慢性肾衰竭
出处：按学科分类—医药、卫生 科学技术文献出版社《肾脏内科疾病诊断标准》第427页（26121字）
一、临床分期
慢性肾衰竭(CRF)是一综合征，是由于各种慢性肾脏疾病晚期肾功能减退引起的。临床表现为水、电解质和酸碱功能失调，以及毒素潴留引起的一系列全身中毒症状。由于肾衰竭是由于多年病变逐渐发展的，故多为不可逆的，预后差。在肾功能减退的同时，机体产生了适应性，但这种适应性是有限度的，当肾功能受损超过50%时，则可出现一系列全身中毒症状和生化指标的变化。
慢性肾功能不全在肾功能进行性减退过程中，根据肾功能丧失的不同程度临床分为以下四期：
1.肾功能不全代偿期 肌酐清除率(Ccr)为50～80ml/min，和(或)血肌酐Scr为133～177μmol/L(1.5～2mg/dl)。
2.肾功能不全失代偿期 肌酐清除率(Ccr)为20～50ml/min，和(或)血肌酐Scr为186～442μmol/L(2.1～5mg/dl)。
3.尿毒症前期 肌酐清除率(Ccr)为10～20ml/min，和(或)血肌酐Scr为451～707μmol/L(5.1～8mg/dl)。
4.终末期肾衰竭(ESRD) 肌酐清除率(Ccr)<10ml/min，和(或)血肌酐Scr>707μmol/L(1.5～2mg/dl)。
二、临床表现
1.水、电解质和矿物质代谢紊乱 CRF时，水平衡失调和各种电解质代谢紊乱相当常见。在这些代谢紊乱中，以代谢性酸中毒最为常见，从CRF早期开始，就有少数患者出现代谢性酸中毒，主要出现于小管间质损伤为主的患者中；在尿毒症阶段，几乎全部患者均存在代谢性酸中毒。水平衡紊乱主要表现为水潴留和低血容量两种情况，前者表现为不同程度的皮下水肿和(或)体腔积液，也可发生肺水肿和脑水肿；后者主要表现为低血压和脱水。钠代谢紊乱多为低钠血症，应注意鉴别真性低钠血症和假性低钠血症，其临床处理完全不同。
低钾血症与高钾血症很常见，前者主要与钾摄入不足、胃肠道丢失过多、应用排钾利尿剂等因素有关；后者主要与代谢性酸中毒、尿钾排除减少、钾摄入过多有关。低钙血症主要与钙摄入不足、活性维生素D缺乏、高磷血症、代谢性酸中毒等多种因素有关。高磷血症、高镁血症可能与肾小球滤过下降、尿内排出减少或摄入过多有关。低镁血症与镁摄入不足或应用利尿剂有关。此外。某些微量元素(如铝)的蓄积，也应引起高度重视。
2.蛋白质、糖类、脂肪和维生素代谢紊乱 CRF患者常有蛋白质、糖、脂肪、维生素等物质的代谢失调。在上述物质中，以蛋白质代谢紊乱最为突出，一般表现为蛋白质代谢产物蓄积(氮质血症)，也可有蛋白质分解增多或合成减少(负氮平衡)、血清白蛋白水平下降、血浆和组织必需氨基酸水平下降、某些非必需氨基酸水平增高等。在糖的代谢紊乱方面，常表现为胰岛素抵抗、糖耐量低减，少数患者中也可出现不同程度的低血糖症。在脂代谢方面，CRF患者常有高甘油三酯血症、低密度脂蛋白升高、载脂蛋白B升高。CRF也常有某些维生素的缺乏或相对不足，其中以维生素B6缺乏最为常见，其他如维生素C、B12、叶酸等不足也常见。维生素不足常与饮食摄入不足、某些酶活性下降有关。
3.消化系统表现 CRF患者消化系统异常主要表现为食欲不振、味觉障碍、口中尿素味、恶心、呕吐等，其中以食欲不振最为常见。早中期(CRF>25ml/min)患者的食欲不振、恶心等症状往往与代谢性酸中毒有关。晚期CRF患者的食欲不振、恶心等症状的原因与代谢性酸中毒、氮质血症、某些中分子物质蓄积有关。有些患者也可有腹泻(化学性肠炎)、腹胀、腹痛、便秘等症状。部分晚期患者还可有弥漫性胃黏膜损伤、溃疡和出血等。
4.血液系统表现 CRF患者血液系统异常主要表现为肾性贫血和出血倾向。贫血原因主要由于红细胞生成素缺乏，故称为肾性贫血；如同时伴有缺铁、营养不良、出血等因素，可加重贫血程度。晚期CRF患者有出血倾向，原因多与血小板功能障碍有关，部分晚期患者也可有凝血因子Ⅷ缺乏。有轻度出血者可出现皮下或黏膜出血点、淤斑，重者则可发生胃肠道出血、脑出血等。此外，某些CRF患者在病程的某一阶段也可出现高凝状态及血栓—栓塞性并发症。
5.心血管系统 CRF患者心脏血管系统异常主要表现为高血压、尿毒症性心肌病、尿毒症性心包炎、心包积液、心力衰竭、心律紊乱等。CRF患者中的高血压十分常见，发生原因主要与水钠潴留、某些血管活性物质(前列腺素、激肽等)不足等因素有关。尿毒症性心肌病的发生，与尿毒症毒素、贫血、高血压等多种因素有关；部分患者可伴有冠状动脉粥样硬化性心脏病。尿毒症性心包炎多发生于晚期患者，其原因多与尿毒症毒素蓄积、低蛋白血症、心力衰竭等因素有关。急性左心衰竭及各种心律失常的发生也很常见。
6.呼吸系统表现 CRF患者呼吸系统异常主要表现为尿毒症性肺水肿、尿毒症性胸膜炎、胸腔积液、呼气尿素味等，也可并发各种肺部感染。尿毒症性肺水肿一般表现为间质性肺水肿，与尿毒症毒素蓄积、肺血管通透性增加、水钠潴留等因素有关。部分患者可发生尿毒症性胸膜炎、胸腔积液，可能与心力衰竭、水钠潴留、感染、尿毒症毒素有关。
7.神经系统表现 CRF患者神经系统异常在中枢神经、周围神经和自主神经均有表现。尿毒症性周围神经病变可出现手足麻木感、肌肉震颤、下肢不宁综合征，感觉神经和运动神经传导速度减慢。尿毒症脑病临床表现多样，轻者仅有反应迟钝、淡漠等；以后可出现不同程度的意识障碍，也可有扑翼样震颤、癫痫样发作、精神异常等表现。
8.骨骼肌肉表现 CRF患者骨骼系统异常多见，一般为肾性骨营养不良或肾性骨病，多数患者无明显临床症状，少数患者可有骨痛(多为骶髂骨、腰椎等扁骨处)或骨骼压痛。肾性骨营养不良症一般分为高转运性骨病、低转运性骨病、混合型骨病三类。以高转运性骨病最为多见。骨骼改变有骨质疏松、纤维性骨炎、骨软化、骨硬化等表现。而以何种表现为主，取决于继发性甲旁亢的程度及是否伴有铝中毒有关。此外，β2微球蛋白蓄积所致的淀粉样变骨病近年也引起人们的重视。伴有尿毒症肌病患者常有肌肉萎缩、肌力下降、肌肉震颤等，低钙血症、失衡综合征时可发生肌肉痉挛。
9.内分泌系统表现 CRF患者内分泌异常并不少见，其突出表现为大多数患者均有继发性甲状旁腺功能亢进；少数患者也可有甲状旁腺功能低减。部分患者可有轻度甲状腺功能低减。大多数患者均有促红细胞生成素不足和1，25—(OH)2D3不足。其他如胰岛素受体障碍、肾上腺皮质激素增高、高血糖素升高、泌乳素增高、睾酮不足等，也可不同程度存在。
10.免疫系统表现 CRF患者免疫系统异常相当常见，多数患者抵抗力下降，易感染。目前研究表明，CRF患者免疫系统异常主要表现为细胞免疫功能降低；某些免疫细胞(T细胞、单核细胞等)功能降低、白介素—2活性下降等，均影响细胞免疫功能。
三、病因
慢性肾衰竭除少数是由于急性肾衰竭治疗未愈转变成慢性者外，绝大多数是由于各种慢性肾脏病，包括原发性和继发性肾脏病引起。根据1980年以前的观点，慢性肾衰竭常见病因依次为慢性肾小球肾炎、间质性肾炎、高血压、糖尿病、梗阻性肾病；其次为多囊肾、先天性肾病、系统性红斑狼疮；少见者有多发性骨髓瘤、淀粉样变、痛风、结核、结节性多动脉炎、肾钙化等。但不同年代不同地区，病因的分布有明显不同。近年来我国大陆地区调查分析结果表明慢性肾衰竭的首位病因仍是慢性肾小球肾炎，占39%。而美国目前慢性肾衰竭的首要病因是糖尿病肾病，达31.4%；其次为高血压，占24.5%。在我国，糖尿病肾病、老年肾衰竭的发病率也在逐年升高。此外，滥用药物，特别是中药马兜铃引起的肾衰竭也很常见。
四、诊断和鉴别诊断
CRF患者的诊断内容，除CRF本身外，还应当包括病因诊断(如慢性肾小球肾炎、糖尿病肾病、肾小动脉硬化等)和并发症的诊断(如肾性贫血、肾性骨病、急性左心衰竭等)，这些并发症多数均与CRF直接相关。
CRF的鉴别诊断主要与急性肾衰竭、肾前性氮质血症进行鉴别。肾前性氮质血症与CRF的鉴别并不困难。肾前性氮质血症在有效血容量不足48～72小时后肾功能即可恢复正常，而后者则肾功能难以恢复。依据病史鉴别急、慢性肾衰竭比较困难，可考虑以下几个方面：①根据影响学检查结果进行分析，如双肾体积明显缩小，则支持CRF的诊断。②如肾衰竭病史少于1个月，而无明显贫血，则支持急性肾衰竭的诊断；如果贫血明显，而近期无急性出血史，则支持CRF的诊断。③根据指甲肌酐的水平进行鉴别诊断，也有一定意义。指甲肌酐水平反映患者4个月前的血肌酐水平，如指甲肌酐的水平高于正常，则支持CRF的诊断。
五、慢性肾衰竭与心血管疾病
心血管疾病(CVD)是终末期肾衰竭透析患者发病和死亡的主要原因，根据大多数登记资料，大概占总死亡率的50%，占住院患者的30%。终末期肾衰竭透析患者CVD死亡大约是普通人群的30倍，所以慢性肾衰竭最近被称为“心血管疾病状态”。因此，对CRF患者心血管疾病的危险因素的确定和适当管理已成为肾脏病学防治的主要焦点。其常见病变主要包括尿毒症性心肌病、心包炎、缺血性心脏病、心瓣膜病、高血压、左心室肥厚和冠状动脉疾病以及透析相关低血压。临床统计资料表明，CRF患者在起始透析治疗前常有不同程度的CVD症状。维持性透析治疗的患者大多死于心血管疾病，严重影响着患者的预后。因而，在CRF的病程中注意CVD的早期预防，采取有效措施纠正CVD的危险因素，对改善患者的预后有重要意义。
(一)尿毒症性心肌病
1.发病机理 尿毒症性心肌病是左室压力负荷和左室容量负荷升高所致。CRF合并的高血压和主动脉狭窄引起左室压力负荷增加并导致向心性左室肥厚，同时有心肌细胞肥大，而左室容积变化甚小。水钠潴留、贫血和动静脉内瘘引起离心性左室肥厚，并使心肌细胞变长及左室容积增加。循环血容量增加不仅引起左室重塑，也引起血管重塑。动脉硬化通过使动脉血管扩张性降低，动脉反射性加强，以及随后的心脏搏动性工作增强，而导致左室进一步肥厚。终末期肾衰竭是研究负荷性心肌病的典范模型，透析期间一直存在着左室压力负荷和左室容量负荷的增加，一直伴随着心肌细胞死亡、心肌纤维化、毛细血管密度减少和冠脉灌注减少。大的和小的冠脉血管减少、甲状旁腺功能亢进、营养不良和尿毒症相关的其他因素又可使心肌细胞死亡。心肌细胞死亡引起左室扩张和进一步左室代偿性舒张功能障碍。左室收缩功能障碍是由左室收缩力减弱引起的，发生于负荷性心肌病的后期阶段，广泛的心肌细胞死亡、冠脉灌注减少及尿毒症毒素潜在抗收缩力作用将导致左室收缩力减弱，从而导致左室收缩功能障碍。左室舒张功能障碍是由左室顺应性减弱引起的，并以下述状态为特点，即很小的左室容积增加能引起较大的左室压力增加，从而易发生充血性心力衰竭、肺水肿。
2.临床表现 尿毒症性心肌病多见于终末期肾衰竭患者，临床表现为左室肥厚、左室扩大、心律失常和充血性心力衰竭。左室肥厚表现为左室厚度及质量增加，收缩功能正常。大多数起始透析、收缩功能正常的患者均有心肌肥厚，其中3/5为向心性肥厚，2/5为扩张性肥厚。亦有报道以非对称性室间隔肥厚最常见。左室肥厚的主要相关因素包括终末期肾衰竭的透析治疗方案、年龄、高血压、甲状旁腺功能亢进。左室肥厚降低左室收缩期室壁张力，增加每搏排出量，但亦增加心肌耗氧量，致心脏功能受损，且与充血性心力衰竭及缺血性心脏病死亡率增加有关。左室肥厚为有关透析治疗患者存活的重要预后因素。充血性心力衰竭多为左心衰竭，为最常见的尿毒症性心肌损害，起始透析治疗者37%合并或曾有充血性心力衰竭，透析治疗期间发生率为10%。充血性心力衰竭非慢性肾衰竭本身所致，常见罹患因素为患者合并有高血压和高血压性心脏病、水钠潴留、高钾血症、心包炎、心包钙化、贫血等。终末期肾脏患者出现心力衰竭的原因主要包括尿毒症毒素、电解质紊乱和甲状旁腺功能亢进等。
3.诊断 Parfrey等对无糖尿病的血液透析患者尿毒症心肌病诊断标准如下：有呼吸困难或周围性水肿及心脏扩大史，在保持干体重状态下仍反复发生或持续性心力衰竭。兼具有以下两种表现者：①颈静脉压升高；②双肺湿啰音(非感染性)；③周围性水肿；④肺静脉高压；⑤肺间质水肿。辅助检查以超声心动图最为敏感，特异，是诊断左室肥厚、左室舒张和收缩功能障碍的准确的诊断性检查。可计算左室心肌指数和左室容积指数。但透析患者的左室容积是波动的，需在干体重条件下检查。肺部X线检查可诊断由心衰引起的肺间质水肿、心脏大小。血液生化检查着重于动脉血气、血氧饱和度、高钾血症、低钙高磷血症、PTH亢进等相关因素。
(二)缺血性心脏病
1.发病机理 缺血性心脏病常常是由危急的冠状动脉疾病引起的，但是27%血透患者的缺血症状是由非动脉硬化性冠脉病变引起。非动脉硬化型冠脉病变是和原有的心肌疾病、小血管疾病(由高血压、糖尿病、钙磷沉积引起)、毛细血管密度减少以及心肌细胞能量代谢异常相关，且由于冠状动脉储备减少而使左室肥厚后更易发生缺血症状。冠状动脉狭窄是由传统的冠心病危险因素(Framingham因素)以及尿毒症相关危险因素造成的。高血压、糖尿病、吸烟和左室肥厚易引起冠状动脉狭窄，但尿毒症状态则可加重血管的病理损害，主要是通过血管壁慢性损伤、凝血因素、脂蛋白异常、血管钙化、氧化应激增强和高半胱氨酸血症所致。
2.临床表现 CRF患者起始透析时约1/3有心绞痛和(或)心肌梗死史。心肌缺血系冠状动脉粥样硬化所致约73%，而为左心室肥厚，其冠状动脉造影未见冠脉明显狭窄，即非动脉粥样硬化所致的缺血性心脏病，约占27%。急性心肌缺血较多发生在心动过速发作期间。合并左室肥厚的患者亦可存在慢性心肌缺血。24小时动态心电图检查表明，合并比不合并左室肥厚的终末期肾衰患者无症状心肌缺血明显增多。业已证明，年龄、白色人种、高血压和高脂血症为症状性缺血性心脏病的危险因素。据报道，透析患者死于心肌梗死约占14%。
3.诊断 诊断除依据临床表现外，首选非侵入性应激试验如铊刺激应激试验。在无症状患者中有88%的敏感性和70%的特异性，多巴酚丁胺试验，心脏超声观察室壁活动有90%的准确率。血管造影仅限于非侵入性试验阳性或可疑，不稳定心绞痛，药物控制心绞痛不佳的患者。
(三)尿毒症性心包炎
1.发病机理 尿毒症心包炎的发病机理与许多因素有关，最主要的为尿毒症毒素，透析开始晚及透析不充分是常见的临床原因之一。原发病可能也参与其中，如系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病等。感染也是重要的因素，包括病毒、细菌、真菌、结核等特异性感染。凝血功能障碍如血小板功能异常，透析时抗凝剂应用等也参与心包炎的发生与发展。其他因素尚有电解质紊乱与体液容量增多。尿毒症毒素致心包炎因子尚不甚清楚，大多认为是中分子物质，其证据是腹透患者心包炎的发生率远远低于血透患者；加强透析，改用血液滤过等方法，可改善心包炎的发生。已知腹透肌血液滤过在中分子物质清除方面，远远优于常规血透。
尿毒症性心包炎几乎均有纤维素性渗出、粘连，为纤维蛋白性无菌性炎症。炎症和心包壁层、脏层粘连可局限或布满整个心脏。随着炎症的进展，渗出逐渐增多，在粘连的纤维间积聚浆液血性渗出液，则形成心脏压塞，此系尿毒症性心包炎的严重、致命的并发症。病理生理表现为心腔压力异常增高，腔内正常的负压可转变为程度不等的正压，致心室舒张期压力增高，舒张末期压力减少，心排出量降低。心脏压塞可呈急性经过，亦可缓慢发生，处理失时失当，患者可因心排出量急剧减少而休克，甚至死亡。少量尿毒症性心包炎可能呈现为缩窄性心包炎。此系心包对致病因素反应而逐渐增厚、粘连、纤维化甚至钙化，使心包失去伸缩性。坚厚缩窄的心包瘢痕压迫心脏，限制心脏充盈，影响心脏舒缩功能，导致心肌萎缩，回心血量减少，出现心排出量降低和静脉压升高等一系列循环障碍。
2.临床表现 终末期肾衰中心包炎发生率并不低。在透析开始前有症状的心包炎发生率为40%～60%。在透析开始较早的患者，发生率明显减低，仅为10%。在维持性血液透析治疗中，发生率为8%～12%。通过心超发现无症状的心包炎发生率在15%～40%。
主要症状有胸痛、呼吸困难和心脏压塞引起的症状。胸痛发生在心包炎急性纤维蛋白渗出阶段，多为胸骨后或心前区剧痛或闷痛，可放射至左肩，呼吸或斜卧时加重，坐位及前倾位有所缓解。呼吸困难系心包积液的突出症状，积液量大可压迫肺、支气管、喉反神经及食管，相应引起干咳、音哑及吞咽困难。心包摩擦音系纤维蛋白性心包炎的重要体征，一般在坐位、身体前倾时听诊较清晰，当心包积液量增多时，心包摩擦音消失。心包压塞系尿毒症性心包炎中严重的并发症。急性心包压塞发生于大量心包积液或液量快速增多时，临床表现为心排出量降低，血压下降，口唇发绀，因静脉回流受阻而引起颈静脉曲张及肝肿大，甚至休克死亡。慢性心包压塞较为常见，主要为周身静脉淤血表现，部分可及奇脉，部分可出现心律失常，主要为房性心律失常，可有低热和血白细胞计数轻度升高。缩窄性心包炎临床征象与心脏压塞相近，查体可见负性心尖搏动，部分可闻及心包叩击音，少数出现奇脉。
3.诊断 对于终末期肾衰竭的患者，根据特征性胸痛等症状和体征结合X线检查、心电图，尤其是超声心动图检查，尿毒症性心包炎的诊断多无困难。X线检查在心包积液大于300ml时示心影向两侧扩大，心脏搏动减弱，而两肺野清晰。上腔静脉增宽。缩窄性心包炎约半数心影呈三角形，左右心缘变直，部分可见心包钙化。急性心包炎时心外膜下浅层心肌受累，心电图检查除aVR导联外，其余导联ST段呈凹面向上抬高，数日后降至等电位线。超声心动图系心包疾病有效和敏感的非创伤性检查方法，积液大于50ml时即可发现，缩窄性心包炎心包增厚大于3mm回声明显增强。透析治疗患者若透析时间缩短或透析不充分，均应警惕尿毒症性心包炎。值得注意的是，慢性肾衰竭患者合并心包积液并不少见，但心包积液系尿毒症性心包炎的一重要临床征象，但不能仅此即予诊断。一项前瞻性研究表明，肾衰竭患者50%有不等量的心包积液而缺乏心包积液的临床表现。
六、慢性肾衰竭与骨病
肾性骨病是尿毒症患者的常见合并症，多数慢性肾衰竭的患者合并有骨病，尿毒症患者100%有骨病存在。CRF患者的骨病症状如骨痛、骨折、骨畸形通常发生在疾病的晚期，但骨组织学的变化可以很早出现，生化研究表明，在CRF早期，CRF为60～80ml/min时，即可出现血清甲状旁腺素(PTH)的升高和甲状旁腺主细胞肥大，出现引起骨病的病理基础。据研究，CRF下降至正常的50%时，半数以上的CRF患者可出现骨组织学异常；CRF下降至40ml/min时，骨矿化异常伴四环素标记的骨动力学改变。近20年来，随着血液净化技术的开展和进步，尿毒症患者的存活率和生活质量明显改善，但肾性骨病的发生率仍然较高。据欧洲透析与移植研究会的报道，约40%的透析患者在第1年内即可发生骨病。尽管1，25—(OH)2D3等药物应用后，肾性骨病的发生率有明显减少趋势，但透析15年以上的患者，仍有40%左右由于难于治疗的骨病等原因需行甲状旁腺切除或次全切除术。因此，肾性骨病仍是当今影响透析病者生命质量的重要问题之一。
(一)分型
根据尿毒症骨病的发病机理及骨病理的改变和动力学变化，将尿毒症骨病分为3种主要类型：
1.Ⅰ型(高转运型肾性骨病) 主要的发病机理是继发性甲状旁腺功能亢进，重要的病理变化是纤维性骨炎与骨吸收增加。主要的动力学变化是骨吸收、破坏与骨的生成处于高动力(高转化)的平衡状态，故高转运型骨病又有继发性甲状旁腺功能亢进性骨病或纤维囊性骨炎之称。
(1)病理特征：活跃的骨吸收和骨生成在骨小梁表面所占的面积超过静止部位，骨面积增加，骨小梁形成与排列不规则，大量骨细胞形态异常和错位，破骨细胞与成骨细胞均大量增生并处于高速率的动态平衡状态，骨样组织增生，结构紊乱。不规则的钙化，而且骨钙化较骨样组织生成迟缓。
(2)骨动力学指标显示：破骨细胞数目增加，活性增强。
(3)四环素标记的矿化率：即2次四环素标记中间点的距离除以2次服药间隔时间，增加。
(4)骨生成率：即每日每单位骨小梁新矿化的体积数，增加。
(5)矿化迟滞时间：即从骨样组织沉积到其矿化之间的平均时间间隔，缩短或正常。
高转运型骨病时骨面积增加，并且以纤维化为主要病理类型，整个骨小梁乃至骨髓腔均产生纤维化，则称为“骨硬化”。相反，若骨的吸收大于生成，骨面积减少，再加上严重的骨钙化不全，骨盐缺乏为主要变化，则称为“骨质疏松”。
2.Ⅱ型(低转运性骨病) 发病机理是与活性维生素D的缺乏、血钙降低、微量元素铝的沉积等因素有关。以骨软化为主要病理特征，则称为“骨质疏松”。
(1)低转运性骨软化：虽有无细胞性骨样组织大量沉积，类骨质的面积、长度、宽度增加，但以骨矿化不全、骨矿化缺陷为主要特征。骨矿化率低，致非矿化骨样组织大量堆积，而钙化骨面积减少。骨动力学指标显示，骨细胞的数目和活性降低，骨矿化率减低，矿化退滞时间明显延长。
(2)无力型或再生不良骨病：骨样组织的形成和矿化均受抑制，骨小梁面积减少，骨容量降低，但钙化骨与骨样组织(骨前质)的比例尚可正常。骨动力学指标显示，骨容量骨小梁面积减少，骨矿化减少伴骨形成减少，以成骨干细胞减少为特征，此类骨病常可见。骨铝染色阳性。也有报告将慢性肾衰骨病患者PTH降低到相对低的水平，可导致骨转化率降低，而不伴有骨样组织的增生，即无力型或再生不良型骨病。
3.Ⅲ型(混合型骨病) 最常见，既有甲状旁腺功能亢进的高转化骨病的征象，又有骨矿化缺陷的表现。骨动力学显示，既有细胞数目增多，又有矿化延迟，矿化迟滞时间延长，骨小梁和骨前质面积均增加。
(二)发病机理
低钙血症、高磷血症、PTH分泌的亢进、1，25—(OH)2D3的缺乏、血微量元素铝的沉着是肾性骨病发生的主要生理生化基础。此外，酸中毒，降钙素的相对不足，钙调节点上升，以及饮食治疗影响等也参与其发生。近几年来人们对无力型骨病的发病机理有了一些新的认识，认为“相对性低磷血症”、“相对性甲状旁腺功能低减”等因素可能与无力型骨病的发病有关。
1.磷潴留 血浆中的磷，主要由饮食中摄入，由肠道吸收，并由肾小球滤过，肾小管重吸收，主要从肾脏排出。在CRF早期，肾血流量减少，磷从肾脏滤过，排出减少，可造成血磷水平升高；在CRF中、后期肾组织大量毁损，磷的排出进一步减少，致持续的高磷血症。高血磷促进钙在骨质沉积，肠道吸收钙减少，致血钙(尤其是离子钙)降低。低血钙和高血磷均刺激甲状旁腺素(PTH)分泌增多，导致甲状旁腺功能亢进(甲旁亢)；同时高血磷亦导致骨细胞对PTH的敏感性降低，使肾小管对磷酸盐的转运率升高，抑制了近端小管细胞线粒体中1α羟化酶的活性，使肾脏1，25—(OH)2D3产生减少。
2.低钙血症 低钙血症形成的原因：①1，25—(OH)2D3减少，后者使肠道吸收钙减少；②高磷血症也抑制了血清1α羟化酶的活性，使1，25—(OH)2D3形成减少，血钙下降；③肾小管对钙的重吸收下降；④骨对PTH的抵抗，由于此种抵抗，骨钙的释放减少；⑤饮食中钙的摄入不足或透析液含钙量低。血清中总钙含量和离子钙水平的降低对PTH分泌具有显着的刺激作用，致PTH增高，从而促进钙的重吸收，并使尿磷排泄增多。但终末期慢性肾衰竭时，即使PTH增加亦不能增加磷从肾小管排泄而出现高磷血症，且因1，25—(OH)2D3生成障碍，肠道吸收钙减少。由于高磷血症及骨对PTH的抵抗性而妨碍骨内钙的动员，加上酸中毒钙从肾脏排泄而造成血钙进一步降低，进而PTH持续分泌亢进而发生甲旁亢。尿毒症患者由于多种原因，单靠补充钙剂至正常水平并不能阻止血PTH的升高。
3. 1，25—(OH)2D3水平降低 维生素D3是脂溶性维生素，在人体主要来自于饮食，部分来自皮肤5—脱氢胆固醇，经紫外线照射形成，但此时尚无生物活性，它需经过两个羟化反应，才能发挥生物效应，即由肝脏转化成25—(OH)D3，再羟化形成1，25—(OH)2D3。肾脏是产生1，25—(OH)2D3的主要脏器。在维生素D的代谢产物中，活性最强的就是1，25—(OH)2D3。它的生物学效应是：①促进肠道对钙磷的吸收；②促进肾小管对尿钙和尿磷的再吸收，减少尿钙和尿磷的排泄；③在骨内协同PTH刺激破骨细胞发生溶骨作用，使骨中钙磷转移入血循环；④抑制和减少PTH的分泌，甲状旁腺细胞内存在1，25—(OH)2D3受体，它能强烈地亲和1，25—(OH)2D3从而增加甲状旁腺对细胞外液钙离子的敏感性。体内甲状旁腺—钙三醇轴是维持钙浓度稳定的主要调节因素，PTH可促进肾脏形成1，25—(OH)2D3，而1，25—(OH)2D3生成后又反馈抑制前PTH核糖核酸的合成，从而抑制PTH的合成和分泌。但在慢性肾衰竭中，1，25—(OH)2D3生成减少与失活加速，反馈抑制作用消失，致PTH过度产生，发生继发性甲旁亢；而PTH分泌过多亦抑制1，25—(OH)2D3产生。活性D3的产生进行性降低，钙吸收减少，血钙降低，对维生素D的抵抗增加，加上持续性低钙血症以及腹膜透析患者与蛋白结合的维生素D丢失等均可造成骨矿物化减少。因此维生素D代谢异常对甲旁亢的发生更为重要。在低运转型骨病中，1，25—(OH)2D3同样起重要作用。1，25—(OH)2D3的不足导致骨组织中钙盐沉积不足，骨样组织不能以正常速度转变为骨组织，使骨样组织大量堆积，破骨细胞与成骨细胞活性降低，骨改建速度缓慢。
4.甲状旁腺功能亢进 CRF时，常伴甲状旁腺增生，除少数患者甲状旁腺大小正常外，大部分病历均有不同程度的甲状旁腺体积增大，组织学显示腺体内主细胞增生为主，还可有结节样腺瘤样物质形成。慢性肾衰竭PTH升高的原因：①CRF时磷的储留、血钙的降低及1，25—(OH)2D3合成的减少均刺激甲状旁腺组织增生，造成甲旁亢；②骨对PTH的对抗，CRF时由于维生素D代谢障碍，使骨对PTH的反应降低，由于此种抵抗，骨钙释放减少，骨低钙血症难以纠正，因而促使PTH过度分泌；③PTH降解下降，由于肾脏是排泄C端PTH和全段PTH的主要器官，CRF对PTH的排泄和降解减少更有助于血PTH升高；④尿毒症患者甲状旁腺对血钙调节的敏感性下降，血钙对PTH释放的抑制作用较健康人为弱。当甲状旁腺过度增生时，PTH和钙之间的反馈机理丧失及甲状旁腺中维生素D受体数目的减少，导致产生过多的PTH。此外，钙调定点的异常也是使PTH增高的原因，正常时能抑制PTH分泌的钙的浓度约为1.0mmol/L，即为调定点(使PTH分泌量降至50%时所需的钙离子的浓度)。但CRF时，由于甲状旁腺增生，细胞活跃，要抑制PTH分泌的钙浓度也必须上升至1.2～1.4mmol/L。因此在CRF时，由于酸中毒的原因，可使血钙维持1.0mmol/L而调节PTH过度分泌的作用，由于钙调定点的上移而无法奏效，使PTH的分泌依然增加，这也是造成PTH继发性亢进的原因。PTH过度分泌可使破骨细胞及成骨细胞增生活跃，骨吸收和形成增加，纤维性骨炎形成。CRF患者PTH的增高可出现于CRF的早期，当GFR<70ml/min时血PTH即可增高，以后在CRF的过程中可高达正常的2～200倍。血透患者的血PTH水平还受透析液钙浓度的影响，一般用高钙透析液者，血PTH低于用低钙透析者。
5.铝在骨积聚、骨矿物化障碍 铝是人体非必需的微量元素，人体内含量极微。体内过多铝沉积可导致骨病和脑病。正常人血铝含量<2μmol/L或<10μg/dl。慢性肾衰时由于肾脏排铝减少，血铝高于正常，但并不引起铝中毒和骨病，但是被铝污染的透析用水所配制的透析液以及服用含铝的磷结合剂可使血铝明显增高，可高于正常的2～20倍。铝是导致骨软化和再生障碍性骨病的主要原因，铝在骨前质和矿化骨之间沉积，并与骨胶原蛋白形成交联组合，损害了骨重建的感应效能，使破骨细胞和成骨细胞数目减少，碱性磷酸酶活性降低，导致骨的形成和矿化均受抑制。
6.慢性代谢性酸中毒 酸中毒时骨钙动员增加骨组织中钙离子与磷离子减少，骨组织溶解吸收作用加速，减少骨生成和骨矿物化。酸中毒时通过在近曲小管的PTH抑制1α羟化酶，致其活性明显降低，影响1，25—(OH)2D3的合成。
7.其他 新近研究表明，一些细胞因子如白细胞介素(IL—1、IL—4、IL—6〔11〕、IL—11)、肿瘤坏死因子、内皮细胞素、成骨蛋白—1、胰岛素样生长因子I、β2微球蛋白参与影响骨的重建，在肾性骨病的发生中可能起重要作用，但其具体作用机理尚在进一步研究中。
(三)临床表现
在长期肾脏疾患，慢性肾功能不全的病史，以及骨病有关的症状和体征，是提示肾性骨病存在的临床基础。常见的直接和间接的症候有：
1.顽固性皮肤瘙痒 瘙痒是CRF患者常见的症状，顽固性瘙痒往往提示有继发性甲状旁腺功能亢进，这些患者在作甲状旁腺次全切除术后48小时至7日，症状消失。瘙痒的机理：PTH水平增高，影响了中枢神经和周围神经功能，改变了感觉的阈值，皮肤中钙的浓度升高，它是强力的瘙痒诱导物，上述症状的存在，也往往提示肾性骨病合并存在的可能。
2.自发性肌腱断裂 严重的继发性甲旁亢是造成自发性肌腱断裂的主要原因。由于继发性甲状旁腺亢进、活性维生素D缺乏、酸中毒等造成胶原合成异常，可引起肌腱弹性组织变性。在某些重力情况下，可致肌腱断裂。
3.骨痛和骨折 纤维性骨炎和骨软化患者都可有骨骼疼痛，病情进展可形成骨折甚至致残。疼痛可局限于背的下部、臀部或下肢骨，常为深部不甚固定的疼痛，受压、承重或移动体位可使疼痛加重。偶尔，疼痛突然发生并局限于膝或踝部提示有急性肌腱炎、关节炎或骨膜炎。
4.骨畸形 骨畸形见于尿毒症的儿童和成人，儿童畸形是因维生素D的缺乏，佝偻病或继发性甲旁亢，股骨骺脱离第结果，可见长骨变成弓形或跛行。成人骨畸形见于严重的骨软化者，可见腰脊柱侧突、胸脊柱后突，及胸廓急性，严重的有椎体压缩性骨折、身高降低。
5.生长迟缓 晚期肾衰竭儿童可因维生素D缺乏，代谢性酸中毒及骨病导致生长发育迟缓。
6.皮肤溃疡和组织坏死 少数晚期CRF患者可见这一不常见的综合征。表现为指、趾、踝部或小腿部皮肤溃疡，这些患者通常有血管钙化，累及动脉中层使局部溃疡和坏死甚至可累及肌肉。同时常有骨膜下骨吸收，血钙仍正常，但血磷增高，若合并感染可致败血症危机生命。局部治疗措施往往无效，大多数患者随甲状旁腺次全切除，病情得以缓解。
7.软组织和血管迁徙性钙化 在肾性骨病PTH增高，合并血钙、磷增高，钙磷乘积>70mg/dl时，尚可发现骨骼以外组织的迁徙性钙化如动脉血管壁、眼睛、内脏器官、关节周围、皮肤等的钙化，而出现相应的后果。
(四)诊断
1.血清生化标志物的检测 表明骨转运的理想的生化指标应对骨有特异性，能反映总的骨活性，并与组织形态学和放射性钙动力学及骨质量改变相关。目前虽尚无一种生化指标能准确无误地诊断肾性骨病，但联合应用几种生化指标可提高诊断的准确性。
(1)血磷水平升高；血钙水平降低或正常；血铝增高，去铁铵实验阳性，主要表现在铝中毒骨病的患者。
(2)全段甲状旁腺激素(iPTH)：具有生物活性的iPTH能反映直接从甲状旁腺分泌、释放至血中的iPTH水平，不受肝脏、肾脏代谢的影响，所以它比测定血清中某些片段PTH(包括中段PTH，C末端PTH)的敏感性、特异性高。有研究表明，iPTH与骨形成指标(类骨质表面、成骨细胞表面及数目、骨形成率、骨矿化率)外周骨小梁纤维化面积、网状类骨质量成线性正相关，与骨吸收指标(破骨细胞数目及表面等)成曲线性相关。有尿毒症患者中，iPTH促进骨吸收的作用在iPTH为500ng/L时达高峰，而其促进骨形成的作用似乎是无限的。所以，持续高水平的iPTH，特别是iPTH大于500ng/L时，它促进骨形成的作用更明显。而且，它同时促进成纤维细胞的增生，导致纤维性骨炎的发生。这支持Torres报道的iPTH大于450ng/L预测SHPT骨病的符合率大于95%的结论。
(3)碱性磷酸酶(ALP)：血碱性磷酸酶(ALP)一直被作为可反映骨代谢的指标，它有许多同功酶，存在于体内不同组织和器官，如小肠、肝胆系统、肾脏、白细胞、成骨细胞，这使得血清中总ALP水平不能准确反映骨代谢情况。近年来分离纯化出骨特异性ALP—BAP，并制备了BAP特异抗体，使测BAP成为可能。所以，测定血清中BAP，能排除其他因素干扰，使其与骨代谢变化更相符。
(4)骨钙素(BGP)：BGP由成骨细胞分泌，它与骨形成指标及骨吸收指标均有一定程度相关性，但与骨形成指标相关性更好。而与PTH一样，全段BGP比某个片段的BGP具有更好的敏感性、特异性。
2.骨病理活检 肾性骨病临床表现与病理变化多种多样，虽有各种生化、X线、放射性核素等辅助检查，但至今仍无一种无创性的可靠的诊断方法能正确了解骨骼的病变，骨活检仍是最好的方法。
3.其他诊断措施 包括普通X线检查、双能X线吸收术(DEXA)、甲状旁腺B超等。有研究发现，X线手指骨皮质内骨吸收征象有助于鉴别骨软化和SHPT骨病，而且发现不同程度的皮质内骨吸收与iPTH水平有相关性。应用DEXA技术发现，头颅骨局部骨密度与iPTH水平存在负相关。X线检查对某些类型的骨病有一定诊断价值，但敏感性较低。B超发现甲状旁腺增大有助于诊断SHPT，但是它必须结合病史、症状、临床生化指标等综合作出判断。
依据K/DOQI指南所分析的数据显示，骨/矿物质代谢异常在肾脏病的较早阶段发生。因此临床建议，当有任何肾功能坏转的指征时应检测骨/矿物质代谢的指标，PTH、血磷和游离钙水平是最常用的生物学指标；当肾功能坏转，骨/矿物质代谢异常如所预料的那样发展越来越重时，应当长期监测患者的骨矿物质代谢的生物指标；目前没有确切的证据提示常规骨活检或骨密度检查是有益的，如果有症状或准备进行干预治疗时，如甲状旁腺切除术或去铁胺治疗，可考虑骨活检。
七、慢性肾衰竭时血液系统损害
CRF患者的血液系统损害，包括贫血、微血管内溶血、血小板功能障碍、凝血因子缺乏、出血倾向和某些白细胞的生成障碍和功能异常等。CRF伴发的贫血(简称肾性贫血)是血液系统异常中最突出的表现，其临床重要性也最受人们关注。大约150多年前，临床医师和病理生理学家已经认识到CRF和肾性贫血之间的关系，并发现贫血程度与肾功能损害程度相平行；但长期以来仅认为贫血是“尿毒症状态”的一种后果，而对其确切的发病机理了解甚少。直到1953年。人们才初步了解到红细胞生成是由一种体液因子所调节的；1957年人们首次证实红细胞生成素(erythropoietin，EPO)主要由肾脏产生，此后对肾性贫血的发病机理的认识进入了一个新阶段。20世纪80年代由于分子生物学的发展，人们对肾性贫血的认识则进一步深入。本节主要介绍肾性贫血。
(一)病因和发病机理
肾性贫血一般认为有3个主要发病机理：促红素相对不足、红细胞存活时间缩短、骨髓增生抑制物的存在。次要因素尚包括铁或其他重要造血原料缺乏、失血、铝中毒等。
1.促红素相对不足 正常人红细胞是由骨髓的多能干细胞经过若干阶段的分化、发育转变而来。从多能干细胞发育为成熟的红细胞，中间还需要经过祖细胞阶段、原始红细胞阶段和幼稚红细胞阶段。应用体外培养方法，可将红系祖细胞分为两个亚群，即集落形成单位(CFU—E)和暴增形成单位(BFU—E)。EPO是一种分子量为30400的糖蛋白。正常人EPO约90%由肾脏小管周围的成纤维细胞样细胞(肾间质细胞)产生，约10%由肝细胞和骨髓中巨噬细胞的一个亚种产生。EPO的生理作用是促进红细胞原体(祖细胞)的分化与增生。EPO作用于CFU—E的细胞膜受体而引起其增生和分化。体外实验表明，将EPO加入离体的BFU—E或CFU—E细胞培养液中，几小时后既有DNA或RNA合成增加，同时有葡萄糖摄入、转铁蛋白受体表达、珠蛋白基因转录乃至血红蛋白合成增加。肾功能减退后，肾脏产生促红素的能力大大减退。且CRF患者需维持正常血红蛋白所需EPO的浓度是正常人的2倍，因此肾性贫血患者存在EPO的相对不足。
2.红细胞生存时间缩短 正常红细胞的存活时间为120天左右，尿毒症患者红细胞生存时间缩短为40%～45%。红细胞生存时间缩短是加重肾性贫血的一个重要因素。众多临床和实验观察显示，红细胞生存时间和血尿素氮水平成负相关，充分的血液透析可使部分患者的红细胞生存时间恢复正常。有人观察到甲状旁腺切除的实验性尿毒症犬的红细胞生存时间基本恢复正常，提示甲状旁腺激素(PTH)可能是一个重要因素。
3.骨髓抑制 体外实验显示，尿毒症患者的血浆可抑制血红素合成及红系定向干细胞增生；充分透析可减轻贫血的严重程度，而此时EPO水平并无明显变化；部分尿毒症患者采用连续性不卧床腹膜透析(CAPD)治疗后短期内可见血红素上升，提示中大分子毒素可能是重要的骨髓抑制物。在众多的尿毒症毒素中，被怀疑能抑制骨髓红系增生的物质有PTH、精胺和核糖核酸酶等。
4.铁缺乏 与促红细胞生成素一样，铁也是血红蛋白生成所必需的。尿毒症患者存在的血小板功能缺陷可造成隐性消化道出血，血液透析患者随透析器和管路也将丢失一部分血液，从而造成铁的丢失过多。尿毒症患者普遍存在的胃纳减退，引起铁摄入不足。口服铁剂通常不能维持充分的铁储备，特别是在使用促红素治疗的血透患者。促红细胞生成素通过刺激红细胞生成高于正常水平而达到纠正贫血的目的，因此，常常导致功能性铁缺乏。
另外，继发性甲状旁腺功能亢进(尤其是纤维性骨炎)可减少有效骨髓造血容积，临床上可根据骨髓纤维化程度来预测甲状旁腺次全切除术对纠正贫血的治疗效果。另一个引起肾性贫血加重和促红素抵抗的因素是铝中毒，铝可干扰铁的生物利用度，造成功能性铁缺乏，影响红系细胞制造血红蛋白，典型的血象呈小细胞、低色素性贫血。
(二)临床表现
长期患肾性贫血的患者会诉疲乏、食欲不振、嗜睡、怕冷、肌无力、活动能力下降、注意力难以集中、记忆力和智力下降、休息或活动时气短、心悸、心绞痛以及性欲下降等。多种内分泌功能异常也与肾性贫血有一定的关系。
贫血也是造成CRF患者心血管患病率高的主要原因之一，使CRF患者的发病率和死亡率增加。
肾性贫血患者网织红细胞计数往往与贫血程度呈不成比例的降低，但外周血涂片除偶尔可见破碎红细胞以外，常显示正常。
贫血使尿毒症患者的出血趋向加重，这是由于血小板黏附和聚集功能受损；由于血液流变学的改变，血小板和血管壁之间的相互作用受损。
(三)诊断和鉴别诊断
根据K/DOQI指南，当血清肌酐大于2mg/dl时就应开始贫血的评价。如绝经前女性以及青春期前患者血红蛋白小于11g/dl(红细胞压积小于33%)、绝经期后女性以及成年男性患者血红蛋白小于12g/dl(红细胞压积小于37%)就应该进行贫血相关的检查。贫血的评价至少应包括以下检查：血红蛋白和(或)红细胞压积、红细胞计数、网织红细胞计数，以及体内铁状况评价的指标，包括血清铁、总铁结合力(TIBC)、转铁蛋白饱和度(TSAT)：(血清铁/TIBC×100%)、血清铁蛋白，以及大便潜血的检查，上述检查应该在给予促红细胞生成素治疗前进行。
慢性肾脏病的贫血一般是正细胞和正色素的。小细胞贫血说明存在铁缺乏、铝过多或某种血红蛋白病。大细胞贫血则可能与叶酸和维生素B12缺乏有关，或者也可能是铁过多和(或)EPO治疗导致未成熟的、大的网织红细胞进入循环。增高的网织红细胞计数(经贫血程度校正)提示可能存在活动性溶血。如果伴有白细胞和(或)血小板计数的异常，则提示可能存在波及全身的疾病造成的骨髓功能异常，如恶性肿瘤或血管炎。
铁是合成血红蛋白的必需物质。因此，必须通过血清铁、总铁结合力测定对患者体内可利用铁的状况进行评价。血清铁和转铁蛋白饱和度反映了即刻可以用作合成血红蛋白的铁量，血清铁蛋白反映了总的体内铁储备。上述任何指标下降均提示应予以补充，以保证红细胞生成的需要。CRF贫血患者中25%～37.5%存在铁缺乏，在一般人群中，如果TSAT<16%和(或)血清铁蛋白小于12ng/ml则诊断绝对铁缺乏，但是为使EPO治疗的患者有较好的RBC生成反应及适应加速的RBC生成的需要，应保证TSAT<20%和血清铁蛋白大于100ng/ml。
CRF患者如果没有其他导致贫血的原因，而且血清肌酐≥2mg/dl，则最有可能是由于促红细胞生成素(EPO)缺乏所致，通常不需要测量血清EPO的水平。但应鉴别CRF所致的贫血和慢性疾病性贫血，作为后者，炎症因子可直接抑制内源性EPO的产生及红细胞的生成，尽管在稳定的透析患者可以检测到循环中的细胞因子水平，但在非炎症情况下，并不抑制EPO的产生。同时，在给予外源性EPO治疗前，应去除导致促红细胞生成素反应不足的原因，最常见的导致促红细胞生成素反应不足的原因是铁缺乏。在铁充足时，对促红细胞生成素反应不足应考虑如下原因：感染/炎症、慢性失血、纤维性骨炎、铝中毒、血红蛋白病、叶酸或维生素B12缺乏、多发性骨髓瘤、营养不良和溶血，并纠正可逆因素。
八、慢性肾衰竭的神经系统损害
慢性肾衰竭当肾小球滤过率<20ml/min时几乎100%的患者均有神经系统异常，如不积极治疗，65%的患者将有明显的神经精神障碍。当肾小球滤过率低于正常人的10%时，则脑功能障碍明显。由于透析等治疗的开展，严重的意识障碍如谵妄、木僵、昏迷已比原来减少，但隐袭的神经功能障碍仍很多，如智力减退、全身乏力、肢体感觉、运动障碍、性功能失调等。
(一)病理生理
尿毒症的发病机理极为复杂，有关神经系统并发症的病因及病理生理尚未澄清，考虑与多种因素有关。文献报道血清肌酐清除率为正常人的20%，肾小球滤过率低于20ml/min时，则脑利用氧化葡萄糖的能力下降，ATP、cAMP形成困难。同时谷氨酸的利用率下降，神经突触内各种神经递质释放及神经细胞线粒体内各种酶系统活性也均减退，导致Na+、Ca2+交换异常，Ca2+从细胞外大量流入细胞内。
当肾小球滤过率低于30ml/min时，血磷升高，磷刺激甲状旁腺分泌增加，抑制肾小管对磷的重吸收，促使其排泄以达到血磷的下降。但因慢性肾衰是不可逆状态，血磷的升高不可能有效地改善，形成反馈性持续刺激甲状旁腺，导致继发性甲状旁腺素(PTH)继续升高。这就影响细胞突触体的Ca2+传导，使Ca2+跨膜困难，不能从细胞内排出，也导致细胞内Ca2+大量积聚。慢性肾衰患者大脑皮层、下丘脑的含Ca2+量比正常人高60%，而皮质及下白质、脑桥、延髓、小脑、视丘、壳核等处的含Ca2+量失调时轻者神经冲动传导受损，严重者神经细胞死亡。但也有作者认为脑内Ca2+的含量与甲状旁腺素没有关系。
对于周围神经来说，除交换Ca2+异常外，目前以中分子理论为多数人所注意。由于腹膜透析患者的周围神经病比血透患者少，经研究发现腹膜的筛孔大于血透透析人工膜的孔，中分子物质易于排除。在神经细胞及轴索组织培养中证实中分子物质可抑制轴索内小管的形成。但至今由于这些中分子物质的化学成分尚未肯定，有关争论较多。肌醇在慢性肾衰竭患者可异常增高，它也可使细胞内的Ca2+增高及周围神经传导速减慢。
此外，还有学者发现，甲状旁腺素可使无尿毒症者的脑电图和神经心理测验有改变，甲状旁腺素部分切除或应用抑制甲状旁腺素药物后，上述两方面不正常均可改善，故说明甲状旁腺素可直接影响神经细胞。
(二)临床表现
1.早期不固定症状 慢性功能衰竭早期，临床症状轻，患者常诉疲劳、思想不集中、计算易出差错、工作效率低、睡眠周期颠倒、晚上失眠、白天嗜睡、对外界反应迟钝、淡漠等。上述症状波动大，时轻时重，常被误诊。
2.精神意识障碍 慢性功能衰竭晚期，肾小球滤过率<10ml/min，肌酐清除率<10ml/min，血清肌酐>707.2μmol/L时即可出现不同程度的意识障碍及精神症状。二者常合并存在，且与功能衰竭的严重程度有关。据Stenback等报道48例慢性肾衰患者中29人有定神障碍，尿素氮>89mmol/L时占76.5%，而尿素氮于18～71mmol/L时仅36%有定向障碍。表现为嗜睡、矇眬、混浊、明显的智力障碍包括定向力(时间、地点、人物)、远近记忆力、理解力、自知力的部分或完全丧失，并有幻觉、情感波动、不安、兴奋、躁动、毁物、伤人及自伤等。如及时治疗，症状可好转，重者可出现谵妄、昏迷、死亡。
精神症状都在意识障碍的基础上出现，临床常见者包括下列几种：
(1)知觉性精神障碍：见于谵妄昏迷前期，以错觉为多，幻觉以视听为常见。
(2)精神内心障碍：常伴发谵妄可意识矇眬，混浊状态；此期智力障碍，严重者包括显着瞬间及远近记忆障碍，注意力、集中力丧失，判断、自知力缺如可产生各类妄想(以被害、夸大妄想为主)。
(3)情感障碍：慢性功能衰竭早期多以淡漠为主，病情恶化时常见抑郁状态，或伴焦虑不安，自责自罪，重者可有自杀企图或行为。少数患者可表现为能说善辩，情绪欣快，类似轻躁狂者。
(4)精神运动障碍：患者拒药、拒食、拒一切生活护理、整日不语、问之不答、无欲明显，但亦有兴奋过度，大声言语甚至呼喊，手足舞动，终日不止。此类患者极易衰竭、昏迷。
上述精神意识障碍虽复杂多变但概括有以下特点：①症状的变动性较大，常出现间歇性、周期性恶化与缓解，总趋向为逐渐加重；②症状内容多样化，尤为情感障碍突出，兴奋、抑制常交替出现；③症状易随心理、环境及用药等多种因素而变化，有效透析疗法大多可改善；④血液生化检查结果和临床有一定关系，但由于血脑屏障作用及机体内外各致病因素的影响，与临床神经精神障碍的严重程度或变化并非完全一致，故全面分析病情极为重要。
3.各种神经系统的表现
(1)抽搐发作：易发生于肾衰的晚期，常是临终表现。过去报道发生率为1/3，近来由于开展透析治疗，电解质紊乱的控制，其发生率有下降。发作形式多样，以全身强直—阵挛为主。也见局造性阵挛发作，局造性癫痫持续状态或自局部扩展到全身的发作也均有报道。部分性发作不一定说明脑部有结构性病变，仅出现固定性发作时才需多加注意脑部的局灶病变。
有人认为尿毒症性肌痉挛属于网状反射性肌痉挛。有下列特点：①多样性，无固定形式的肌痉挛，有时还有动作性肌痉挛；②主要累及肢体近端及躯干肌；③发作时脑电图示棘慢波综合征；④全身性肌痉挛发作时脑干运动神经核呈上升性激活即先面神经后三叉神经；⑤氟硝西泮可迅速缓解肌痉挛。
关于抽搐的原因一般认为与血液的pH、水电解质的迅速改变有关。如肾衰早期发生抽搐常为高血压、脑和脑干发生散在出血点所致。此外在肾衰竭时大量注射青霉素使脑脊液中浓度高达正常人的10～20倍，由此对皮层的刺激也可引起抽搐的发作。
(2)震颤及扑翼样震颤：功能衰竭患者有轻度意识障碍时常有不规则的动作性震颤，肢体伸出与重力相反方向或作某一个动作时更为明显。随着意识障碍的加重，震颤消失而代以振幅为2～5cm的手扑翼样震颤，无节律，下肢、脸也可有，肢体常双侧受累，常不同步。手指下垂时伸展肌均缺乏肌电活动，此时不伴有脑电的改变，机理不甚清楚。此现象也见于其他代谢性脑病，因此考虑与网状结构或上升性网状活化系统至皮层的调节功能障碍有关。
此外，还可有运动障碍如手足痛性痉挛、肌张力的改变，步态不稳，手足笨拙，不能完成精细动作，可逆性的失语、失用、单瘫、轻偏瘫等。
(3)尿毒症性脑膜炎：不多见。慢性功能衰竭尿毒症时血脑屏障有改变。脑脊液中可有白细胞增高及蛋白含量增高。曾有一组62例的报道，脑脊液内白细胞大于10×106/L者有16人，最高可达250×106/L，大于5×106/L者25例，脑脊液中白细胞大于10×106/L者的尿素氮平均水平106mmol/L。另外，脑脊液中磷的浓度增高可大于1.23mmol/L，与尿毒症患者易出现肌阵挛有关。
(4)周围神经病：这是慢性功能衰竭的主要神经系统合并症，100多年前已有报道。其发生率各家报道不一，为10%～83%，一般肾小球滤过率大于12ml/min，肌酐清除率大于8ml/min时，临床症状常不明显。根据病变部位可分为下列几种：
1)四肢对称多发性末梢神经病：由多种毒素及代谢或某些免疫障碍引起。男性多于女性。临床上有下列特点：①隐匿起病；②粗而长的轴索早期受累，坐骨神经纤维尤为明显，故下肢症状常首先出现；③轴索变性由远端向细胞体进展，表现为肢体远端力弱，肌萎缩，腱反射减退或消失；④运动神经纤维常部分受累；⑤由于病变主要在神经的末端，脑脊液蛋白含量正常；⑥轴索变性的恢复很慢，故神经功能恢复很慢。
下肢不宁综合征：发生于功能衰竭早期，发生率约为40%，周围感觉神经的感受器受体暂时功能紊乱所致。表现为下肢针刺、蚁走或瘙痒等感觉异常及肌肉痉挛、深部肌肉不适感，夜间睡前明显，需经活动后才可缓解，形成下肢交替性不安状态。
灼足综合征：下肢、足部持久的肿胀，束紧或压痛感。其发生率约为10%，维生素B1缺乏引起，血液透析患者尤易发生。
2)单神经或多个神经病变
①颅神经病变：主要见于第Ⅷ脑神经，表现为不同程度的耳聋与眩晕，可能为尿毒症毒素损伤了耳蜗及前庭神经的分支，肾移植后可恢复。
②肢体的单神经病变：以正中神经损害最多(腕管综合征)。其发生率为5%～31%，常为双侧对称，症状随透析过程加重。其病因除与年龄有关的腕管狭窄，前臂动静脉瘘可能引起的水肿缺血外，还与慢性功能衰竭时血中β2微球蛋白极度升高，导致全身血管尤其是神经血管的淀粉样变性而引起的周围神经缺血有关。症状常于手腕活动时出现，开始表现为正中神经分布区麻木、针刺感觉或疼痛，较重时可发现上述分布区感觉丧失甚至有鱼际肌萎缩。
(三)实验室检查
慢性肾衰竭时下列各项检查对诊断尿毒症脑病、周围神经病变有极其重要的意义。
1.脑电图 脑电图反应脑的功能，它对脑病的严重程度、治疗反应以及预后的判断均有帮助。慢性肾衰特别是合并有意识障碍时75%的脑波节律及波幅均有改变。
2.围神经传导速度与肌电图 慢性尿毒症期，60%以上患者的运动、感觉传导速度均减慢，末端潜伏期也相应延长，感觉纤维的电刺激阈增高。
3.中枢神经系统特定功能状态下的生物电活动的变化。采用计算机叠加技术，从脑自发电位中提取诱发电位，通过平均曲线，各定量指标的测定，对各类感觉及运动传导通路的传导功能，进行精细定位、定量分析。目前临床应用较多的有视觉、脑干、体感诱发电位，有助于病灶的定位。
4.患者均有认知功能障碍 利用跟踪、连续记忆和选择反应时等心理测验可以发现慢性功能衰竭符号的以下操作的得分均比正常人低，且与血中的肌酐含量相关。从整体来说韦氏智商不一定比正常人低，但对数字符号、木块图学习及图片排列等分测验的积分均明显低于正常，说明慢性功能衰竭可导致器质样智力障碍，特别影响信息加工能力。
5.神经影像学检查 这方面报道不多。1982年报道28%的慢性功能衰竭及80%的慢性血患者的头部CT扫描可发现脑室扩大，但与智能状态、脑电图及血液实验室的改变并不相关。血透患者的CT可见脑部腔隙梗死。有5例报道慢性功能衰竭患者的CT及MRI检查时示双侧底节、内囊，脑室周围白质分别出现低密度区和长T1、T2信号，经一系列的透析治疗，随着临床症状、血生化的改善，其CT及MRI的病变也逐渐恢复正常。
(四)诊断
慢性功能衰竭时神经系统的表现是慢性功能衰竭全身病变表现的一部分。从神经系统来说累及到中枢及周围两方面，尽管临床症状各种各样，除了相应的症状和体征，神经以下、电生理等检查均有异常，但这些所见均无特异性，多种疾病均可有类似改变，因此当患者有神经病变时首先要肯定慢性肾衰的诊断，必须除外其他代谢性病变并发糖尿病、肝脏病变、药物中毒、慢性酒精中毒、精神病及脑血管病等，及早积极治疗，争取病情逆转，防止造成严重的残废或死亡的后果。
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