小儿血液、肿瘤疾病诊疗进展
出处：按学科分类—医药、卫生 山东科学技术出版社《新编全科医生手册》第858页（4124字）
1．贫血
(1)缺铁性贫血(IDA)：IDA大鼠学习记忆能力显着降低，与脑组织中微量元素的代谢紊乱有关。MIDA可导致婴幼儿智能发育落后和行为的异常改变，并可能对儿童的脑发育造成永久性影响。
缺铁性贫血的治疗往往由于传统铁剂的副作用大而难以坚持，“铁、VitC、叶酸”速溶冲剂每日1包治疗小儿缺铁性贫血，依从性好，无副作用发生。
(2)再生障碍性贫血(AA)的治疗：康力龙联合一种或数种免疫抑制剂如环孢菌素A(CsA)、抗淋巴细胞球蛋白(ALG、ATG)、大剂量丙种球蛋白(HDIg)或大剂量甲基泼尼松龙(HDMP)治疗AA，明显提高了疗效，特别是在治疗重型再障(SAA)和难治型AA中的效果更为显着。一种免疫抑制剂+雄性激素疗效明显优于雄激素组，两种以上的免疫抑制剂+雄性激素疗效更优于前者。ATG和CsA的疗效无显着差异，但ATG更适合于SAA－Ⅰ、CsA较适于SAA－Ⅱ。
2．白血病
(1)白血病的基础研究：临床浸润明显的ALL和ANLL细胞表面的CD49d阳性率越高，VLA－4分子的大量表达，赋予白血病细胞极强的侵袭力，促使白血病细胞通过血管内皮细胞，导致组织器官浸润和病灶转移。
(2)白血病治疗
①生物工程：儿童难治复发性急性白血病是临床颇为棘手的难题，用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和受者联合应用多种免疫抑制剂单倍体BMT(所有病例供受者配型HLA-A，B，DR中有2～3个位点不合)治疗8例小儿难治复发性白血病，有较高的成功率。经验是：a．供者应用G-CSF，可导致植入物免疫细胞生物学功能的改变，诱导骨髓T淋巴细胞发生免疫耐受，获得抑制急性GVHD的作用。G-CSF促进的骨髓含有明显增多的α、βT细胞(CD4－、CD8－)，抑制混合淋巴细胞反应及致死性GVHD的发生。b．在移植时预防GVHD的处理中除环孢菌素A(CSA)、甲氨蝶呤(MTX)外，加用了ATG和霉酚酸酯(MMF)进一步加强了免疫作用。c．白血病复发率低，与供受者HLA不合和未去T细胞移植，从而进一步加强了移植物抗白血病(GVL)的作用有关。
②白血病的化疗
a．左旋门冬酰胺酶(L-ASP)：治疗ALL及NHL的基本药物之一，但对其副作用应予高度重视，给予预防措施者副反应发生率低，预防措施为：给予凝血酶原复合物、新鲜血浆等防止出血；给予地塞米松防止过敏；用L-ASP前3天至停药后3天低脂饮食防止胰腺炎；给予止吐药防止胃肠反应；测定空腹血糖防止糖尿病；给予蛋白输注，防止低蛋白血症等。
b．联合化疗：诱导缓解后早期进行以大剂量阿糖胞苷(HDAra-C)为主的药物化疗，有较显着的远期疗效。方法是急性淋巴细胞白血病(ALL)和Ⅳ期NHL用环磷酰胺(CTX)800mg／m2，iv用1天(d1)；HD-Ara-C每次2．0g／m2，iv，间隔12小时用1次，共4次(d1，d2)；6－巯基嘌吟(6－MP)口服每日75mg／m2用7天(d1～d7)。连续3个疗程，每疗程间隔3周左右。急性非淋巴细胞白血病(AN-LL)用原方案巩固1～2个疗程后，予HD-Axa-C每次2．0g／m2，iv，间隔12小时用1次，共6次(d1～d3)，柔红霉素(DNR)每天45mg／m2，iv或吡喃阿霉素(THP)每日20～30mg／m2，iv，用2天(d1～d2)，连续3个疗程。ALL、NHL、急性单核细胞白血病者在每疗程静滴Ara-C后2～24小时内做三联(MTX，AraC和地塞米松)鞘注，以更好地预防中枢神经系统白血病(CNSL)。
c．复发性ANLL的治疗：对小儿难治复发性ANLL，有采用以米托葸醌(Mit)为主的化疗方案治疗取得较好效果的报道。Mit6mg／m2，iv用3天(d1～d3)，Ara-C150mg／m22，用7天(d1～d7)，足叶乙甙(VP16)60mg／m2，用5天(d1～d5)，可供临床参考应用。
d．庇护所治疗：大剂量氨甲喋呤(HDMTX)作为治疗ALL庇护所和全身化疗的重要手段已被广泛应用，氨甲喋呤(MTX)毒副反应与血MTX浓度成正比，毒副反应轻重与个体差异有一定关系。但用药前及化疗期间，保证每天足够的水分，碱化尿液是非常重要的。
HDMTX的应用，作为儿童ALL庇护所治疗的主要手段已成共识。按ALL细胞分型及危险度采用不同剂量MTX治疗ALL患儿是必要的。
e．铁在化疗中的作用：铁是细胞生长所必需的元素之一，是细胞代谢酶的必需成分。铁剥夺可抑制HL－60细胞生长并诱导其凋亡，且呈时间及剂量依赖性。c-myc是一种重要的凋亡调控基因，HL－60细胞在DFO的作用下，c-myc表达增高，表明NFO诱导HL－60细胞凋亡作用可能与c-myc表达增高有关。该研究还表明，DFO与化疗药物联合诱导HL－60细胞凋亡有协同作用，一定量的铁可促进HL－60细胞生长，抑制其凋亡。因此，铁剥夺可作为临床上白血病治疗或辅助治疗的方法之一，不适当补铁或升高血红蛋白将影响化疗疗效。
③化疗的副作用：随着大剂量MTX(HDMTX)冲击和三联鞘注防治中枢神经系统白血病(CNSL)的应用，临床已发现化疗药物引致急性中枢神经系统毒性反应的病例，表现为抽搐、轻瘫、共济失调、头痛和感觉异常，大多数病例头颅CT或MRI检查有脑白质变性改变，这些改变有的是暂时的、可逆的，停用化疗药物后可恢复。若能在脑白质变性的亚临床阶段，如出现一过性视物模糊时即行MRI检查，并采取相应的治疗措施，也许能避免患者不可逆的严重病变。如何防治化疗药物所致的CNS毒性，确是今后值得进一步探索的问题。
④白血病化疗失败的因素
a．白血病细胞耐药：多年的研究发现，白血病细胞多药耐药(MDR)是白血病治疗失败的原因之一，MDR的产生主要与细胞中P糖蛋白(P-GP)的过度表达有关，P-GP为一能量依赖性药泵，可将多种结构和作用机制不同的药物排出细胞外，因而产生MDR，因此，逆转MDR的研究已成为肿瘤治疗的热点和难点。实验和临床已证明某些药物，如环孢菌素A等可逆转MDR，但这些药物达到有效逆转剂量时有时可引起严重副作用。长期、间断、单一、不足量的化疗可导致MDR，而重组人白细胞介素4(IL－4)可通过抑制肿瘤细胞的P-GP表达，增加化疗药物在肿瘤细胞内的聚集，达到逆转白血病细胞的MDR，为临床应用IL－4辅助治疗白血病提供了理论依据。
b．器官浸润与广泛转移：急性白血病细胞器官浸润及广泛转移是导致临床治疗失败的又一重要原因。有人对急性白血病细胞侵袭力及远处转移的分子机制研究发现，非常晚期抗原－4(VLA－4)粘附分子及其配体参与体内多种生理和病理过程，组成VLA－4分子的CD49d亚基在急性淋巴细胞白血病(ALL)及浸润征象显着的急性非淋巴细胞白血病(AN-LL)患儿中表达水平显着高于正常人和临床浸润不明显的急性白血病患儿，而浸润征象越明显，CD49d阳性率越高。临床诊断为中枢神经系统白血病的6例ALL，白血病细胞表面CD49d阳性率均接近100%，提示VLA－4分子的大量表达赋予白血病细胞极强的侵袭能力，促使白血病细胞透过血管内皮细胞，导致组织器官浸润和病灶转移，因此提示VLA－4分子的CD49d亚基阳性率可作为判断急性白血病病人疗效和预后的重要指标之一。
c．ALL患儿微小残留病(MRD)的持续存在是ALL复发的潜在威胁有的医院用体外激活培养脐血细胞的输注对ALL患儿MRD的免疫治疗取得了一定的效果。经植物血凝素激活培养后的脐血细胞可分泌丰富的细胞因子，多次输注后进行MRD测定，发现骨髓中MRD明显减少或消失，表明其在杀灭白血病细胞中起一定的作用，可望通过脐血免疫治疗进一步彻底清除MRD。
d．WT1基因是从WilmsTumor细胞的染色体11p13中分离出来的wilms瘤基因，近年许多学者发现WT1基因与造血系统肿瘤发病有关。如果WT1基因表达同时出现肿瘤多药耐药基因(mdr1)表达，是白血病难治及复发的重要因素。
3．血小板减少性紫癜：特发性血小板减少性紫癜(ITP)是小儿时期最常见的出血性疾病，常规应用糖皮质激素治疗，但有部分病例疗效不佳而副作用明显。
大剂量丙种球蛋白［0．4g／(kg·d)］连用5天治疗特发性血小板减少性紫癜(ITP)，血小板数上升快，改善出血症状迅速，疗效肯定，其缺点是费用较大。用小剂量丙种球蛋白［0．4g／(kg·d)］，连用2天治疗急、慢性ITP，同样可短期提高血小板数，达到止血目的；特别是对急性ITP患儿的疗效、血小板上升的峰值、起效时间及持续时间与用大剂量丙种球蛋白大致相同；对于慢性ITP，虽然血小板上升峰值较低，但疗效、起效时间及持续时间相似，并且大大节约了开支，值得临床试用。