再生障碍性贫血
出处：按学科分类—医药、卫生 山东科学技术出版社《新编全科医生手册》第414页（6621字）
再生障碍性贫血(再障，Aplastic Anemia，AA)是由于各种原因引起的骨髓造血组织功能衰竭的一种贫血。主要临床表现为贫血、出血、感染。
再障是一种比较常见的血液病，我国发病率为0．74／10万，高于欧美各国。多发生于青壮年，男性多于女性。
【病因与发病机制】
1．病因：50%～75%的病例原因不明为特发性，而继发性则主要与药物、化学因素、感染及放射线有关。
(1)药物及化学物质：继发性再障中，以药物引起的最常见，已知有高度危险性的药物有解热止痛药、抗肿瘤药、抗生素等，如表4－18。在众多导致再障的药物中，氯霉素危险性最高，其次是解热止痛药，因解热止痛药临床广为使用，故应予以重视。在工业生长及日常生活中，人们与苯及其衍生物有广泛的接触，苯被吸收如人体后，引起血液学异常，导致再障发生。
表4－18 引起再障的有关药物
(2)病毒感染：特别是肝炎病毒感染。在病毒性肝炎相关性再障中，80%由丙型肝炎病毒引起，少数为乙型肝炎病毒所致。
(3)放射线：长期接触X线、镭及放射性核素等可因影响DNA的复制而抑制或延缓细胞增殖，干扰骨髓细胞生长，造血干细胞数量减少。
2．发病机制：再障的发病机制尚未阐明，可能与以下几个方面有关：
(1)造血干祖细胞缺陷：包括量和质的异常，是再障主要的发病机制。上述原因导致骨髓造血干细胞破坏，使其自我复制和分化能力减弱或消失，引起全血细胞减少。至少有50%以上的再障是由于造血干细胞缺乏而引起的。
(2)造血微环境异常：造血微环境包括基质细胞及其分泌的细胞因子，起支持造血细胞增殖及促进各种细胞生长发育的作用。再障患者的骨髓检查除全血细胞减少外，还能观察到基质细胞萎缩、脂肪化、出血等，急性再障较慢性再障更严重。对于基质细胞受损的再障，行造血干细胞移植不成功。
(3)免疫异常：再障患者经免疫抑制治疗后其自身造血功能可能得到改善，临床尚能观察到行异基因骨髓移植未能植活而造血重建者，重型再障经免疫抑制治疗效果较佳，以上均说明再障的发病机制与免疫有关。
【临床表现】 再障的临床表现主要为进行贫血、出血、感染。临床表现轻重取决于血红蛋白、白细胞、血小板减少的程度。依据临床表现的严重程度及发病缓急将再障分为急性再障和慢性再障。
1．急性再障(AAA，重型再障Ⅰ型，SAA)：较少见。特点为起病急，发展快，病程短，发病初期主要表现为出血核感染，随病程进展，出血进行性贫血，多有明显乏力、头晕、心悸等症状。几乎每例急性再障患者都有出血，除皮肤黏膜出血，如皮肤淤点、淤斑、口腔血泡、鼻腔出血、牙龈出血外，深部脏器出血也常见，如呕血、血便、阴道出血、眼底出血甚至颅内出血，而危及患者生命。半数以上患者发病时即有感染，以呼吸道感染最常见，其次是泌尿道、消化道及皮肤黏膜感染，严重者可出血败血症，治疗困难，感染难以控制，若不经治疗，多数6～12个月死亡。
2．慢性再障(CAA)：较多见。特点为起病缓慢，进展缓慢，病程长。多以贫血为主要表现，感染、出血较轻。乏力、苍白、头晕、心悸等贫血症状经输血可得以改善，但不持久。皮肤、黏膜等体表出血常见，深部脏器出血甚少见。病程中，可有轻度感染、发热，上呼吸道感染常见，较易得到控制，如感染严重并持续性高热，则导致骨髓衰竭加重病情而转变为重型再障Ⅱ型，表现同急性再障，预后极差。
【实验室检查】
1．血象：呈正常细胞性贫血，全血细胞减少，但红细胞、白细胞及血小板三系细胞减少的程度不一定平行，少数病例早期仅有一系或两系细胞减少，贫血较重。红细胞形态无明显异常。急性再障网织红细胞比例＜1%，绝对值＜15×109／L；中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞绝对值均减少，中性粒细胞＜0．5×109／L；血小板＜20×109／L，且形态较小。慢性再障细胞降低程度较急性再障轻。
2．骨髓象：急性再障呈多部位增生低下或极度低下，三系造血细胞明显减少，巨核细胞缺如，淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞比例明显增高。慢性再障有散在增生灶，病变一般先累及髂骨，继而脊椎骨及胸骨，呈“向心性萎缩”的特点，故不同的穿刺部位结构差异很大，但巨核细胞必然减少。
3．骨髓活检：骨髓呈黄白色，造血细胞显着减少，脂肪细胞增多，并有骨髓间质水肿核出血。
4．其他：用52Fe和59Fe标记骨髓造血组织，或用99mTc、131In和198Au标记骨髓间质，可用以估计造血组织分布和骨髓受损程度；血清铁、骨髓细胞内外铁增高；中性粒细胞碱性磷酸酶增高而血清溶菌酶活力降低；造血祖细胞培养示粒、单核系祖细胞(CFUGM)、红系祖细胞(CFU-E)及巨核系祖细胞(CFU-Meg)均减少。
【诊断】
1．我国现行再障诊断标准：①全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少；②一般无脾肿大；③骨髓检查至少一个部位增生减低或重度减低；④能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等；⑤一般抗贫血药物治疗无效。
2．急性再障诊断标准
(1)临床表现：发病急，贫血呈进行性加剧，常伴有严重感染、内脏出血。
(2)血象：除血红蛋白下降较快外，须具备以下3项中的2项：①网织红细胞＜1%，绝对值＜15×109／L；②白细胞明显减少，中性粒细胞＜0．5×109／L；③血小板＜20×109／L。
(3)骨髓象
①多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多，如增生活跃须有淋巴细胞增多；
②骨髓小粒非造血细胞及脂肪细胞增多。
3．慢性再障的诊断标准
(1)临床表现：发病慢，贫血、感染、出血较轻。
(2)血象：血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板常较急性再障为高。
(3)骨髓象
①3系或2系减少，至少一个部位增生减低，如增生活跃红系中常有炭核晚幼红比例增多，巨核细胞明显减少。
②骨髓小粒脂肪细胞及非造血细胞增多。
【鉴别诊断】
1．阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)：典型患者有血红蛋白尿易于鉴别，不典型发作者较难鉴别。本病骨髓多增生活跃(尤其是红系)，含铁血黄素尿试验(Ruos)阳性，蛇毒试验(CoF)阳性，红细胞微量补体敏感试验(mCLST)阳性，骨髓或外周血可发现CD55－、CD59－的各系细胞。
2．骨髓增生异常综合征(MDS)：与MDS中的难治性贫血(RA)鉴别困难，但RA有病态造血现象，外周血红细胞大小不均，易见巨大细胞及有核红细胞，单核细胞增多，可见畸形血小板。造血祖细胞培养可出现集簇增多，集落减少，可有染色体核型异常，姐妹染色单体分化染色(SCD)阴性等。
3．Fanconi贫血(FA)：又称先天性再障，是一种遗传性干细胞质异常性疾病。除血细胞减少外，尚有发育异常，如皮肤色素沉着、骨骼畸形、器官发育不全等，实验室检查可发现Fanconi基因。
4．急性白血病(AL)：特别是低增生性AL，可呈慢性过程，肝、脾、淋巴结肿大，外周全血细胞减少，易与再障混淆。血象及多部位骨髓象可发现原始粒、单或原始淋巴细胞明显增多。骨髓活检有助于鉴别。
5．急性造血功能停滞：常发生于溶血性贫血、接触某些危险因素或感染发热的患者，全血细胞减少，尤其是红细胞骤然下降与重型再障Ⅰ型相似。下列特点有助于鉴别：
(1)网织红细胞可为0，粒细胞减少，血小板减少部明显。
(2)骨髓增生多活跃，骨髓涂片尾部可见巨大原始红细胞。
(3)呈自限性，约1个月可自然恢复。
6．恶性组织细胞病(MH)：常有非感染性高热，进行性衰竭，肝、脾、淋巴结肿大，黄疸、出血较重，全血细胞明显减少，可见异常组织细胞。
【治疗】
1．疗效标准
(1)基本治愈：贫血、出血症状消失，血红蛋白达到男120g／L、女100g／L以上，白细胞达到4×109／L以上，血小板达到80×109／L以上，随访1年以上无复发。
(2)缓解：贫血、出血症状消失，血红蛋白达到男120g／L、女100g／L，白细胞3．5×109／L左右，血小板也有一定程度恢复，随访3个月病情稳定或继续进步者。
(3)明显进步：贫血、出血症状明显好转，不输血，血红蛋白较治疗前1个月内常见值增长30g／L以上，并维持3个月不降。
(4)无效：经充分治疗后症状、血象不能达到明显进步者。
2．支持治疗：立即去除引起再障的可能病因，禁止再接触或使用对骨髓有毒害作用的物质或药物。注意加强营养，予以高蛋白、高热量、富含维生素的清淡食物。
(1)预防与控制感染：再障患者由于中性粒细胞减少核免疫异常易导致感染的发生。指导患者养成良好的生活习惯：①保持皮肤清洁，定期沐浴；②保持口腔清洁，进食后可用生理盐水、氯己定、朵贝尔液漱口；③排便后用高锰酸钾溶液坐浴，女患者应每日清洗会阴部。
此外要预防外源性感染：①控制探视人员；②避免去公共场所及与有感染者接触；③病室内保持清洁，通风，定时消毒；④对粒细胞＜0．5×109／L者，实行保护性隔离。对已有感染迹象者，可取患者感染灶分泌物、血、尿、大便做细菌培养及药敏试验，并应用广谱抗生素，待结果回报后及时调整抗生素。
(2)出血：出血原因主要是因为血小板减少，也和微血管异常及凝血因子变化有关。可给予止血药物如止血敏等，肾上腺皮质激素、维生素C也有利于止血；女性子宫出血可肌注丙酸睾酮；消化道大出血者应禁食，建立静脉通道，做好配血、输血准备。血小板＜20×109／L时，出血往往较重，应绝对卧床休息，以防颅内出血而危及生命，可给予输注血小板及大剂量丙种球蛋白，使血小板保持在20×109／L以上。
(3)纠正贫血：血红蛋白＜60g／L，有明显贫血症状者应予以输血，一般输浓缩红细胞，应防止输血过多。
3．药物治疗
(1)雄激素：适用于全部再障，一般用于慢性再障。口服制剂有司坦唑醇(康力龙)2mg，每日3次；达那唑(炔睾酮)0．2g，每日3次；十一酸睾酮(安雄)40～80mg，每日3次。肌肉注射制剂有丙酸睾酮，每次50～100mg，每日1次；长效睾酮(含丙酸、戊酸核十一烷酸睾酮)每次250mg，每周2次。
雄激素的常见不良反应有肝功能损害，如转氨酶增高、血清碱性磷酸酶增高及肝内阻塞性黄疸等；女性男性化，如痤疮、声音嘶哑、毛发增多、闭经、性欲增加等；9岁以下儿童用药可加速生长，促使骨骼早期融合。注射制剂尚可有注射部位疼痛、硬结及易感染等。停药后短期内不良反应消失。
(2)造血细胞因子：适用于全部再障，特别是重型再障。可直接刺激各阶段造血细胞而起作用。常用的制剂有粒系集落刺激因子、粒－单系集落刺激因子，5μg／kg·d；红细胞生成素(EPO)，50～100U／kg·d，与雄激素有协同作用。
(3)改善微循环药物：一叶秋碱，可通过兴奋中枢神经系统改善骨髓微环境；莨菪碱类可解除微血管痉挛，加强骨髓血液供给。
(4)免疫抑制剂一般用于急性再障。常用药物：
①抗胸腺／淋巴细胞球蛋白(ATG／ALG)：主要用于重型再障，治疗期间患者应住隔离室，口服肠道不吸收抗生素，间断输血小板，常规给予糖皮质激素及抗过敏药，用药前须做过敏试验。马及猪ATG／ALG一般为10～15mg／kg·d，兔制剂为3～5mg／kg·d，生理盐水稀释后，静脉缓慢输注，每日剂量应维持点滴12～16小时，疗程多为4～5天。
②环孢素A(CsA)：适用于全部再障。6mg／kg·d左右，疗程一般长于1年。副作用主要为肾毒性，血清肌酐可增高、清除率下降，水潴留；其次是肝功能异常，高胆红素血症、厌食等。此外，色素沉着、末梢神经感觉异常、震颤、牙龈增生也较常见。
③其他：大剂量糖皮质激素、丙种球蛋白等。
4．造血干细胞移植：多采用人类白细胞抗原配型相合的同种异基因造血干细胞移植。年龄40岁以下、无感染及其他并发症、有适合供体的重型再障患者成功率较高。移植失败和造成死亡的主要原因是移植物排斥、移植物抗宿主病、出血合感染等。
5．脾切除：适用于经内科充分治疗无效，骨髓增生活跃，51Cr测定红细胞生存期缩短，脾定位指数和脾死亡指数增高者。术前、术后应加强防治感染和出血。
6．中医药治疗：中医辨证认为再障与心、肝、脾、肾四脏相关，治疗多以补肾为主。一般分为气血两虚型、脾肾阳虚型、阴阳两虚型。并认为出血必有淤血停滞，故应考虑活血止血治疗。