薄基底膜肾病

出处：按学科分类—医药、卫生 科学技术文献出版社《肾脏内科疾病诊断标准》第318页（3789字）

一、概述

薄基底膜肾病(thin basement membrane nephropathy，TBMN)，由McConville在1966年首先发现报道，1973年Rogers等发现患者肾小球基底膜超微结构呈弥漫性变薄而得名，国内1990年由章友康首先报道。此病又称“良性家族性血尿”，“良性持续性血尿”和“良性原发性血尿”。临床表现持续性血尿，可以伴有少量蛋白尿(≤200mg/d)，极少发生肾衰竭，预后良好，约40%的TBMN患者存在镜下血尿的家族史。

二、流行病学

关于其发病率报道不一，近年来一些包括大数量肾活检病例的研究指出，TBMN并非少见，占肾活检患者的4%～10%，为临床上单纯性血尿最常见的一种病理改变。国内研究显示TBMN占肾活检患者的3.7%，占因单纯性血尿肾活检患者的11%。

三、遗传方式及发病机理

以往报道TBMN有阳性血尿家族史者为80%～100%。近年研究指出，可证实有阳性血尿家族史的TBMN患者为25%～45%。尽管如此，该病有明确的阳性家族史的较高发生率表明遗传因素可能为TBMN发病的重要因素。目前认为TBMN主要以常染色体显性方式遗传，其致病基因定位于第2对常染色体长臂远段2q³⁵—q³⁷上，为编码Ⅳ型胶原α_3、4链的基因COL₄A₃/COL₄A₄。但有研究发现TBMN的致病基因并不局限于COL₄A₃/COL₄A₄，提示TBMN具有遗传异质性。在一部分家系中TBMN与COL₄A₃/COL₄A₄基因连锁，在另一部分家系中该病与位于Xq²²的编码Ⅳ型胶原α₅链的COL₄A₅基因连锁。这些发现提示TBMN与Alport综合征的发病机理有相似之处。TBMN的病变部位位于Ⅳ型胶原的α_3、4、5链，同Alport综合征遗传基因变异部位相似，但蛋白表型并不一致。免疫组化研究发现TBMN肾小球基底膜Ⅳ型胶原α链分布正常，可能携带的突变不能影响Ⅳ型胶原三螺旋结构的形成。该病的发病机理尚未阐明，某些学者认为GBM成熟不完全可能是直接致病原因，至于GBM变薄何以发生血尿目前尚不清楚。有学者应用修复缺陷假说予以解释，认为肾小球毛细血管壁存在红细胞可以通过的自然孔道，当GBM变薄时，孔道数目增加，长度变短，使红细胞渗漏增加而发生血尿。

四、病理

1.光镜 没有明确的具有诊断意义的病理学指标。以往文献多报道肾小球、肾小管间质常属正常。晚近的一些研究指出，TBMN常有些非特异性病理改变，肾小球系膜主要是系膜基质轻至中度增多，部分肾小球动脉有透明样变或内膜有斑片样增厚，极个别患者有单个新月体形成或出现类似系膜毛细血管性肾炎的呈局灶、节段分布的双轨改变。一般无局灶节段性肾小球硬化，可有轻度小灶性小管萎缩和间质纤维化。

2.免疫荧光 多为阴性，偶可见IgM和(或)C₃在系膜区或毛细血管壁局灶节段性沉积，有时可见C₃在肾小动脉壁沉积。

3.电镜 弥漫性GBM变薄为本病最为重要亦可能是惟一的病理特征。正常人男性GBM厚度为(375±75)nm，女性为(325±40)nm。而TBMN患者GBM厚度在(240±40)nm，最薄的仅为110nm，为正常人1/3～2/3，GBM呈严重弥漫变薄，毛细血管袢常出现不规则扩张或有时塌陷。GBM、系膜区无电子致密物沉积，足突融合罕见。根据GBM变薄程度可分为中、重度变薄和轻度变薄两种类型。GBM中、重度变薄者约占65%，GBM厚度为(214±39)nm，GBM呈弥漫性严重变薄者，肾小球毛细胞血管袢常出现不规则的扩张或有时塌陷，GBM呈节段性多层状结构和电子透亮的絮状样改变常可存在；GBM轻度变薄者约35%，GBM厚度为268±28nm。

五、临床表现

1.可见于任何年龄，文献报告最年少者仅1岁，而最年长者可达86岁，但以青中年最为常见。绝大多数患者为女性(71%)，男女之比1∶(2～3)。

2.几乎所有患者有血尿，多数呈持续镜下血尿，部分患者在上呼吸道感染或剧烈运动后可出现肉眼血尿。绝大多数患者尿红细胞位相显微镜检查为大小不一、多种形态的肾小球源性血尿，少数患者可有红细胞管型。多数患者为无症状性单纯性血尿，约有1/3患者(女性多见)有腰部钝痛或酸痛感，可能为红细胞阻塞肾小管所致。

3.蛋白尿多为轻度，见于45%～60%成人患者，儿童和青少年少见，极少数患者可大量蛋白尿或肾病综合征，但对激素反应较好。

4.血压大多正常，<20%成人患者可有轻度高血压。

5.肾功能长期维持在正常范围，少数患者出现肾衰竭。

6.通常无眼、耳异常。

六、实验室检查

1.一般检查 主要为血尿(尿红细胞形态检查表现为大小不一，形态各异的肾小球源性红细胞)，轻度蛋白尿，血肌酐、尿素氮、尿细菌培养(包括结核杆菌)、尿浓缩功能、泌尿系检查和肾脏B超等一般均属正常。血补体、抗“O”、抗核抗体、免疫球蛋白等生化检查亦无异常。

2.其他检查 电测听、眼科检查均无异常，尿路无畸形，Ⅳ型胶原各链免疫荧光检测正常。

七、诊断

根据病史、体检、检验，凡单纯性血尿和(或)轻度蛋白尿患者，无水肿、高血压，无肾功能进行性减退，无眼异常，无耳聋，有血尿家族史者可拟诊。确诊须依赖肾活检，电镜见肾小球基底膜弥漫性变薄为确诊依据。目前所有研究均一致认为TBMN肾小球内(系膜区、毛细血管袢)无电子致密物沉积，故若出现电子致密物沉积注意IgA肾病和肾小球肾炎可能，同时电镜下GBM颗粒状物注意Alport综合征的可能。

关于TBMN患者GBM的厚度报道不一，众多学者建议各单位应尽可能用标准方法建立自己的正常GBM厚度范围，应注意在肾组织标本的固定、处理过程、测量方法、被测部位的选择等避免出现技术误差。国内章友康等测定的TBMN患者GBM的平均厚度为(207±36)nm，建议采用小于或等于正常肾小球或非TBMN的原发性肾小球肾炎患者GBM厚度的均值减去3倍标准差为TBMN的诊断标准，并认为符合下例标准者TBMN诊断成立。①临床实验室检查(包括可疑患者的电测听和眼科检查)和病理学改变排除继发性肾小球疾病，泌尿外科疾病和Alport综合征以及原发性肾小球疾病者；②GBM变薄范围≥80%；③GBM的平均厚度≤280nm。

Cosio提出的GBM变薄标准：①弥漫或节段性GBM变薄，平均厚度<200nm；②GBM变薄的区域占血管袢滤过膜的50%以上；③有一个以上的血管袢GBM变薄。

Abe提出的成人诊断标准：①光镜下肾小球正常或轻微异常；②GBM弥漫性变薄，厚度<200nm或更薄；③免疫荧光检查未见免疫球蛋白和补体沉积；④除外Alport综合征和其他系统性疾病。

八、鉴别诊断

1. Alport综合征(AS) 典型AS不难与TBMN鉴别，其肾功能常呈进行性进展，同时合并眼、听力改变，电镜下GBM呈弥漫不规则增厚、变薄，分层，甚至断裂。但部分病例，尤其儿童和女性，可无眼耳病变，GBM也呈弥漫性变薄，此时鉴别存在一定困难，运用抗Ⅳ型胶原不同α链单抗检测这些链在GBM和表皮基底膜上沉积情况对鉴别诊断有帮助。

2.IgA肾病 IgA肾病临床以血尿为主要表现者需与TBMN鉴别，前者肾脏病理免疫荧光可见以IgA为主的免疫球蛋白沉积，电镜下大块电子致密物沉积。此外，薄基底膜肾病患者常呈持续性镜下血尿，很少出现肉眼血尿，尿中较少出现红细胞管型等与系膜IgA肾病的临床特点有所区别。最近有报道IgA肾病可合并TBMD家系。

3.其他 与外科性血尿、泌尿系感染、一些以血尿为主要表现的原发和继发性肾小球疾病相鉴别，依据上述疾病各自的特点可加以区别。