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环孢素

出处:按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《肿瘤科药物手册》第248页(2858字)

【别名】:环孢菌素,环孢霉素,新山地明

【制剂规格】:

胶囊剂:10mg,25mg,100mg;口服液:100mg/ml;注射剂:50mg。

【药理作用】:

本品为含11个氨基酸的环状多肽,是作用很强的第三代新型免疫抑制剂,可抑制细胞介导的免疫反应发生,包括同种异体免疫、迟发性皮肤过敏、实验性过敏性脑脊髓炎、Freund(弗氏)佐剂性关节炎、移植物抗宿主疾病(GVHD)以及T细胞依赖性抗体的产生。在细胞水平本品抑制包括白介素2在内的淋巴因子的生成和释放。它可阻断细胞周期G0或G1期的休止淋巴细胞,并通过激活的T细胞来抑制抗原触发的淋巴因子释放。所有证据显示,本品能特异而可逆地作用于淋巴细胞,而不影响造血及吞噬细胞的功能。

本品口服吸收不规则、不完全,生物利用度约为30%,与血浆蛋白的结合率可高达90%,主要与脂蛋白结合。口服后Tmax为3.5h,全血的浓度可为血浆的2~9倍。成人的血浆T1/2为10~27h,而儿童仅为7~19h。腹泻可减少本品的吸收。主要分布于血管外的全身各组织中,脂肪内浓度最高,其次为肝、肾上腺和胰腺。血液中33%~47%的本品存在于血浆中,4%~9%存在于淋巴细胞中,5%~12%存在于粒细胞中,41%~58%存在于红细胞中。本品由肝脏代谢,经胆管排出后随粪便排出,仅有6%经肾脏排出,尿中仅0.1%以原形药排出。<适应证>=用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的移植物抗宿主反应。亦可用于治疗眼色素膜炎、重型再生障碍性贫血、难治性自身免疫性血小板减少性紫癜及难治性狼疮肾炎等。

【用法、用量】:

口服:成人开始剂量12~15 mg/(kg·d),1~2周后逐渐减量,一般每周减开始用药量的5%,维持量为5~10mg/(kg·d);做移植术的病人应在移植前4~12h给药,小儿器官移植,初始剂量6~11mg/(kg·d),维持量2~6mg/(kg·d)。静脉滴注:剂量为3~5mg/(kg·d),要先用生理盐水注射液或5%葡萄糖注射液稀释20~100倍,于4~6h内缓慢滴入,每日1次。

【药物相互作用】:

(1)本品与雌激素、雄激素、西咪替丁、地尔硫、红霉素、酮康唑等合用,可增加本品的血浆浓度,因而可能使本品的肝、肾毒性增加,故与上述各药合用时须慎重,应监测病人的肝、肾功能及本品的血药浓度。

(2)与吲哚美辛等非类固醇类消炎镇痛药合用时,可使发生肾功能衰竭的危险性增加。

(3)用本品时如输注储存超过10d的库存血,或本品与保钾利尿剂、含高钾的药物等合用,可使血钾增高。

(4)与肝酶诱导剂合用,由于会诱导肝微粒体的酶而增加本品的代谢,故须调节本品的剂量。

(5)与肾上腺皮质激素、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等免疫抑制剂合用,可能会增加引起感染和淋巴增生性疾病的危险性,故应谨慎。

(6)与洛伐他汀合用于心脏移植病人,有可能增加横纹肌溶解和急性肾功能衰竭的危险性。

(7)与能引起肾毒性的药合用,可增加对肾脏的毒性。如发生肾功能不全,应减低药品的剂量或停药。

【不良反应】:

(1)较常见的有厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应,牙龈增生伴出血、疼痛,约1/3用药者出现肾毒性,可出现血清肌酐增高、尿素氮增高、肾小球滤过率减低等肾功能损害以及高血压。牙龈增生一般可在停药6个月后消失。慢性、进行性肾中毒多于治疗后约12个月发生。

(2)不常见的有惊厥,其原因可能为本品对肾脏毒性及低镁血症有关。此外本品尚可引起转氨酶升高、胆汁淤积、高胆红素血症、高血糖、多毛症、手震颤、高尿酸血症伴血小板减少、微血管病性溶血性贫血、四肢感觉异常、下肢痛性痉挛等。此外,有报道本品可促进腺苷二磷酸(ADP)诱发血小板聚集,增加血栓烷A2的释放和凝血活酶的生成,增强因子Ⅶ的活性,减少前列环素产生,诱发血栓形成。

(3)罕见的有变态反应、胰腺炎、白细胞减少、雷诺综合征、糖尿病、血尿等。变态反应一般只发生在经静脉途径给药的病人,表现为面红、颈部发红、气喘、呼吸短促等。

产生各种不良反应大多与使用剂量过大有关,防止不良反应的方法是经常监测本品的血药浓度,调节本品的全血浓度,使能维持在临床上起免疫抑制作用而不致有严重不良反应的范围内。有报道认为如在下次服药前测得的本品全血谷浓度为100~200μg/L,则可发生上述不良反应。如发生不良反应,应立即给相应的治疗,并减少本品的用量或停用。

【注意事项】:

(1)本品经动物实验证明有增加致癌的危险性。在人类虽也有并发淋巴瘤报道,但尚无导致诱变性的证据。

(2)本品可以通过胎盘。应用2~5倍于人类的剂量对胚胎及胎儿可产生毒性,但按人类常规剂量用药,未见到该类动物的胚胎有致死或致畸的发生。

(3)本品可进入乳汁,对婴儿可有发生高血压、肾毒性、恶性肿瘤等不良反应的潜在危险性,故用本品期间不宜哺乳。

(4)老年病人因易合并肾功能不全,故应慎用本品。

(5)有病毒感染时禁用本品,如水痘、带状疱疹。

(6)下列情况慎用:肝功能不全、高钾血症、感染、肠道吸收不良、肾功能不全、对本品不耐受等。

(7)对诊断的干扰:①最初用本品时血尿素氮及肌酐可升高,这并不一定是表明肾脏移植的排斥反应;②血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、淀粉酶、碱性磷酸酶、血胆红素可因本品对肝脏的毒性而升高;③血清镁浓度可减低,此与本品的肾毒性有关;④血清钾、血尿酸可能升高。

(8)对服用聚乙二醇乙基化蓖麻油不能耐受者禁用本品的注射液,因注射液中含聚乙二醇乙基化蓖麻油的赋形剂。

(9)本品不可加在百特软包装中输液。

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