前列腺癌
出处：按学科分类—医药、卫生 科学技术文献出版社《泌尿外科疾病诊断标准》第253页（8487字）
前列腺癌(carcinoma of the prostate)是最常见男性肿瘤之一，其发病率仅次于肺癌，占男性癌症死因的第二位。前列腺癌常发生于前列腺的周围区；原发于移行区者，往往与BPH伴发。
前列腺癌分为四类：①前列腺潜伏癌，没有前列腺疾病的临床表现，在死后的病理检查中发现原发于前列腺的腺癌；②前列腺偶发癌，是指临床上以良性前列腺增生的症状为主，而在切除的增生前列腺标本的病理学检查中，发现有前列腺癌；③前列腺隐匿癌，患者没有前列腺疾病的症状与体征，却有转移癌的临床表现，经淋巴结或骨髓穿刺活组织检查，在病理学上证实为前列腺癌，进一步做前列腺穿刺活组织检查得到证实；④前列腺临床癌，临床症状和体征均较明确，直肠指诊、超声、CT、MRI以及血PSA检查符合前列腺癌的诊断，并经前列腺穿刺活组织检查得到病理学证实。
1.流行病学 前列腺癌患者主要是老年男性，新诊断患者的中位年龄为72岁，高峰年龄为75～79岁。在美国，大于70%的前列腺癌患者年龄都超过65岁，50岁以下男性很少见，但是大于50岁，发病率和死亡率就会呈指数增长。年龄小于39岁的个体，患前列腺癌的可能性为0.005%，40～59岁年龄段增至2.2%，60～79岁年龄段增至13.7%。
2.病因 病因不明，若青春期切除睾丸可不发生前列腺癌。应用抗雄激素可使前列腺癌缩小。发病的重要的因素之一是遗传。如果一个直系亲属(兄弟或父亲)患有前列腺癌，其本人患前列腺癌的危险性会增加1倍。2个或2个以上直系亲属患前列腺癌，相对危险性会增至5～11倍。流行病学研究发现有前列腺癌阳性家族史的患者比那些无家族史患者的确诊年龄早6～7年。前列腺癌患患者群中一部分亚人群(大约9%)为“真实遗传性前列腺癌”，指的是3个或3个以上亲属患病或至少2个为早期发病(55岁以前)。
环境因素与其发病有关，影响从潜伏型前列腺癌到临床型前列腺癌的进程。这些因素的确认仍然在讨论中，但高动物脂肪饮食是一个重要的危险因素。其他危险因素包括维生素E、硒、木脂素类、异黄酮的低摄入。阳光暴露与前列腺癌发病率呈负相关，阳光可增加维生素D的水平，可能是前列腺癌的保护因子。在前列腺癌低发的亚洲地区，绿茶的饮用量相对较高，绿茶可能为前列腺癌的预防因子。
3.病理生理 前列腺癌的临床分期：①A期，病灶完全局限于前列腺内，无局部或远处转移的临床症状和体征，只能通过尸体解剖或前列腺的随机活组织检查而做出病理学诊断；②B期，可经直肠指诊触及肿瘤结节，但局限于前列腺包膜内，无远处转移的临床表现需经前列腺活组织检查明确诊断；③C期，肿瘤突破前列腺包膜，但没有远处转移的临床特征；④D期，肿瘤有局部转移或淋巴结侵犯或者有远处播散的临床表现。
前列腺癌的转移途径有直接浸润、血行转移和淋巴转移。前列腺包膜是重要屏障。一旦突破包膜后，可侵及尿道、精囊、膀胱颈部、三角区，引起双侧输尿管梗阻。骨转移是最常见的血行播散，其部位依次为骨盆、腰椎、股骨、胸椎、肋骨，亦可经血行转移到肺、肝、肾上腺、肾脏、皮肤、大脑等器官。前列腺癌淋巴转移最常发生于闭孔周围淋巴结，可经淋巴管转移至髂内、髂外、腹主动脉旁、纵隔的淋巴结，甚至到锁骨上淋巴结。
4.临床表现 本病多见于50岁以上者。早期前列腺癌通常没有症状；但肿瘤侵犯或阻塞尿道、膀胱颈时，会发生类似下尿路梗阻或刺激症状；严重者可能出现急性尿潴留、血尿、尿失禁；骨转移时会引起骨骼疼痛、病理性骨折、贫血、脊髓压迫导致下肢瘫痪等。
5.检查 临床上大多数前列腺癌患者通过前列腺系统性穿刺活检可以获得组织病理学诊断。然而，最初可疑前列腺癌，通常由前列腺直肠指检或血清前列腺特异性抗原(PSA)检查后，再确定是否进行前列腺活检。直肠指检联合PSA检查是目前公认的早期发现前列腺癌最佳的初筛方法。
(1)直肠指检(digital rectal examination，DRE)：大多数前列腺癌起源于前列腺的外周带，DRE对前列腺癌的早期诊断和分期都有重要价值。DRE影响PSA值，应在PSA抽血后进行DRE。
(2)前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen，PSA)检查：PSA作为单一检测指标，与DRE、TRUS(transrectal ultrasonography)比较，具有更高的前列腺癌阳性诊断预测率。
国内外专家讨论达成共识，对50岁以上有下尿路症状的男性进行常规PSA和DRE检查，对于有前列腺癌家族史的男性人群，应该从45岁开始定期检查、随访。对DRE异常、有临床征象(如骨痛、骨折等)或影像学异常等的男性应进行PSA检查。PSA检测应在前列腺按摩后1周，直肠指检、膀胱镜检查、导尿等操作48小时后，射精24小时后，前列腺穿刺1个月后进行。PSA检测时应无急性前列腺炎、尿潴留等疾病。
PSA结果的判定：目前国内外比较一致的观点是，血清总PSA(tPSA)>4.0ng/ml为异常。对初次PSA异常者应复查。当tPSA介于4～10ng/ml时，发生前列腺癌的可能性大于25%左右(欧美国家资料)。中国人前列腺癌发病率低，国内一组数据显示血清总PSA4～10ng/ml时，前列腺癌穿刺阳性率为15.9%。血清PSA受年龄和前列腺大小等因素的影响，我国前列腺增生(BPH)患者年龄特异性tPSA值各年龄段分别为：40～49岁为0～1.5ng/ml，50～59岁为0～3.0ng/ml，60～69岁为0～4.5ng/ml，70～79岁为0～5.5ng/ml，≥80岁为0～8.0ng/ml。这构成了进行前列腺癌判定的灰区，在这一灰区内应参考以下PSA相关变数。
游离PSA(free PSA，fPSA)：fPSA和tPSA作为常规同时检测。多数研究表明fPSA是提高tPSA水平处于灰区的前列腺癌检出率的有效方法。
当血清tPSA介于4～10ng/ml时，fPSA水平与前列腺癌的发生率呈负相关。研究表明如患者tPSA在上述范围，fPSA/tPSA<0.1，则该患者发生前列腺癌的可能性高达56%；相反，如fPSA/tPSA>0.25，发生前列腺癌的可能性只有8%。国内推荐fPSA/tPSA>0.16为正常参考值(或临界值)。
PSA密度(PSA density，PSAD)：即血清总PSA值与前列腺体积的比值。PSAD正常值<0.15，PSAD有助于区分前列腺增生症和前列腺癌。
PSA速率(PSA velocity，PSAV)：即连续观察血清PSA水平的变化，前列腺癌的PSAV显着高于前列腺增生和正常人。其正常值为每年<0.75ng/ml。PSAV计算公式：[(PSA2-PSA)+(PSA3-PSA2)]/2。
(3)经直肠超声检查(transrectal ultrasonography，TRUS)：经直肠超声检查对前列腺癌诊断特异性较低，在TRUS引导下进行前列腺的系统性穿刺活检，是前列腺癌诊断的主要方法。
(4)前列腺穿刺活检：前列腺系统性穿刺活检是诊断前列腺癌最可靠的检查。
1)前列腺穿刺时机：前列腺穿刺活检应在MRI之后，在B超等引导下进行。
2)前列腺穿刺指征：①直肠指检发现结节，任何PSA值；②B超发现前列腺低回声结节或MRI发现异常信号，任何PSA值；③PSA>10ng/ml，任何f/tPSA和PSAD值；④PSA4～10ng/ml，f/tPSA异常或PSAD值异常。
注：PSA4～10ng/ml，如f/tPSA、PSAD值、影像学正常，应严密随访。
3)前列腺穿刺针数：系统穿刺活检得到多数医师认可。研究结果表明，10针以上穿刺的诊断阳性率明显高于10针以下，并不明显增加并发症。
4)重复穿刺：第一次前列腺穿刺阴性结果，在以下①～④况需要重复穿刺：①第一次穿刺病理发现非典型性增生或高级别PIN。②PSA>10ng/ml，任何f/tPSA或PSAD。③PSA4～10ng/ml，复查f/tPSA或PSAD值异常，或直肠指检或影像学异常。④PSA4～10ng/ml，复查f/tPSA、PSAD、直肠指检、影像学均正常。严密随访，每3个月复查PSA。如PSA连续2次>10ng/ml或PSAV每年>0.75/ml，应再穿刺。⑤重复穿刺的时机：2次穿刺间隔时间尚有争议，目前多为1～3个月。⑥重复穿刺次数：对2次穿刺阴性结果，属上述①～④情况者，推荐进行2次以上穿刺。⑦如果2次穿刺阴性，并存在前列腺增生导致的严重排尿症状，可行经尿道前列腺切除术，将标本送病理进行系统切片检查。
6.病理分级
(1)Gleason评分系统：前列腺癌组织分为主要分级区和次要分级区，每区的Gleason分值为1～5，Gleason评分是把主要分级区和次要分级区的Gleason分值相加，形成癌组织分级常数。
(2)分级标准
1)Gleason1：癌肿极为罕见。其边界很清楚，膨胀型生长，几乎不侵犯基质，癌腺泡很简单，多为圆形，中度大小，紧密排列在一起，其胞质和良性上皮细胞胞质极为相近。
2)Gleason2：癌肿很少见，多发生在前列腺移行区，癌肿边界不很清楚，癌腺泡被基质分开，呈简单圆形，大小可不同，可不规则，疏松排列在一起。
3)Gleason3：癌肿最常见，多发生在前列腺外周区，最重要的特征是浸润性生长，癌腺泡大小不一，形状各异，核仁大而红，胞质多呈碱性染色。
4)Gleason4：癌肿分化差，浸润性生长，癌腺泡不规则融合在一起，形成微小乳头状或筛状，核仁大而红，胞质可为碱性或灰色反应。
5)Gleason5：癌肿分化极差，边界可为规则圆形或不规则状，伴有浸润性生长，生长形式为片状单一细胞型或者粉刺状癌型，伴有坏死，癌细胞核大，核仁大而红，胞质染色可有变化。
前列腺癌分期的目的是指导选择治疗方法和评价预后。通过DRE、PSA、穿刺活检阳性针数和部位、骨扫描、CT、MRI以及淋巴结切除来明确分期。
7.分期
(1)2002年AJCC的TNM分期系统(表6-7)。
表6-7 AJCC的前列腺癌TNM分期(2002年)
1)T分期表示原发肿瘤的局部情况，主要通过DRE和MRI来确定，前列腺穿刺阳性活检数目和部位、肿瘤病理分级和PSA可协助分期。
2)N分期表示淋巴结情况，只有通过淋巴结切除才能准确地了解淋巴结转移情况。N分期对准备采用根治性疗法的患者是重要的，分期低于T2、PSA<20ng/ml和Gleason评分<6的患者淋巴结转移的机会小于10%。
3)M分期主要针对骨骼转移，骨扫描，MRI、X线检查是主要的检查方法。尤其对病理分化较差(Gleason评分>7)或PSA>20ng/ml的患者，应常规行骨扫描检查。
(2)Whitmore-Jewett法，此法把前列腺癌分为四期
A期：肿瘤隐匿于前列腺内，直肠指检不能触及。
A1期：肿瘤集中一处，分化较好。
A2期：肿瘤弥散在前列腺中，分化不良。
B期：直肠指检可触及结节，肿瘤局限于前列腺包膜内。
B1期：前列腺内结节大小不超过一叶(<2cm)。
B2期：结节大小超过一叶(>2cm)。
C期：肿瘤已浸润或超出前列腺包膜，尚未发现淋巴或血行转移。
C1期：未浸润精囊或膀胱颈部。
C2期：已浸润精囊或膀胱颈部。
D期：已发现远处转移。
D0期：血清酸性磷酸酶持续升高，但淋巴结及骨髓均未发现转移。
D1期：盆腔淋巴结有转移，骨扫描阴性。
D2期：已有骨髓或其他远处转移。
D3期：D2期肿瘤用内分泌治疗后又复发。
(3)美国分期体系与国际抗癌协会(UICC)TNM分期体系的比较(表6-8)。
表6-8 美国分期体系与国际抗癌协会(UICC)TNM分期体系的比较
(4)根据Jewdtt改良分期法可将其分为以下四期
Ⅰ期(A期)：大部分为潜伏型。临床无肿瘤发现，肛检前列腺无改变。
A1期：局限于1～2个小区域内。
A2期：限于前列腺内而有多发病灶或细胞分化不良者。血清酸性磷酸酶正常。
Ⅱ期(B期)：肿瘤限于前列腺内，但直肠指检可触及。血清磷酸酶亦正常。
B1期：癌肿局限于前列腺一侧叶内，直径为1～1.5cm。
B2期：肿瘤组织累及一叶以上或直径大于1.5cm，但未超过包膜。
Ⅲ期(C期)：癌组织已侵入大部分前列腺组织，穿透前列腺包膜，侵犯精囊、膀胱颈、盆腔两侧或盆腔其他器官，但尚无转移。血清酸性磷酸酶可正常或升高。
C1期：癌组织未侵及精囊。
C2期：癌组织已累及精囊或盆腔其他器官。
Ⅳ期(D期)：临床与病理均有转移。2/3病例血清酸性磷酸酶升高。
D1期：盆腔淋巴结转移未超过主动脉分叉以上。
D2期：主动脉分叉以上淋巴结和骨髓以及其他器官，有转移。
(5)前列腺癌的临床病期分类：所谓临床病期分类是表示肿瘤状态进展度的一种手段，通过判定病期分类可以确定治疗方针，推测预后。曾用过的前列腺癌临床分类方法有Whitmore分类和Whitmore-Jewell分类。进而UICC又改编了1982年以来的TNM分类，形成第1版、第2版、第3版三版变法，至1997年形成了第4版。在日本所形成的前列腺癌处理规约中，其病期分类基本上采用的是Whitmore-Jewell分类。本文则以1997年第4版TNM分类为中心进行研讨，并与日本泌尿科、前列腺癌病理处理规约分类比较，论述各自的短长(表6-9)。
表6-9 前列腺癌的临床病期分类表
8.诊断标准
欧洲泌尿外科协会前列腺癌指南中激素抵抗性前列腺癌(HRPC)的诊断标准为：
(1)血清睾酮处于去势水平。
(2)间隔2周连续3次PSA检测升高，且超过最低点50%。
(3)抗雄激素制剂撤退治疗至少4周。
(4)骨或软组织转移灶进展。
前列腺癌的诊断步骤见图6-1。
9.鉴别诊断
(1)前列腺增生：前列腺增生亦可出现与前列腺癌相似的症状。但前列腺呈弥慢性增大，表面光滑、有弹性、无硬结；酸性磷酸酶、碱性磷酸酶无变化，血清PSA正常或略高；超声检查前列腺增大，前列腺内光点均匀，前列腺包膜反射连续，与周围组织界限清楚。
(2)前列腺肉瘤：与前列腺癌症状相似。但前列腺肉瘤发病率以青年人较高，其中小儿占1/3；病情发展快，病程较短；直肠指诊检查前列腺肿大，但质地柔韧，软如囊性；多伴有肺、肝、骨骼等处转移的临床症状。
图6-1 前列腺癌诊断步骤
(3)前列腺结核：有前列腺硬结，似与前列腺癌相似。但患者年龄轻，有生殖系统其他器官，如精囊、输精管、附睾结核性病变或有泌尿系统结核症状，如尿频、尿急、尿痛、尿道内分泌物、血精等。结核性结节为局部浸润，质地较硬。尿液、前列腺液、精液内有红细胞、白细胞，PCR结核阳性。X线平片可见前列腺钙化阴影。前列腺活组织检查，可见典型的结核病变等；而癌肿结节有坚硬如石之感，且界限不清、固定。
(4)前列腺结石：因前列腺有质地坚硬的结节，与前列腺癌相似。但前列腺结石作直肠指诊时，前列腺质韧，扪及结石质硬，有捻发感，血清PSA检查一般为正常。盆腔摄片可见前列腺区结石阴影。
(5)非特异性肉芽肿性前列腺炎：直肠指诊时，前列腺有结节，易和前列腺癌相混淆。但癌结节一般呈弥散性，高低不平，无弹性。而前者的硬结发展较快，呈山峰样突起，由上外向下内斜行，软硬不一，但有弹性；X线片和酸性磷酸酶、碱性磷酸酶正常，但嗜酸性细胞明显增加。抗生素及消炎药治疗1～2个月，硬结变小。前列腺硬结穿刺活组织检查，镜下有丰富的非干酪性肉芽肿，充满上皮样细胞，以泡沫细胞为主，周围有淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性细胞；腺管常扩张、破裂，充满炎症细胞。