证实为HCC。
(2)肝外组织学检查证实为HCC。
2.临床诊断 若无其他肝癌证据，AFP对流免疫电泳法阳性或放免法≥400ng/ml，持续4周以上，并能排除妊娠、活动性肝病、生殖性胚胎源性肿瘤及转移性肝癌者。
3.影像学检查 肝内有明确的实质性占位性病变，能排除肝血管瘤和转移性肝癌并具有下列条件之一者。
(1)AFP≥20ng/ml。
(2)典型的PCC影像学表现。
(3)无黄疸而AKP或γ-GT明显增高。
(4)远处有明确的转移病灶或有血性腹水，或在腹水中找到癌细胞。
(5)明确的乙肝血清学标记物阳性的肝硬化。
(九)鉴别诊断
典型HCC的诊断一般并无困难，但不典型时(如AFP阴性或低浓度)需与肝内外许多疾病鉴别。
1.肝脏良性肿瘤 其中肝脏海绵状血管瘤与HCC常不易区别，即使应用B型超声、CT及肝动脉血管造影等检查，误诊的情况并非罕见，尤其将肝癌误诊为血管瘤，这将造成不可挽回的后果。因此，一个慢性肝病患者，如影像学检查诊断为血管瘤，临床医生应尽可能进行有关肿瘤标记物检查，必要时应进行肝动脉造影和(或)超声引导下细针肝穿刺细胞学检查。放射核素血池扫描可协助鉴别诊断。
2.肝脓肿 有些肝脓肿无典型的发热，B型超声不显示液平段，但却有明显的肝脏肿大，易误诊为肝癌；与此相反，肝癌患者可有发热，癌组织坏死时B型超声可显示液平段，亦易误诊为肝脓肿。临床医生在诊断肝癌时，应提高警惕与肝脓肿鉴别，必要时进行灭滴灵试验治疗或行肝穿刺活检。
3.慢性肝脏疾病 慢性活动性肝炎及肝硬化有时易与肝癌混淆。其原因为慢性活动性肝病有低浓度的AFP升高、肝脏显着增大及影像学检查显示占位性病变(肝硬化的再生结节)。有时需肝穿刺活检确诊。
4.慢性血吸虫病 慢性血吸虫病有明显的肝脏肿大，并可触及粗大结节，影像学检查显示占位性病变，需做肝穿刺活检等检查确诊。
5.继发性肝癌 原发于消化道、肺、泌尿生殖系、乳腺等处的癌肿，常转移至肝脏。一般而言，转移性肝癌常呈多个散在的病灶。但有时原发病灶并未显露，而肝脏可见转移病灶，造成诊断上的困难。少数源于消化道的转移性肝癌，AFP可阳性，确诊有赖于原发癌诊断的依据。
6.肝脏邻近脏器的肿瘤、右半结肠、右肾、肾上腺的肿瘤以及腹膜后的软组织肿瘤，均可以右上腹部肿块的形式出现，造成混淆，宜仔细鉴别。