血友病类出血性疾病
出处：按学科分类—医药、卫生 上海科学技术文献出版社《新编内科临床诊疗手册》第621页（5581字）
【释义】：
血友病类出血性疾病(hemophilia)病因是一组有单一凝血因子缺失或生物活性功能减低的遗传性出血性疾病，其中包括血友病A(血友病甲，FⅧ∶C缺乏症，即传统血友病)、血友病B(血友病乙，PTC缺乏症，因子Ⅸ缺乏症)、因子Ⅺ缺乏症(即过去称为血友病丙，血友病C，PTA缺乏症)。本组疾病是一组遗传性凝血活酶生成障碍所致的出血性疾病，在先天性出血性疾病中最为常见，尤其是血友病A，约占先天性出血性疾病的85%。血友病A约4倍于血友病B，因子Ⅺ缺乏症较少见。血友病A、血友病B、血友病因子Ⅺ缺乏症的发病率约为16∶3∶1。据欧美各国统计血友病发病率为5～10/10万，而我国的调查统计结果显示血友病发病率约为3/10万左右，远较欧美的发病率为低。
【诊断】：
1．临床表现
(1)血友病A和血友病B是一种性联隐性遗传性疾病，其遗传基因位于X染色体上。男性发病，女性传递，女性纯合子型可发生，但极少见。约有50%～70%的患者有家族史。因子Ⅺ缺乏症是不完全性常染色体隐性遗传，纯合子有出血倾向，杂合子可无出血症状。
(2)出血症状是本病的主要表现。因子Ⅺ缺乏症出血一般不严重，表现为鼻出血、月经过多。小手术后(拔牙、扁桃体切除)出血。关节、肌肉出血很少见。血友病A和血友病B临床表现相似，出血常较严重。终身有轻微损伤或手术后长时间出血的倾向。除皮肤黏膜出血外，关节、肌肉、深部组织出血是本病的特征之一，常发生在创伤或行走过久、运动后。深部肌肉出血时可形成血肿，局部肿痛，活动受限。关节腔内及关节周围组织出血，致使关节局部肿胀、疼痛、发热、发红，并可有肌肉痉挛，活动受限，关节常处于屈曲位，可持续数月或数年。后期关节纤维化或关节强硬、畸形、肌肉萎缩、骨质破坏、关节挛缩致使功能丧失。各种不同程度的创伤和外科手术，即使小手术，如拔牙、扁桃体摘除、脓肿切开，甚至针灸或肌注等都可引起持久而缓慢的渗血或出血，历时数小时、数天甚至数周。少数重型血友病患者深部组织反复出血引起假肿瘤(血囊肿)。其他可有鼻出血、血尿、消化道出血等，颅内出血少见。
2．临床分型
(1)根据FⅧ∶C和FⅨ∶C活性测定(一期法)所得的结果，以%表示，将血友病A和血友病B分为重型、中型、轻型及亚临床型，详见表6-16。
表6-16 血友病A和血友病B临床分型
(2)用免疫学方法检测FⅧ∶C，FⅨ∶C和FⅪ∶C的抗原，又可将血友病A、血友病B和因子Ⅺ缺乏症分为交叉反应物质阳性(CRM+)及交叉反应物质阴性(CRM-)两种类型。CRM+说明因子的结构发生异常。在血友病A患者中约85%为CRM-，CRM+占15%；血友病B患者中约90%为CRM-，CRM+占10%；因子Ⅺ缺乏症患者中80%为CRM-，CRM+占20%。
3．辅助检查
(1)常规检查 出血时间、血小板计数、血块收缩、凝血酶原时间(PT)均正常。凝血时间(试管法)和复钙时间在重型血友病延长，即Ⅷ∶C浓度低于1%～2%时凝血时间延长，＞4%可正常，故并不是诊断血友病的可靠依据。
(2)初筛试验 如表6-17示，可作PCT(凝血酶原消耗试验)、APTT(活化部分凝血活酶时间)、STGT(简易凝血活酶生成试验)有助于中型及轻型血友病A的诊断。
表6-17 各型血友病A和血友病B的初筛试验结果
(3)确诊试验 可用APTT，STGT，Biggs凝血活酶生成(Biggs TGT)纠正试验来鉴定血友病类型。FⅧ∶C存在于正常及硫酸钡或氢氧化铝吸收的新鲜血浆中。但不存在于血清。而FⅨ∶C存在于血清中而不存在于硫酸钡或氢氧化铝吸附血浆中。故若APTT，STGT或Biggs TGT可被正常吸附血浆纠正，而不被正常血清纠正，则可诊断为血友病A，反之，则诊断为血友病B。FⅪ∶C存在于正常及硫酸钡吸收的新鲜血浆中，也存在于血清。本病患者Biggs TGT生成不佳，可被正常吸附血浆及正常血清纠正。但以上一些试验现已很少应用。
1)FⅧ∶C，FⅨ∶C和FⅪ∶C的测定(一期法) 用重型血友病A的血浆或用缺乏FⅨ∶C或用缺乏FⅪ∶C的血浆作为基质血浆，所得的结果以正常的%表示。这是血友病A和血友病B分为重型、中型、轻型及亚临床型的主要依据，也是目前常用的血友病A和血友病B及因子Ⅺ缺乏症的确诊方法。
2)FⅧ∶Ag，FⅨ∶Ag和FⅪ∶Ag的测定 在血友病A的患者FⅧ∶Ag与Ⅷ∶C平行减少；但有的血友病A患者，FⅧ∶Ag高于FⅧ∶C，有的正常。在典型的血友病B患者其FⅨ∶Ag是降低的。但在变异型的患者，其FⅨ∶Ag可以正常。多数因子Ⅺ缺乏症患者的FⅨ∶Ag和FⅪ∶C是平行降低的，但约20%的患者，其FⅨ∶Ag可以正常。
3)vWF∶Ag的测定 血友病A、血友病B和因子Ⅺ缺乏症时正常或增高，以此可与血管性假血友病相鉴别。
(4)基因诊断 基因诊断血友病A是一种有效、精确、快速的方法，因子Ⅷ是个大基因，目前主要采用PCR技术作基因分析，使基因多态性检测或使检测疾病的缺陷基因更容易。
【治疗】：
1．预防措施
(1)医务人员应向患者，其家属及患者所在的单位说明疾病的性质，使他们能正确对待疾病，和医务人员密切合作，避免创伤或进行较重的体力活动，尽可能减少人为因素所致的出血。
(2)尽量避免手术 如必须施行手术，术前作好准备，输注血浆或因子Ⅷ制品(血友病乙则用PPSB)，提高患者FⅧ∶C或FⅨ∶C水平(60%～100%)。静脉穿刺后至少压迫5min防止出血。皮下或肌内注射也可引起出血的危险，但一般不宜采用，药物尽可能口服。
(3)禁用抗凝药物及影响血小板功能的药物，活血化瘀的中草药也应避免服用。
(4)雌性激素 口服避孕药如炔诺酮1片，每日2次，长期服用可改善出血症状。但可引起男子乳房发育，性格改变，恶心、呕吐、肝功能损害等不良反应，目前已少用。
(5)中草药血凝片，每日3次，每次4～8片，对减少或减轻出血有一定效果。花生衣及其制剂可能具有抑制纤溶的作用，对血友病类出血性疾病均适用，可减轻出血并缩短凝血时间，但不能提高凝血因子的水平。花生衣每日4g或花生衣乳剂每日口服45ml。止血宁注射液20～25ml加在5%葡萄糖250ml静脉滴注，一般用于治疗。
(6)间歇性注射浓缩因子Ⅷ制剂 一般20u/kg，静脉输注，每2日1次，可使Ⅷ∶C水平上升2%～4%以上。预防注射分为短期和长期2种，前者如在参加剧烈体育活动前给予预防性输注，效果已被公认。对后者的应用意见尚未完全统一。血液制品长期应用所需经济上的代价，通过免疫反应使之产生抗体，以及可能传播AIDS病等，都是考虑利弊的因素。
(7)产前检查 控制患儿及携带者的出生，以期达到降低人群的发病率。
2．临床治疗
(1)局部止血治疗 如轻微割破、鼻出血，可用纤维蛋白泡沫、明胶海绵、凝血酶、肾上腺素等局部止血。国外有人配制止血剂内含冷沉淀5ml、氨基己酸750mg，凝血酶50u于生理盐水，喷在棉球上。当口腔、皮肤、包皮损伤部位出血时，可外用止血，疗效较好。
(2)替代疗法 是治疗血友病的有效方法，目的是将患者血浆因子水平提高到止血水平。当FⅧ∶C的水平达正常人的3%～5%时，患者一般不会有自发性出血，外伤和手术时才出血。但重型患者，出血非常频繁，往往有自发性出血或微小扭伤，过度疲劳就引起肌肉、关节内出血，这类患者均需应用替代治疗。
1)应用的制剂 ①新鲜血浆和新鲜冷冻血浆，含有所有的凝血因子，故适用于血友病的治疗。但由于用量过多易致血容量过大，使其应用受限制。一次最大安全量为10～15ml/kg。轻型和亚临床型可作为首选。②冷沉淀物，所含的FⅧ活性较新鲜血浆高5～10倍。适用于轻型和中型患者。③中纯度FⅧ制剂，已广泛应用于临床。FⅧ活性提高25倍以上，保存在4℃冰箱，用时加蒸馏水溶解静脉滴注。适用于重型血友病A。④凝血酶原复合物(PPSB)，主要用于血友病B患者。如一时无新鲜血浆、全血及FⅧ制剂，或有抗Ⅷ∶C抗体存在时可选用。
2)剂量 根据Ⅷ∶C缺乏的程度和患者有无并发症而异。自发性出血者，因子Ⅷ的每日用量20～30u/kg。危险性较大的血肿或为了拔牙，剂量为每日30u/kg。严重创伤或进行大手术用量每日50～100u/kg，分2～3次，每8～12小时1次。维持治疗常用于重型患者，一般在无慢性关节病变的轻型出血患者，剂量只要7u/kg，足以有效地止血。相反，若有关节强直等慢性关节病变的出血，剂量往往要增加2～4倍，才能有效地控制病情发展(表6-18)。
表6-18 不同出血及损害程度所需FⅧ剂量
3．外科手术 外科手术时替代治疗的目的是使血中FⅧ∶C和FⅨ∶C水平保持在足以止血的水平，直至伤口愈合为止。FⅧ∶C水平应保持在25%～50%，但一般认为只要使FⅧ∶C保持在20%～30%水平。FⅨ∶C的水平应提高到25%。首次40～60u/kg，2～4h后输注第2次，剂量20～30u/kg，以后5～10u/kg，24h输注1次，手术后替代治疗至少维持10～14d，待伤口愈合为止，详见表6-19。
表6-19 外科手术时替代治疗
4．关节积血的处理 一旦发生关节积血，应及早采用FⅧ制剂作替代治疗。有人提出FⅧ制剂(25u/kg)和短程肾上腺皮质激素治疗，有利于急性关节积血的吸收和防止残废的发生。关节急性出血期间，采用夹板固定，使肢体放于舒适的位置，或局部冷敷，用弹力绷带缠扎是有益的。出血停止，疼痛减轻，肿胀消失时，应及早鼓励适当活动，小心地进行体疗或牵引，防止关节畸形。
5．其他疗法
(1)达那唑(danazal) 是一种合成的雄性激素。剂量为：＜15岁者，300mg/d；＞15岁者，600mg/d。
(2)DDAVP(1-去氨基-8-D-精氨酸加压素) 这是一种人工合成的加压素衍生物。有抗利尿和增加血浆FⅧ水平的作用。常应用于轻型血友病患者和Ⅷ∶C浓度较低的血友病携带者。其剂量为0．3～0．5μg/kg，以30mi生理盐水稀释后在20min内经静脉滴注完毕。12h后重复注射一次。每疗程注射2～5次。DDAVP除可静脉滴注外，也可经鼻腔内滴入，但剂量须加大，约为静脉注射量的10倍，其疗效较静脉注射为差。
(3)抗纤溶药物 血友病患者的纤维蛋白形成延缓，抗纤溶药物有保护少量已形成的凝血块不被溶解的作用，对治疗出血有一定作用。
(4)肾上腺皮质激素 对减少出血，加速血肿吸收，减轻关节肌肉出血所引起的局部炎症反应有一定效果，但疗程不宜长。一般多用于关节腔、咽喉部、深部肌肉、腹腔及其他部位出血而形成血肿者；或长期应用FⅧ制剂而产生抗体者；拔牙等手术前后。剂量为泼尼松(强的松)30～40mg/d。
6．抗体形成时的治疗 在血友病A治疗过程中，3．6%～25%的患者产生FⅧ抗体。治疗目的是制止出血和去除抗体。方法有持续输注大剂量因子Ⅷ制剂，输注猪FⅧ浓缩剂或使用PPSB，大剂量人体丙种球蛋白(IVIG)及免疫抑制剂如环磷酰胺(CTX)等。
7．基因治疗 用逆转录病毒载体将人Ⅸ因子cDNA转入血友病B患者皮肤或纤维细胞，经体外培养扩增及安全鉴定，使患者的FⅨ凝血活性与抗原均升高，临床出血症状改善。但本方法目前还在临床试验阶段，尚未正式应用于临床。