胆囊癌

出处：按学科分类—医药、卫生 科学技术文献出版社《肝胆胰外科疾病诊断标准》第166页（10635字）

一、概述

胆囊是肝外胆管癌的好发部位。胆囊癌虽然不常见，但是临床上的治疗效果很差，应得到临床上的重视。可能与胆囊结石的发生率有一定的关系，胆囊癌多发生于50岁以上的中老年患者，女性多于男性，女性与男性间发病率的比例约为3∶1。85%以上的患者合并有胆囊结石。结石与胆囊癌的病因学之间的关系尚不很明确，可能由于结石的长期刺激及胆囊黏膜的慢性炎症改变，或胆汁中的致癌物质作用的结果。1777年，奥地利维也纳的Stoll医生首次报道胆囊癌，但在200多年后的今天，胆囊癌的诊疗效果仍笼罩在悲观的气氛之下，手术切除的5年生存率徘徊在2%～3%的低水平。究其原因，主要是因为胆囊癌早期诊断困难，起病隐匿，其临床表现常被胆囊结石等其他疾患的症状所掩盖，就诊时往往已属晚期，手术切除率低，术后生存期短。自20世纪80年代以来，随着诊断技术得提高，根治性和扩大根治性手术的开展，胆囊癌的诊治效果有了很大改善，有报道指出早期胆囊癌术后5年生存率可达100%，对中晚期胆囊癌行根治性或扩大根治性手术切除，其5年生存率可达40%～60%。因此，对于胆囊癌患者的手术治疗应持更为积极的态度，以求进一步提高术后生存率。

二、流行病学

胆囊癌的发病率迄今尚未见确切的报道。据英国1966—1970年死亡统计数字，每年约2000名男性和3500名女性死于胆囊癌，其发病率在消化道恶性肿瘤中位于直肠癌、结肠癌、胰腺癌和胃癌之后，居第5位。胆囊癌在我国的发病率尚不清楚，据1997年中华医学会第7届全国胆管外科会议上31组共2300例胆囊癌的报道，胆囊癌的发病率占同期胆管外科手术患者的1%～2%。在消化系统恶性肿瘤中，其发病率约占第6位，仅次于胃癌、大肠癌、食管癌、肝癌和胰腺癌。

胆囊癌的发病率有明显的种族、地区差异。就种族而言，黄色人种的发病率最高，其次为白色人种，黑色人种的发病率最低，黄色人种中以美洲印第安人和日本人居多。就地区而言，在世界范围内，Diehl于1980年报道，在日本、美洲印第安区东南部、以色列、墨西哥、东欧北部的发病率相对较高。在西方国家，胆囊癌的发病率高于胆管癌；在我国则有较大的地区差异。据1989年全国14个省、市、自治区1098例肝外胆管癌手术病例分析，胆管癌约占75%，胆囊癌占24.6%。西安医科大学第一临床医学院1956～1995年40年间经治1830例肝外胆管肿瘤，胆囊癌与胆管癌的比率高于胆管癌。

胆囊癌发病的危险性随着年龄增长而显着增加，女性多见。Strach等1960年报道，90%以上的胆囊癌患者年龄超过50岁，高发年龄占70%～75%，男女之比为1∶3。而我国的统计数字显示，胆囊癌的高发年龄在60岁左右，男女之比为1∶2。

三、病因

除胆囊腺瘤和胆囊腺肌增生症目前已公认是胆囊的癌前病变，胆囊癌的发病机制尚不完全明了。胆囊癌的危险因素很多，据流行病学调查研究，胆结石、肠伤寒女性携带者、胃切除、女性肥胖、吸烟、某些行业(纺织、冶炼、橡胶等)的产业工人、宗教信仰等均是胆囊癌的危险因素，是否为胆囊癌的直接病因抑或是各种因素的相互作用，还需要进一步科学分析研究。从临床角度而言，胆囊癌主要与以下一些胆囊疾患有密切关系。

1.胆囊结石 西方国家资料显示80%～90%的胆囊癌合并胆囊结石，国内调查资料综合来看，其中并发结石率为60%，提示胆囊癌的发生与胆囊结石有密切关系。胆囊癌的发生和胆囊结石孰因孰果，尚无定论。支持结石者认为由于结石存在的长期慢性刺激，引起胆囊黏膜的增生和最后癌变。对因胆囊结石行胆囊切除术的胆囊黏膜病理改变进行观察，可见到黏膜的单纯性增生，不典型增生，原位癌及浸润癌的改变。胆管梗阻和炎症可引起胆酸转化，形成的去氧胆酸和石胆酸是与芳香碳氢化合物致癌因子有关的物质。但是亦不排除胆囊内结石继发于胆囊癌，因胆囊癌早期有胆囊黏膜分泌增加，黏液增多，加之坏死的组织、脱落的细胞等，均可能成为结石发生的原因。

2.胆囊腺瘤 胆囊腺瘤的特征多为有蒂、单发，目前已被公认是胆囊癌前病变。一般认为其癌变率10%左右，若合并胆囊结石则癌变的危险性增加。Kozuka等研究发现，所有良性腺瘤直径均小于12mm，恶性腺瘤直径大于12mm；所有的原位癌和19%浸润癌有腺瘤成分，这就近一步证实了腺瘤癌变的可能性。

Kozuka认为腺瘤—腺癌顺序的依据有以下几点：①组织学上存在腺瘤向腺癌的移行；②所有的胆囊原位癌都伴有腺瘤样成分；③浸润型腺癌中常有腺瘤的残存组织；④在恶性进程中，病灶逐渐增大；⑤从良性腺瘤到恶性变，再到浸润癌，患者的年龄逐渐增大；⑥无论是腺瘤还是腺癌，女性居多。

3.胆囊腺肌增生症 胆囊腺肌增生症分为节段型、基底型和弥漫型3类。过去认为胆囊腺肌增生症无恶变可能，但现在日本、法国等陆续有关在胆囊腺肌增生症的基础上发生胆囊癌的报道。国内也有零散报道。日本学者Outani等在分析3279例胆囊腺肌增生症后发现，在188例节段型中有6.4%合并胆囊癌。所以胆囊腺肌增生症目前已被公认为胆囊癌前病变。

四、病理

胆囊癌较多发生在胆囊底部和颈部，体部较少。由于胆囊腔较小，当癌肿发展到一定程度便较难辨别其原发部位。

(一)肉眼分型

1.进展期胆囊癌的肉眼分型

(1)乳头型：乳头膨胀型；乳头浸润型。

(2)结节型：结节膨胀型；结节浸润型。

(3)平坦型：平坦膨胀型；平坦浸润型。

(4)充满型。

(5)块状型。

(6)其他型。

其中(1)，(2)型常见，占75%～80%。

2.早期胆囊癌的肉眼分型

(1)隆起型(Ⅰ)：Ⅰp型(有蒂性)；Ⅰs型(无蒂性)。

(2)表面型(Ⅱ)：Ⅱa型(表面隆起型)；Ⅱb型(表面平坦型)；Ⅱc型(表面陷凹型)。

(3)陷凹型。

(二)组织学分型

根据国际抗癌协会(UICC)的标准，胆囊癌依其分化程度，可分为高分化(G1)、中分化(G2)、低分化(G3)和未分化癌。以下为日本胆管癌处理规约的病理组织学分类。

1.腺癌

(1)乳头腺癌。

(2)管状腺癌：高分化型；中分化型；低分化型。

(3)实性腺癌。

(4)黏液癌：高分化型；低分化型。

(5)印戒细胞癌。

2.腺鳞癌

3.鳞癌

4.小细胞癌(内分泌细胞癌)

5.腺内分泌细胞癌

6.未分化癌

7.绒毛状癌

8.癌肉瘤

9.AFP阳性腺癌

10.类癌

11.不能分型的癌

组织学分型中，腺癌最为常见，约占85%；其次为未分化癌，约占10%。

五、分期

(一)从临床的角度，胆囊癌可分为3期

Ⅰ期：术中未怀疑胆囊癌，术后病理报告为胆囊癌。

Ⅱ期：术中已确诊为胆囊癌，但病变局限可行根治术。

Ⅲ期：病变已属晚期，无法切除肿瘤，诊断从术中活体组织检查或尸检时获得。

(二)根据组织受侵犯的深度，胆囊癌又可分为5期

Ⅰ期：病变局限于胆囊黏膜(原位癌)。

Ⅱ期：病变侵及肌层。

Ⅲ期：病变侵犯胆囊壁全层。

Ⅳ期：癌肿已转移到胆囊淋巴结。

Ⅴ期：已有远处转移，包括肝脏及其他脏器。

(三)关于胆囊癌的分期，文献中多采用Nevin分期方法

Ⅰ期：肿瘤局限于胆囊黏膜内。

Ⅱ期：侵及肌层。

Ⅲ期：侵及胆囊壁全层。

Ⅳ期：侵及全层合并周围淋巴结转移。

Ⅴ期：直接侵及肝脏或转移至其他脏器。

(四)美国抗癌联合会(AJCC)分期方法

Tis：原位癌。

T₁：侵及肌层。

T₂：侵及浆膜层。

T₃：侵及胆囊外组织或一个邻近脏器。

T₄：直径大于2cm的肝脏转移或2个以上脏器转移。

(五1987年，国际抗癌协会联盟(DICC)和美国抗癌联合会(AJCC)公布了统一的胆囊癌TNM分期标准 该标准成为全面衡量病情、确定治疗策略和评估预后的重要参考。

1.T(原发癌瘤)

(1)T_x：未见原发癌瘤。

(2)T：无癌瘤病理学证据。

(3)Tis：原位癌。

(4)T₁：侵犯限于黏膜层和肌层。

(5)T₂：侵犯限于肌周结缔组织，浆膜或肝脏无受侵。

(6)T₃：侵犯全层，直接侵犯浆膜或邻近脏器之一，或二者皆有(浸润＜2cm。

(7)T₄：侵犯全层，直接浸润≥2cm或累计两个或两个以上周围脏器。

2.G(组合病理学分级)

(1)G_x：不能评定分级。

(2)G₁：高分化。

(3)G₂：中分化。

(4)G₃：低分化。

(5)G₄：未分化。

3.N(受累淋巴结)

(1)N_x：区域淋巴结无转移。

(2)N₀：无组织学证据。

(3)N₁：组织学证实第一站淋巴结转移。

(4)N₂：组织学证实第二站淋巴结转移。

4.M(远处转移)/p>

(1)M_x：不能评价。

(2)M₀：无远处转移。

(3)M₁：有远处转移。

5.S(分期)

(1)0期：Tis、N₀、M₀。

(2)Ⅰ期：T₁或T₂、N₀、M₀。

(3)Ⅱ期：T₃或T₄、N₀、M₀。

(4)Ⅲ期：T₃或T₁、N₁或N₂、M₀。

(5)Ⅳ期：T₃或T₁、N₀或N₂、M₁。

六、临床表现

胆囊癌早期无特异性症状，在临床上不易引起重视；当出现明显的临床症状时，多已属晚期并有转移，预后较差。胆囊癌主要临床表现为腹痛、上腹部肿块、黄疸三大主要症状。随着病情的发展，可出现消瘦、上消化道出血、贫血、腹水等症状。

腹痛是较常见的症状，特别是合并有胆囊结石者，往往以“胆石症”来解释；但是，当结石合并胆囊癌时，腹痛的性质常有所改变，由间歇性变为持续性。发生在胆囊颈部的癌可阻塞胆囊管，引起胆囊肿大、积液及腹痛，有时可引起急性胆囊炎，甚至发生胆囊穿孔。有不少患者术前以急性胆囊炎实施手术，待将胆囊切除剖开检查时，才发现胆囊癌。所以临床上强调不论因何诊断施行的胆囊切除术，须术中将胆囊标本剖开，以检查有无合并胆囊癌。若发现癌变，应扩大手术范围，施行根治性切除术。

右上腹肿块亦是胆囊癌的常见症状，肿块可能为肿大的胆囊，因肿瘤阻塞致胆囊积液和肿大；硬化型的胆囊癌则表现为胆囊区的不规则硬块，随着呼吸而上下移动；胆囊癌亦可因浸润邻近脏器而发生上腹部肿块，如向肝脏侵犯、转移引起的肝肿大，此时常诊断为肝脏的占位性病变；另外也可向横结肠侵犯及大网膜包裹形成上腹部肿块。当胆囊癌已形成上腹部肿块时，病程已进入晚期。

梗阻性黄疸是晚期胆囊癌常有的表现，特别是位于胆囊颈部者，可较早侵犯肝门部和胆管而致梗阻性黄疸，此时临床上可能诊断为上段胆管癌或肝门部胆管癌。

七、检查

1.影像学检查

(1)超声检查：B超以其非侵袭性和可重复性，成为目前胆囊癌最为简便而有效的辅助检查手段。胆囊癌的超声图像可分为5类：小结节型、伞型、后壁型、实块型和混合型。临床可归纳分为两类，即隆起性病变和局限性胆囊壁肥厚。高度灵敏的超声诊断仪可发现2mm大小的隆起性病变，而真正做出胆囊癌的定性诊断是很困难的，需与胆囊良性息肉性病变鉴别。90%～95%的早期胆囊癌表现出息肉性病变的特点，如从肿块大小、好发部位、单发与多发、表面光滑程度、患者的年龄、是否合并结石等方面考虑，并加强对可疑病例的动态观察，常可发现早期胆囊癌。B超检查有很大程度的仪器依赖因素和操作者依赖因素，二者的充分结合才能减少误诊率和漏诊率。B超检查的敏感性易受胃肠胀气、腹壁脂肪肥厚、胆囊充盈状态的影响，当合并胆囊结石和急性胆囊炎时，胆囊癌往往容易漏诊。

彩色超声、多普勒超声能判断肿块与肝门部血管的关系和其血流供应情况，能够分辨轻度扩张的胆管和门静脉，有利于手术前对切除可能性的评估和提高B超诊断的正确性。

为了避免因肠腔积气和肠内容物对超声检查的影响和干扰，近年来，国内外开展了内镜超声技术(EUS)。EUS经十二指肠球部和降部直接扫描胆囊，能够清晰地显示胆囊内微小的隆起性病变和胆囊壁的结构。EUS下胆囊壁由内向外显示强、弱两层或强、弱、强三层回声带，弱回声为黏膜层，固有肌层与浆膜下浅层的纤维层；强回声为浆膜下深层的脂肪层与浆膜层。EUS对胆囊壁浸润深度的诊断效能较高，可为手术切除的可能性、肿瘤分期的判断及术式选择提供重要参考价值的依据。EUS对平坦型的早期胆囊癌，尤其当合并结石和急性胆囊炎时，其诊断效能有所降低。

胆囊内细径探头超声图像比EUS更清晰，常可得到与病理学检查相近的检查结果，对胆囊癌定性诊断和胆囊癌侵犯深度的评价将更确切。其操作过程是在十二指肠镜下经乳头向胆囊内插管，然后循导丝将外有护鞘的高频细径超声探头插入胆囊。因其技术要求高，适应证窄，成功率低，在临床上的应用和推广受到一定限制。

(2)CT扫描(电子计算机体层扫描)：CT扫描对胆囊癌诊断敏感性不如B超，但其诊断正确率明显优于B超，而且能提供胆囊癌的转移浸润情况及扩展范围的信息，对胆囊癌的分期诊断有参考价值。

螺旋CT通过对患者连续的回旋扫描，可以在短时间内获得高清晰的扫描图像，并通过任意角度轴面重建，获得高精确度的三维重建图像。

经静脉胆管造影下螺旋CT(DIC—SCT)可以形象地显示胆管的解剖图像，明确胆囊管汇合异常和胰胆管合流异常。

经静脉血管造影下螺旋CT(IV—SCT)在胆囊癌的分期诊断上以其无创、简便、精确的优点，显示出很好的应用价值。IV—SCT可根据血管的三维重建来判断有无血管受侵；摄取任意部位的轴面像来判断有无周围组织浸润；将早期动脉相和晚期门静脉相结合来判断病变的增强情况及周围组织的浸润程度。

(3)ERCP(内镜逆行胆胰管造影)和胆囊双重造影：ERCP对胆囊癌的诊断意义并不大，5%左右的病例在ERCP检查时胆囊被显示，在被显示的胆囊中，可见胆囊显示不清，息肉样充盈缺损，肝总管和胆总管受压移位等征象。由ERCP发展而来的胆囊双重造影，是采用十二指肠镜径乳头胆囊内插管，注入二氧化氮和造影剂，显示细微的胆囊黏膜结构。该检查方法对胆囊癌的诊断意义极大，尤其是对平坦型的早期胆囊癌，显示出其他检查所不能替代的优越性，是诊断Ⅱb型早期胆囊癌惟一有效的手段，并可以直接从胆囊内吸取胆汁行细胞学检查。

(4)PTC：PTC对已出现的梗阻性黄疸可显示阻塞部位，用于除外其他胆管病变。

(5)MRCP：MRCP是近年出现的一项无创性胆管影像学诊断技术，利用高速成像法，以极重T2为主使胆汁、胰液等含水非流动液体显示高信号，可在不用造影剂的情况下获得胆胰管系统的三维图像，并可根据需要以不同的角度和方向旋转成像，排除周围结构如胃、十二指肠对胆管的重叠。MRCP能获得类似于PTC和ERCP的清晰图像。MRCP与其作为胆囊癌的诊断方法，不如作为胆囊癌的高危因素—胆胰合流异常的筛检方法更受到重视。

(6)动脉造影：一般认为动脉造影对中晚期胆囊癌的诊断有较大的价值，有报道腹腔动脉造影对胆囊癌的诊断率达72%。高选择性胆囊动脉造影能使胆囊动脉清晰地显影，不能行胆囊动脉造影时，可选择肝右动脉造影。胆囊癌的动脉造影常显示胆囊动脉僵硬、中断、边缘锯齿状、闭塞、屈曲蛇行影和粗细不均的新生血管。如出现胆囊动脉闭塞，往往提示肿瘤侵犯已超过肌层。

2.细胞学检查 如影像学检查对胆囊癌仍不能确诊，必要时可行胆汁细胞学检查，胆汁的获得有以下几种途径：①ERCP下采取胆汁；②ETCG吸取胆汁；③B超引导下胆囊穿刺；④胆管子母镜或经皮肝胆管镜。其中ETCG是最接近正常生理的胆囊内胆汁采取法。有文献报道，细胞学检查阳性率不高，如结合影像学检查，仍可对半数以上的患者做出诊断。

3.肿瘤标记物 至今尚未发现胆囊癌特意性肿瘤标记物。癌胚抗原(CEA)和糖链抗原19—9(CA₁9—9在胆囊癌病人的血和胆汁中均有一定的阳性率，特别是后者阳性率较高，但二者的特异性较差。有文献报道，将胆汁细胞学检查与CEA并用对胆囊癌的诊断率为87.5%。

随着胆囊癌现代肿瘤遗传学和分子生物学的发展，进行胆汁中肿瘤标记物的检测很有发展前途，我们的研究证明，端粒酶在胆囊癌中表达的阳性率为87.8%；在胆囊良性病变中几乎不表达。端粒酶的检测采用PCR—TRAP法可以在肿瘤细胞很少的情况下，检测到端粒酶的活性，适用于胆汁中肿瘤细胞的检测。

八、诊断

患者有明显的临床症状(上腹痛、上腹部包块、黄疸)，诊断胆囊癌并不困难，但此时患者往往已是中晚期，失去了手术治疗的机会。如何提高早期胆囊癌和亚临床期胆囊癌的术前诊断率，是彻底改善胆囊癌预后较差的关键。

目前，影像学检查是诊断胆囊癌的主要手段，其目的是获得病变的定位诊断、定性诊断和以浸润深度为主的分期诊断。

九、鉴别诊断

隆起性早期胆囊癌主要与胆囊良性息肉样病变相鉴别，胆囊隆起性病变的大小与病变的良恶性有一定的关系，直径在10mm以下多为良性病变；11～15mm为良、恶性病变均有；15mm以上多为恶性病变；进展期胆囊癌直径多大于20mm。胆囊腺瘤内癌和腺肌增生症中的F型鉴别非常困难，EUS和血管造影可提供一些鉴别的依据。

国内报道，平均60%的胆囊癌合并胆囊结石，此类患者往往有多年胆管疾病史，胆囊癌常被胆囊结石的症状所掩盖。我们认为，以下胆囊结石患者，宜做深入检查或尽早手术切除：①60岁以上的女性患者；②胆囊炎、胆囊结石病史在10年以上；③患者的疼痛性质有改变，即疼痛发作由间断性变为持续性；④萎缩性胆囊炎或胆囊壁钙化(瓷胆囊)；⑤胆囊颈部结石或结石大于2.5cm；⑥B超提示胆囊壁有局限性隆起增厚。

与晚期胆囊癌需要鉴别的主要有原发性肝癌和肝门部胆管癌。原发性肝癌侵及胆囊，在胆囊部位形成肿块和胆囊阻塞，侵犯胆囊的肝癌可在肝门部和肝十二指肠韧带发生淋巴结转移与晚期胆囊癌的淋巴结转移相似；胆囊颈部癌可直接侵犯或通过淋巴结转移导致高位胆管梗阻，临床表现类似于肝门部胆管癌。有时，患有癌的胆囊已行手术切除，但因各种原因未能取得病理学诊断，术后由于肿瘤局部复发而引起肝门部胆管梗阻，也会使鉴别诊断发生困难。

参考文献

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