慢性淋巴细胞白血病

出处：按学科分类—医药、卫生 科学技术文献出版社《血液内科疾病诊断标准》第143页（8230字）

(一)概述

慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)是一种起源于淋巴细胞系的肿瘤性疾病，非增殖性的成熟小淋巴细胞在周围血、骨髓及淋巴组织积聚。临床上起病隐袭、进展缓慢，常有淋巴结及脾肿大，血及骨髓中成熟小淋巴细胞明显增多。

(二)病因

CLL的病因可能和下列因素有关：①环境因素：长期接触农药、暴露于电离辐射、感染丙型肝炎病毒等均曾被考虑和CLL发病有关，但因果关系尚未确定，且日本原子弹爆炸后发生的白血病中，无1例为CLL。②遗传因素：中东以色列、北美、欧洲发病率高达(0.9～3.1)/10万，而南美及亚洲则明显碱少，分别为(0.2～0.4)/10万及(0.1～0.4)/10万；我国20世纪80年代流行病学调查显示CLL的发病率为0.05/10万，排位于我国各种常见白血病之末。上述各人种、民族中发病率的显着不同。此外，有家族中多人发病的现象，提示CLL可能和遗传因素有关。目前已发现近50%的CLL患者有克隆性染色体异常，依次为+12(占17%)、del13q^14～23.1(占13%)、14q异常(占10%)，后者包括t(11；14)、t(14；18)及t(14；19)。但染色体异常可能并非是CLL的发病始因，更可能为继发事件。

(三)发病机理

细胞动力学研究显示，CLL患者周围血中被3H标记的白细胞数量少，提示大多数白血病细胞处于休止期(G0期)而不增殖。同时发现几乎所有CLL的白血病细胞均表达高水平的抗凋亡蛋白bcl—2，及低水平的凋亡蛋白bax，故bcl—2/bax比例失衡，致细胞凋亡受阻，符合临床上大量成熟小淋巴细胞积聚的现象，构成CLL的主要病理基础。

细胞因子和CLL关系的研究中，观察到CLL白血病细胞自分泌TGF—β，其会同体内其他细胞因子，如IL—2、IL—4、IL—6、IFN—r等不仅刺激白血病细胞增生，或阻止其凋亡，还抑制正常的淋巴细胞及其他骨髓造血细胞。患者CD₄/CD₈比例倒置，CD₁₅₄下调，T细胞功能受损，造成B细胞功能紊乱，致免疫球蛋白减少，补体下降，易反复感染。少数患者还可产生各种造血细胞抗体，临床并发自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜或免疫性中性粒细胞缺乏症。

(四)临床表现

诊断时90%的患者年龄>50岁，<25岁者罕见，男女之比为2∶1。大多起病隐匿，不少患者是在常规体格检查，或发现无痛性淋巴结肿大、脾肿大，或周围血中出现不能解释的成熟小淋巴细胞升高，经进一步检查确诊。25%的患者可无任何症状，随着白血病细胞的增殖，大量积聚及浸润，产生一系列的症状和体征。

1.全身症状

(1)头晕、乏力：常在疾病进展期并发贫血而引起。

(2)食后不适，上腹饱满感：系脾明显肿大，压迫胃肠道所致。

(3)出血：大多为进展期骨髓造血受抑，血小板减少而引发。少数为并发免疫性血小板减少性紫癜造成。

(4)反复感染：大多也为进展期免疫功能受损诱发，少数为并发免疫性粒细胞缺乏所致。

2.无痛性淋巴结肿大 是最常见的体征，常累及颈、锁骨上下、腋下，也可波及腹股沟及肘部淋巴结。质地中等偏硬，初起时常为直径1cm，逐渐增至4～5cm，或相互融合。扁桃体受累时常明显肿大，严重时影响进食或呼吸。B超及CT广泛应用后，发现CLL患者胸、腹腔内深部淋巴结肿大十分常见，但压迫邻近器官导致功能受损者却少见。仅2%的患者可扪及腹部肿块，即腹膜后肿大的淋巴结。

3.脾、肝肿大 至少半数患者诊断时即有轻至中度的脾肿大，晚期脾可超过脐水平，甚至伸延至盆腔。脾质地中等硬度，但少见并发脾栓塞或脾周围炎时压痛明显。部分患者可并发脾功能亢进而致血细胞减少。诊断时肝肿大者较少见，随病程进展肝肿大者渐多，达50%以上。肝肿大者通常不伴黄疸及肝功能异常。

4.结外病变 虽然尸检时几乎全身各器官均有白血病细胞浸润，但具临床表现者仅少数。包括皮肤结节、浆膜腔积液、肺间质病变(影像学检查显示小结节状或小片状阴影)、胃肠道病变(溃疡、出血、吸收不良等)、中枢神经系统病变(颅内压升高、脑膜炎、脑神经麻痹、感觉运动障碍等)。

(五)诊断

1.病史 CLL起病隐匿、进展缓慢，部分病无任何症状。有症状者主诉头晕、乏力、左上腹肿块和(或)饱胀感、颈部包块，就诊较晚者可有发热等感染征象或出血。

2.体格检查 轻至中度浅表淋巴结肿大、脾肿大为CLL的主要体征，少数为巨脾。伴贫血者可出现苍白，伴血小板减少者可有皮肤淤点、紫斑；伴感染者可有相应器官受累的阳性体征。

3.实验室检查

(1)血常规

1)白细胞：周围血白细胞总数大多升高，60%～70%为成熟小淋巴细胞。淋巴细胞绝对数均≥5×10⁹/L，大多数患者≥10×10⁹/L，2/3患者>30×10⁹/L，少数患者甚至>100×10⁹/L。未经治疗者，淋巴细胞绝对数可呈周期性波动。成熟的小淋巴细胞略小于正常淋巴细胞，胞质量少，呈浅蓝色，核染色质中度浓缩。90%以上的患者为上述形态学特征，但少数患者的淋巴细胞有核仁，如同幼稚淋巴细胞，也可出现不典型的大淋巴细胞或浆细胞样淋巴细胞。

2)红细胞：约10%患者伴正细胞正色素性贫血，为红系造血受抑和(或)脾功能亢进，以及出血所致。另有20%患者因其正常淋巴细胞产生抗红细胞抗体，造成抗人球蛋白试验(coombs)阳性，但仅8%患者发生自身免疫性溶血性贫血。罕见病例因自身抗体针对骨髓红系造血祖细胞，并发纯红细胞性再生障碍性贫血。

3)血小板：大多正常，病程后期由于和贫血同样的原因致血小板减少。少数患者因产生抗血小板抗体，并发免疫性血小板减少性紫癜。上述自身免疫性贫血及血小板减少的发生及其严重程度，和CLL的进展无关，对治疗有良好反应的CLL患者同样可有此并发症。

(2)骨髓细胞及病理学

1)骨髓穿刺涂片：显示有核细胞增生明显活跃，和血片形态一致的成熟小淋巴细胞>30%，或达60%以上。

2)骨髓活检病理切片：成熟小淋巴细胞浸润呈下列4种类型。①30%呈间质浸润，或带状浸润，属早期病变；②10%呈结节状浸润；③25%呈结节——间质浸润；④25%呈弥散性浸润。前3种类型预后较好，后一种类型表示疾病进展明显，预后不佳。

(3)淋巴结病理学：淋巴结结构被破坏，由弥漫浸润的小淋巴细胞替代。组织学和低度恶性的小细胞性淋巴瘤完全相同，病理上两者不能区分。

(4)免疫学

1)免疫表型：99%的CLL为B细胞来源，称为B细胞CLL(B—CLL)，其周围血或骨髓的白血病细胞分化抗原的典型表型为CD₅(++)、CD₂₃(++)、CD₁₉(+)、CD₂₀(+)、SIg(±)。其中CD₅阳性是诊断B—CLL的必要条件。3/4的B—CLL白血病细胞在电镜下其高尔基体及粗面内质网均只有一种轻链过度表达，也反映其克隆性疾病的本质。1%的CLL来源于T细胞，较多学者认为是幼淋巴细胞白血病(PLL)的变异型。

2)血清免疫球蛋白：75%的患者病程中发生严重的低Ig血症，IgM的下降先于IgA和IgG。Ig下降和病程密切相关，至进展期几乎所有的患者均有Ig的减少。5%的患者血清中可检出单株Ig，尿中检出一种增高的轻链。有报道用先进的高分辨凝胶电泳，联合免疫定影技术，2/3的患者可从血或尿中检出单株Ig的重链。

(5)影像学检查：B超、CT可检出肿大的深部淋巴结，及肝脾肿大。胸片可检出胸腔内肿大的淋巴结，为分期提供依据。

(六)诊断标准

1.1990年及1998年国内制订了CLL的诊断标准，而1988年及1989年分别由美国国家癌症研究所(NCI)及CLL国际工作会议(IWCLL)制订的诊断标准已被国际广泛应用，简明扼要，易于操作。因为NCI和IWCLL标准基本相同，现将两个标准一并列出，并标明不同之处。下列为B—CLL的国际诊断标准。

(1)外周血淋巴细胞绝对值增加，>5×10⁹/L(NCI)或>10×10⁹/L(IWCLL)，并经多次复查持续4周以上。

(2)淋巴细胞以成熟小淋巴细胞为主，典型CLL的外周血不典型淋巴细胞≤10%；混合型(CLL/PLL)外周血幼稚淋巴细胞占11%～54%；不典型CLL的外周血有数量不一的不典型淋巴细胞，幼稚淋巴细胞<10%。

(3)淋巴细胞免疫分型，淋巴细胞为单克隆性B细胞膜，SIg(±)，呈κ或λ单克隆轻链型。CD5、CD23、CD19、CD20阳性，CD7、CD22弱阳性或阴性。

(4)骨髓涂片显示增生活跃或明显活跃，淋巴细胞>30%，活检呈弥漫或非弥漫浸润。

患者如具备上述第1、第2、第4项则可确诊，如淋巴细胞绝对值<10×10⁹/L，则还需具备第3项。

2.诊断CLL后还必须进行分期，因为分期不同，其选择治疗的时间、方法以及预后均不一样。

(1)1975年提出的Rai分期标准

0期：仅有外周血及骨髓淋巴细胞增多。

Ⅰ期：0期伴淋巴结肿大。

Ⅱ期：0期伴脾和(或)肝肿大。

Ⅲ期：0期伴贫血(血红蛋白<110g/L)。

Ⅳ期：0期伴血小板减少(<100×10⁹/L)。

0期属低危型，中数生存时间在150个月以上，通常仅随诊观察，不予治疗。Ⅰ、Ⅱ期属中危型，中数生存时间分别为101个月及90个月。如淋巴结、脾、肝之一明显肿大，即应开始治疗。Ⅲ～Ⅳ期属高危型，中数生存期仅19个月，必须立即积极治疗。

(2)1981年提出的Binet分期标准

A期：外周血、骨髓淋巴细胞增多，可触及的肿大淋巴组织在3个区域以下(头颈、腋下、单侧或双侧腹股沟淋巴结、肝、脾分属5个区域)。

B期：外周血、骨髓淋巴细胞增多，可触及的肿大淋巴组织区域≥3个。

C期：出现贫血(血红蛋白<110g/L)和(或)血小板减少(<100×10⁹/L)。

Binet分期标准较Rai标准更简单实用。但其A期包括Rai标准的0期及Ⅰ期，而0期的预后明显优于Ⅰ期，在Binet分期中未能体现。

(七)鉴别诊断

1.反应性淋巴细胞增多症 病毒感染、百日咳、弓形虫病、重症结核恢复期等均可伴周围血成熟小淋巴细胞增多，部分患者>5×10⁹/L，而和CLL易混淆。反应性者有下列特点：①有原发病；②血淋巴细胞呈一过性升高；③儿童及年轻人为主。鉴别困难者可行血细胞免疫表型检测，反应性者通常为T细胞增多，有别于B—CLL绝大多数的B细胞，同时B—CLL还有不同于正常B细胞特异性标记。此外，反应性者IgH基因及TCR基因重排阴性，必要时也可应用于鉴别。

2.幼淋巴细胞白血病(PLL) 15%的B—CLL其白血病细胞呈混合性，即除成熟小淋巴细胞外，尚有一定数量的幼稚淋巴细胞，通常在10%左右，有时高达50%，将此种类型称为CLL/PLL。80%的CLL/PLL患者，其幼稚淋巴细胞比例稳定，临床表现、病程及寿命和CLL无区别。但余下的20%患者在病程中可转化为PLL，表现为进行性脾肿大，且血中幼稚淋巴细胞数也逐渐增多，对化疗反应差，转化后的平均寿命仅9个月。由于CLL/PLL在病程初期有典型的CLL临床和血液学特征，以及特异的细胞免疫表型，故实际上是B—CLL的变异型。

CLL/PLL需和发病之初即为B细胞PLL者鉴别。B—PLL占PLL的30%，具有以下特点：①临床病情进展迅速，脾肿大明显，巨脾者常见，少有淋巴结肿大；②血中淋巴细胞升高更明显，3/4病例>100×10⁹/L，远高于B—CLL；③形态学上，PLL的淋巴细胞直径达10～15μm，大于直径为7～10μm的CLL淋巴细胞。核常有切迹，有单个厚边的核仁，染色质较细，电镜下微绒毛较多。此种淋巴细胞在血片中至少占55%；④免疫表型，PLL的幼稚淋巴细胞表达高水平的SIg(常为IgM或伴IgD)，CD_79b、CD₇、CD₂₂阳性，而CD₅、CD₂₃阴性。据此足以和CLL鉴别。

此外，70%的PLL为T细胞来源(T—PLL)，形态和B—CLL难以区分，临床也有不少相似之处。鉴别点为：①T—PLL者皮肤常累及，至少占1/3，明显的淋巴结肿大者也多于B—CLL；②免疫表型，T—PLL缺乏代表B细胞的表型，如CD₁₉、CD₂₀、SIg均阴性，而显现T细胞表型，如CD₂、CD₃、CD₄、CD₅、CD₇阳性。1/3患者CD₈也阳性，或仅CD₈阳性，而CD₄阴性。免疫表型的检测是两者区别的最重要手段。

3.毛细胞白血病(HCL) HCL属慢性淋巴系增生性疾病，患者有脾肿大、周围血及骨髓淋巴细胞明显增多，临床和形态学上均和CLL有相似之处。鉴别点：①HCL早期即有全血细胞减少；②HCL早期骨髓穿刺常失败，呈“干抽”，或骨髓为“增生低下”，而CLL无此现象，骨髓均为明显增生活跃；③周围血、骨髓可发现数量不一的毛细胞(HC)，其胞质有毛状凸起，活体细胞在相差显微镜下观察更为清晰；④HC酸性磷酸酶染色阳性，且不被酒石酸抑制；⑤免疫表型检测最具鉴别价值，HC有特异性的CD11C、CD₂₅及CD₁₀₃阳性；⑥难以鉴别者可行电镜检查，扫描电镜可更清楚地显示HC的毛状凸起，透射电镜可显示HC特有的板层核糖体复合物。

4.恶性淋巴瘤(ML)

(1)Richter综合征：约3%的CLL在病程中可转化为高恶度大细胞淋巴瘤，称为Richter综合征。临床上有发热、消瘦、淋巴结及肝脾进行性肿大，有时累及中枢神经系统(CNS)产生相应的征象。总之，出现ML的典型临床表现，而淋巴结及骨髓病理学显示大免疫母细胞浸润。转化后的中数生存期仅5个月，但经积极的联合化疗，部分患者也可长期存活。目前多数意见认为，转化的淋巴瘤细胞来自于CLL的恶性克隆，因为两者的肿瘤细胞具有相同的IgH基因重排。根据CLL病程在前，ML在后，因此无需再和淋巴瘤鉴别。

(2)ML：部分ML晚期侵犯骨髓，致血中出现大量淋巴瘤细胞，如前面ML病程不甚明确时，可误认为CLL。下面将几种易和CLL混淆的B细胞ML列出，并提出鉴别要点：

1)小淋巴细胞淋巴瘤：此种淋巴瘤细胞在形态学上和CLL的成熟小淋巴细胞几乎完全一样，淋巴结的病理组织学也一致，且都来自B细胞，故免疫表型也十分相似。临床上此种淋巴瘤进展缓慢，难以和CLL鉴别。两者识别主要根据CLL发病之初，即以血液学异常为特征，而小淋巴细胞淋巴瘤起病时以瘤块为主要临床表现，血液学正常，即依据两者的病变过程加以区分。目前WHO分类已将两者视为同一疾病。

2)套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)：MCL累及骨髓及血液时，也需和CLL鉴别。MCL细胞较大，胞质丰富较不规则，免疫表型CD₇₉阳性程度强于CLL，CD₂₃阴性。此外，少数B细胞CLL出现t(11；14)(q¹³；q³²)，生成B细胞白血病1基因即BCL—1，其编码蛋白为周期素D1(cyclin Dl)。而t(11；14)及Cyclin Dl常见于MCL，故两者更难以区分，有人认为有t(11；14)的CLL是MCL的白血病期，即为一个疾病的不同阶段。

3)滤泡中心细胞性淋巴瘤：其并发白血病时，血及骨髓瘤细胞和CLL的成熟小淋巴细胞也不易区分。鉴别主要根据其有ML病程，及免疫表型不同，其CD₇、CD₁₀阳性，SIg阳性程度高于CLL，而CD₅、CD₂₃阴性。此外，淋巴结病理以结节性浸润居多，而CLL则为弥漫性浸润。

4)脾淋巴瘤伴绒毛状淋巴细胞(SLVL)：其特点为脾明显肿大，常伴发热，周围血淋巴细胞增多伴细丝状绒毛凸起，常有核仁，免疫表型CD₅阴性，而CD₂₂及CD₇阳性，SIg阳性程度高，脾病理呈淋巴瘤特征。根据上述特点可和CLL区分。

5)淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)：即旧称的Waldernstrom’s巨球蛋白血症(WM)，其血和骨髓中均可出现数量不一的浆细胞样淋巴细胞，如不仔细观察可误认为成熟的小淋巴细胞，加之也有脾及浅表淋巴结肿大，而部分CLL也有血IgM呈单克隆性升高，故WM和CLL有时需鉴别。根据LPL的浆细胞样淋巴细胞的胞质丰富、嗜碱性明显，免疫表型CD₁₀、CD₉阳性，以及血IgM增高更为明显，可区分于CLL。

5.某些淋巴结肿大疾病 如淋巴结结核、淋巴结炎、淋巴瘤等。疾病均有其临床表现特点或病理检查改变特征。