神经系统损伤的细胞反应
出处：按学科分类—医药、卫生 中山大学出版社《脊髓损伤》第124页（11140字）
神经系统损伤以后，受损的神经元及其突起、周围的胶质细胞及其支配的靶细胞等都将产生一系列反应。这些反应最终决定神经元是否死亡以及再生。研究和认识神经系统细胞在损伤后的反应及其机制，是研究神经系统损伤后修复的基础。
一、神经元对轴突切断的反应
在轴突切断后中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)神经元的反应有许多不同。这种反应差异的形成是神经元内在的特性和细胞外环境因素共同作用的结果。
(一)影响轴突切断损伤后神经元存活的因素
(1)神经细胞的类型：通常情况下，细胞结构、投射、功能和发生上属同一类的神经元在轴突切断后有相似的反应，而不同类型的神经元表现不同的反应。例如，运动神经元轴突切断后大多存活并再生，蒲肯野细胞虽然能存活但不进行再生，而视网膜的神经节细胞大多数将死亡。
(2)动物的年龄：成年动物的脑干或脊髓的运动神经元在轴突离断后，细胞能存活；相反，在发育的早期离断轴突许多神经元将死亡。轴突切断损伤后运动神经元年龄依赖性的不同反应可能与轴突生长行经的环境以及靶区的环境有关，这些环境因素包括细胞外基质、粘附分子和生长因子等，其次也与运动神经元对这些因素依赖程度的变化有关。生长因子如GDNF、BDNF、CNGF等在运动神经元轴突延伸通路和靶区的不同表达，调节神经元在发育中的存活，并能抑制神经元在轴突损伤后死亡。发育中运动神经元在生长因子的调节下逐渐发生一系列的内源性变化。随着神经元的成熟和与靶细胞联系形成，神经元对生长因子的依赖性下降，轴突损伤后易存活。
(3)轴突延伸的环境：轴突在外周神经内延伸的神经元，在其轴突损伤后不易死亡；轴突在CNS白质内延伸的神经元，在其轴突损伤后较易死亡，如视网膜的神经节细胞、中脑黑质神经元等。
(4)轴突损伤点至神经元胞体的距离：Cajal于1928年的银染结果中发现脊髓内的轴突离断损伤后，逆行性溃变常会终止于第一个同侧的分支处，但这一分支要有足够的直径和终末数。缺少这类轴突分支，轴突溃变可一直向胞体延伸，并易导致神经元死亡。这种现象从另一角度看，即轴突的损伤点离胞体越远，损伤点近心侧的轴突含有分支的可能性越大，那么神经元存活的几率也越大。
但是近年来的研究发现，CNS中轴突损伤点至神经元胞体的距离对神经元存活的影响，并不能用轴突分支理论得到完全解释。例如，完全切断穹隆可导致膈区大量胆碱能神经元死亡，并且损伤位置越接近膈区死亡越多，然而膈区胆碱能神经轴突在穹隆内并没有分支。
(5)神经元兴奋性：下丘脑室旁核神经元有轴突投射到脑垂体，在那里分泌血管紧张素调节血浆渗透压，它们的分泌行为与其兴奋性状态有关。在正常血钠情况下切断这些神经元的轴突，大约将有2／3的神经元死亡。在低钠情况下，这些神经元兴奋性下降，如此时切断它们的轴突，那么绝大多数神经元将死亡。不过在高血钠的条件下并不能使血管紧张素能神经元存活明显增加。因此，只有神经元保持适宜的兴奋性，方可促进它们在轴突损伤后的存活。
(二)轴突切断损伤后神经元形态、生化和功能的变化
(1)形态变化：轴突切断损伤后神经元形态的变化被描述为“轴突反应”、“逆行性反应”或“虎斑溶解”。在轴突损伤后急性期的逆行性反应的形态特征为尼氏体的分散，细胞核从中央移向细胞的一边，细胞体肿胀，突触末梢减少。无论是CNS还是PNS，这些变化基本一致。然而急性期后，CNS与PNS之间变化相差较大。能够再生的神经元在轴突再生过程中始终保持肥大，游离核糖体以及与细胞代谢和蛋白质合成相关的细胞器增加。如果神经元不能再生(比如用线结扎外周神经)，不仅细胞肥大反应不会出现，并且许多细胞将缓慢萎缩。
(2)生化变化：不同的神经元在轴突损伤后，生化或分子水平的变化也不同。轴突切断损伤后能够再生的运动神经元表现为氧耗量的快速增加，多种酶代谢上调，骨架蛋白、生长相关蛋白(如GAP43、神经营养因子受体等)表达都增加。另外，许多神经元的神经递质和相关的酶的表达也发生变化。例如，感觉、交感和运动神经元在轴突切断后启动表达原本在正常情况下不表达的galanin和血管活性肠肽，而感觉、交感神经元原来表达的P物质和神经肽Y的表达则下调；同样，运动神经元和迷走神经元的胆碱乙酰化酶也快速下调。而后，由于运动神经元的存活，其胆碱乙酰化酶水平可逐渐恢复，而许多迷走神经元则逐渐死亡，其胆碱乙酰化酶水平难以恢复。
值得注意的是递质及其相关酶表达水平是否恢复，与神经元是否能存活似乎没有直接的联系。因为蓝斑的儿茶酚胺能神经元在轴突损伤后酪氨酸羟化酶下调并难以恢复，但神经元却能持续存活。
(3)电生理的变化：大多数神经元在轴突切断损伤后表现为兴奋性增加，并已发现它们的Na+通道数目增加。这种电生理的变化与神经元同其靶细胞之间联系的中断有关。随着再生轴突与靶细胞之间联系重新建立，神经元兴奋性可恢复正常。研究显示，交感神经切断后给予NGF，可逆转神经元的电生理特性的变化。因此，靶细胞分泌的神经营养因子，可能对支配它的神经元的正常电生理特性维持有重要作用。轴突损伤后，适当的电兴奋性上调可能有利于神经元存活和再生；但是如过度兴奋，使胞浆钙水平过度增加，将导致细胞死亡。
(三)轴突切断后分子转运的变化
(1)靶源性的营养因子：轴突支配的靶细胞及其周围的胶质细胞能产生神经营养因子，这些神经营养因子可被轴突末梢吸收并逆向转运至胞体，发挥生物学效应。轴突切断后使神经元失去了靶源性的营养因子。失去靶源性的营养因子将导致发育中的神经元死亡，而发育成熟的神经元对靶源性的营养因子的依赖较少。就成熟的神经元而言，轴突切断引起的靶源性营养因子供给的中断，可能不是导致细胞死亡的直接原因。其直接效应是引起神经元胞体和树突畏缩和蛋白质表达以及代谢的变化，并使得神经元更易在其他不利的环境下死亡。尽管给予NGF可抑制神经元轴突断离后的死亡，但这种作用被认为是药理作用。
(2)轴突损伤部位的大分子：在轴突切断损伤后，损伤部位的一系列反应产生许多细胞因子和生长因子。损伤的轴突断端能吸收这些分子并把它们转运至胞体。在胞体这些分子将调节细胞代谢和蛋白表达，促进神经再生。
(3)轴突损伤端的离子内流：轴突损伤导致轴突细胞膜打开，细胞外离子如Na+、Ca2+内流。Na+、Ca2+内流引发逆行性的去极化，同时伴有逆行性的高钙流。这种称为逆行性“损伤电流”的反应能触发胞体超微结构的变化。轴突损伤端的高钙还将激活磷酸酯酶A2，由磷酸酶A2介导轴突断端细胞膜的封合以及生长锥的形成。另外，Ca2+到达胞体后作为第二信使将介导细胞内的多种反应。因此，轴突断端的离子内流可能有助于触发再生反应。然而，细胞内Ca2+持续地升高也会引起细胞死亡。
二、轴突对损伤的反应
(1)轴突变性：神经元轴突损伤后将发生一系列变性事件。这些事件发生在损伤点远端轴突，称为Wallerian变性或顺行性变性；而发生在与胞体相连的近端轴突称为逆行性变性。
(2)PNS轴突变性：PNS的Wallerian变性是一个快速的过程。首先轴突发生崩解，轴突的骨架微管和神经丝去组装并无序地呈颗粒聚集，这一过程在损伤后的3～10d完成。同时髓鞘在轴突切断后的几小时也开始反应，表现为肿胀、收缩、断裂，最后崩解为脂质颗粒。在神经鞘内雪旺氏细胞分裂、肥大，充填于原来轴突的位置，吞噬轴突的碎片。在损伤后1～3d就可观察到PNS内的巨噬细胞活化，血液来源的炎症细胞侵入的高峰期是损伤后2～21d，它们协助吞噬轴突以及髓鞘的崩解产物。在两周以后，大部分脂质碎片已被吸收或吞噬。PNS在损伤后能够快速有效地清理轴突和髓鞘碎片，有助于形成良好的再生环境。PNS的逆行性变性表现为轴突的断端呈颗粒变性、坏死，并伴有髓鞘崩解，早期侵入的巨噬细胞吞噬消化坏死部分。轴突断端起初有轴浆漏出，随着断端的封合，顶端不断地聚集轴浆转运过来的物质，如线粒体、滑面内质网、细胞骨架成分等，形成球状肿胀。这些聚集的物质将参与生长锥的形成。
(3)CNS轴突变性：与PNS不同，CNS轴突损伤后的清理轴突和髓鞘崩解碎片的过程显得较为缓慢，例如视神经切断后的Wallerian变性过程至少要比外周神经慢两周。其原因是，一方面少突胶质细胞缺乏雪旺氏细胞那样的吞噬特性，其次CNS损伤后的募集巨噬细胞的速度和量远不如外周；另外PNS损伤后，有静息的巨噬细胞活化，与之相对应在CNS损伤后3d小胶质细胞的早期活化反应达到高峰，并伴随主要组织相容性抗原MHCⅡⅡ、补体受体蛋白CR3表达增加。但MHCⅡ及CR3表达在3d后迅速下降。至损伤后20d可见巨噬细胞样的细胞，这些细胞来源于小胶质细胞和外周的单核巨噬细胞。小胶质细胞向吞噬细胞转变的延迟不利于清理轴突和髓鞘崩解碎片，最终将影响CNS再生。
(4)损伤导致轴突骨架成分变化：CNS的轴突在损伤后，轴突断端Ca2+内流激活蛋白酶。在轴突的逆行性变性中，这些激活的蛋白酶将使轴突骨架去组装，钙依赖性蛋白酶Calpain就是其中之一。CNS损伤后活化的小胶质细胞能分泌蛋白酶，如Cathepsin B、Cathepsin L，它们也能导致轴突骨架去组装。另外，小胶质细胞还分泌活性氧诱导神经元骨架崩解和死亡。
三、胶质细胞反应
成年动物脑内移植周围神经的研究观察到宿主CNS神经纤维可以进入周围神经并延伸，但这些纤维难以重新进入CNS并长距离延伸。结果提示CNS(尤其白质)是一不利再生的环境。究竟是什么决定了成熟的CNS与PNS再生环境的不同，胶质细胞在其中究竟起什么作用等问题成为人们关注的焦点。
(一)胶质细胞对CNS再生的影响
少突胶质细胞在CNS损伤后有增殖反应，但是这只是一过性的，同时髓鞘蛋白表达改变也较少。但是研究发现少突胶质细胞及其髓鞘是CNS不易再生的重要原因之一。例如在鸡脊髓髓鞘形成以前，脊髓切断损伤后能完全恢复；但是一旦髓鞘发育完全，这种再生能力即消失。一些神经组织培养的研究也发现类似的现象。用视网膜神经节细胞或交感神经节细胞与视神经及坐骨神经共培养，结果都观察到轴突倾向于长入外周神经并延伸，而大多数轴突在接近或接触中枢神经后避开中枢神经，向其他方向生长。中枢白质含抑制再生的蛋白质，如髓鞘相关蛋白(MAG)、N135和N1250。研究观察到NI250的抗体IN－1可明显诱导神经纤维在CNS白质生长。IN－1抗体的作用机制一方面是封闭了相关的抗原位点，另一方面可能通过炎症反应破坏髓鞘的其他抑制性分子。有研究者用其他髓鞘蛋白的抗体并结合补体，引起白质髓鞘炎症破坏髓鞘，结果发现也可促进中枢神经纤维在白质生长。NI250基因已于2000年初被克隆，称为Nogo-A。Nogo-A主要分布于少突胶质细胞的内质网、高尔基体和细胞表面。少突胶质细胞所形成的髓鞘表面和CNS损伤后释放的Nogo-A抑制神经再生。
(二)星形胶质细胞与胶质瘢痕
(1)星形胶质细胞化：星形胶质细胞化(Gliosis或astrogliosis)常被用来描写CNS损伤后的星形胶质细胞反应。星形胶质细胞化表现为星形胶质细胞的肥大、增殖以及中间丝GFAP合成增加。有这种变化的星形胶质细胞被称为反应性星形胶质细胞。根据不同的研究，CNS损伤后胶质细胞的增殖大约在1%～6%，并且仅限于损伤部位。早先提出的星形胶质细胞瘢痕，事实上有许多的炎症细胞和成纤维细胞参与。星形胶质细胞反应影响神经再生可能有几个方面：①不能提供适当的神经再生的基质；②不能产生足够的分子诱导支持轴突再生；③合成抑制轴突延伸的因子。
(2)星形胶质细胞作为轴突延伸的基质：在CNS发育中，星形胶质细胞为神经元的迁移和神经纤维的靶向性延伸充当基质。然而成熟动物的反应性星形胶质细胞却是一种不适合轴突生长的环境。但是应该肯定星形胶质细胞作为一种CNS的支持细胞毕竟是神经再生的基质，神经纤维不可能漂浮在水相中延伸。在CNS损伤后常会出现进行性坏死，以后发展为囊腔，囊腔将严重阻碍神经再生。囊腔的形成与缺血、出血、神经元破坏后释放的蛋白酶、血浆蛋白渗入、巨噬细胞侵入和炎症等因素有关。
(3)星形胶质细胞产生支持轴突生长的分子：发育中的CNS，星形胶质细胞能产生多种神经营养因子和基质分子促进轴突生长。以往人们相信成熟CNS的星形胶质细胞也具有类似的促神经再生的作用，但是近年来人们以更为谨慎的态度看待这种现象。首先，尽管在脑损伤部位附近的星形胶质细胞确实能产生一些支持轴突生长的分子，但是这些分子类型可能不同于胚胎的星形胶质细胞。其次，星形胶质细胞产生的轴突支持性分子的量是否足够，其分泌在时间和空间上是否适当等尚有待于研究。目前有不少研究报道用分泌NGF的转基因细胞在CNS损伤部位移植，结果都能促进损伤部位的轴突长芽并且有一定的延伸生长，但是这些再生的神经突起更多地是集中在移植细胞周围，因为那里有更高浓度的NGF。因此，这样的处理对再生纤维最终与靶细胞的联系可能并没有太多的帮助。同样，如果仅在损伤部位的星形胶质细胞持续合成分泌轴突支持性分子，那也会面临相似的问题。也有研究者提出损伤部位营养因子增加至少可以减少受损神经元的死亡。另外，被诱导生长的轴突与胶质细胞接触后可能会进一步诱导胶质细胞合成并分泌轴突支持性分子，通过这种方式使得轴突不断延伸。
(4)星形胶质细胞产生的抑制性分子：反应性星形胶质细胞也能分泌轴突抑制性分子。这类分子可能主要为一些细胞外基质分子，例如韧粘素(tenascin)。一些类型的韧粘素被认为对神经再生具有负面作用，同时韧粘素也是胶质瘢痕的组分。蛋白聚糖是另一类星形胶质细胞产生的分子，它们对神经再生具有调节作用。在CNS损伤后蛋白聚糖表达增加，例如NG2蛋白聚糖在CNS损伤后有一过性的表达增加，Phosphacan却会在胶质瘢痕内增加，而硫酸软骨素蛋白聚糖在CNS损伤后持续表达增加。已有证据表明硫酸软骨素蛋白聚糖与轴突再生失败有非常密切的关系。蛋白聚糖的抑制神经再生的作用主要是因为它们的糖胺聚糖链，也有报道认为有些蛋白聚糖的核心蛋白也起作用。另外，有报道认为某些蛋白聚糖在一定的条件下可促进神经突起的生长，但主要为树突。目前认为蛋白聚糖能直接对神经再生起调节作用，也可通过与促进或抑制神经再生相关的分子结合调节神经再生。
(5)抑制性分子的功能和意义：正常CNS胶质细胞产生的抑制性分子的主要作用可能是抑制CNS内轴突的无序生长和异常通路形成。CNS损伤后的蛋白聚糖的产生增加，或许只是像外周其他组织一样为了创伤的愈合，但不幸的是它们的增加却引起了抑制神经再生的副作用。蛋白聚糖在CNS损伤后的作用除前文提及的之外，它们还有调节细胞黏附和迁移的作用，已有研究观察到蛋白聚糖可以诱导附近的星形胶质细胞向损伤部位迁移，试图填充损伤部位。但是蛋白聚糖这种作用的强度常不足以使胶质细胞及时填充损伤部位，这可能也是CNS损伤后损伤部位囊腔形成的原因。正常脑内星形胶质细胞在软脑膜下分泌含蛋白聚糖的基质，该基质只在星形胶质细胞的一边形成。在CNS损伤后反应性星形胶质细胞在损伤形成的腔壁上也同样形成异位基膜。坏死腔周围基膜的形成抑制了再生神经纤维跨越损伤部位，同时该基膜也保护了周围的神经元，使它们避免炎症、细胞损伤后释放的蛋白酶等作用。
(6)引起星形胶质细胞化和抑制性分子增加的原因：首先，CNS的直接损伤以及顺行、逆行的轴突反应均可引起星形胶质细胞反应。损伤一侧大脑皮层不仅有同侧大脑的胶质细胞反应，而且在对侧也会有一定的胶质细胞反应，两侧大脑皮层的纤维联系是胶质细胞反应向对侧扩散的原因之一。胶质细胞反应也可以由细胞因子等分子激活，这些分子包括IL－1、IL－6、CNTF、TNF等。它们主要由星形胶质细胞本身、小胶质细胞以及侵入的炎症细胞产生，有些为血浆渗入。这些因子在损伤部位含量较高并可在CNS扩散，引发胶质细胞反应。近期的研究提示，胶质细胞硫酸软骨素蛋白聚糖的合成增加与损伤部位血－脑屏障破坏、巨噬细胞侵入有关。离体细胞培养研究也观察到细胞因子具有调节星形胶质细胞合成蛋白聚糖等细胞外基质的作用。关于神经损伤后的轴突变性是否能直接诱发胶质细胞合成抑制性因子，目前尚没有一致的观点。
(7)CNS损伤后炎症反应的作用：炎症对于CNS再生有正反两个方面的作用，只有适时、适当强度的炎症反应才对CNS再生修复有利。
(8)巨噬细胞和小胶质细胞：在CNS损伤后的早期炎症反应中有两种细胞组分，小胶质细胞和来源于外周血液的巨噬细胞。通常脑的化学损伤主要由小胶质细胞介导炎症反应，而较严重的机械损伤后通常由外周的巨噬细胞介导炎症。当然根据不同的损伤部位、损伤强度，情况会有所差异。正如上文讨论的在CNS损伤部位有限的、延迟的小胶质细胞和巨噬细胞募集导致髓鞘碎片不能及时清除是CNS再生困难的原因之一。因为髓鞘组分具有抑制神经再生的作用。CNS损伤的核心部分通常是不可逆的破坏，其周缘部分也会因局部的高浓度的K+、谷氨酸、自由基、细胞因子及炎症反应造成继发性神经元损伤和轴突断离。CNS损伤后的炎症反应被认为是CNS次级损伤主要原因之一。小胶质细胞分泌的炎症因子可能是早期启动因素。许多研究者认为用抑制炎症反应的药物可减轻CNS的次级损伤。但也有研究者反对这种做法，认为炎症反应可通过调节髓鞘组分促进神经再生。另外巨噬细胞也可分泌一些促神经再生的因子，如NGF、NT－3等。
(9)小胶质细胞、巨噬细胞和抑制性分子：巨噬细胞、小胶质细胞除了能介导触发星形胶质细胞合成蛋白聚糖之外，其本身可能也能产生蛋白聚糖。此外，巨噬细胞还具有降解蛋白聚糖的功能，并且还能诱导其他细胞降解蛋白聚糖。
四、轴突再生
CNS和PNS神经元的内在因素和外环境的差异，导致它们的再生能力不同。
(一)内因对轴突再生的影响
(1)损伤信号启动轴突再生：轴突再生的启动似乎与损伤处的“轴突离断信号”逆向转运至胞体有关。切断外周的舌下神经纤维后用2－脱氧葡萄糖的研究方法可观察到神经元代谢增加，这一代谢反应早于再生反应的启动。抑制轴突转运的秋水仙素能阻断这一代谢反应。如切断坐骨神经，腰背根神经节(DRG)的神经元即刻反应基因c-jun表达增加。c-jun氨基端激酶(JNKs)活化有促进cjun转录的功能。研究发现如果损伤点距离DRG细胞体1cm，JNDs将在30min内活化；而如损伤点距离细胞体4cm时，．JNKs活化将延迟3h。从该结果可以发现轴突损伤后JNK活化时间与自损伤点通过轴突快速转运(50～400mm／d)到达胞体的时间正好吻合。这表明损伤信号通过轴突逆向传递到达胞体后触发c-jun等即刻反应基因表达上调，由它们进一步介导神经元启动轴突再生。CNS的研究也有类似的发现，神经元的生长相关蛋白GAP43表达变化与轴突损伤位点至胞体的距离相关联。
(2)轴突再生与细胞骨架的合成：生长锥的形成和延伸需要多种细胞骨架成分的合成以及向轴突转运。神经元的主要骨架由微管、微丝和神经丝组成，它们分别由管蛋白、肌动蛋白和神经丝蛋白组成。因此在轴突损伤后它们的表达将发生变化。例如，面神经切断后，面神经核运动神经元的管蛋白、肌动蛋白的表达量大量增加，而神经丝蛋白合成减少。值得注意的是管蛋白α1表达也上调，该型管蛋白是一种发育期高表达的蛋白，在正常成熟的神经系统一般难以检测。在内囊损伤模型，那些存活下来的丘脑神经元也发现有β管蛋白表达上调。管蛋白、肌动蛋白表达增加为轴突的再生提供了必需的骨架蛋白。同时神经丝蛋白的表达下调减少了神经丝对轴突转运机制的限制，从而增加轴突转运。在通常情况下，CNS神经元在轴突离断损伤后的骨架蛋白表达的变化没有PNS强烈。
(3)轴突的顺向转运：骨架蛋白在胞体合成后需要转运至轴突损伤的位置支持再生。这种顺向转运依靠两种慢转运机制，Sca(Slow component a)和Scb(Slow component b)。在CNS，Sca转运大部分骨架蛋白包括肌动蛋白和α、β管蛋白以及神经丝蛋白，而Scb转运其他蛋白。PNS中Sca转运肌动蛋白和神经丝蛋白，Scb主要转运管蛋白。神经损伤后，PNS转运管蛋白的Scb的机制加强，以满足再生轴突延伸的需求。但在CNS其Sca转运管蛋白的速度反而下降，例如视神经压伤后管蛋白的转运速度从正常时的0．5mm／d降至0．06mm／d。CNS轴突骨架蛋白转运能力下降的时相与轴突再生能力消失基本一致。如果在视神经损伤处植入外周神经，视神经纤维能再生进入外周神经植块，并同时伴有慢转运机制的活化。这提示轴突的转运机制与神经再生密切相关。
(4)GAP43的表达：GAP43是一种糖蛋白，在CNS和PNS的发育和再生中的生长锥中含量较高。但是GAP43在CNS损伤后不能持续高表达。GAP43与神经再生密切相关早已为人们熟知，但是其调节神经再生的机制至今仍不完全清楚。近期的研究提示GAP43是PKC的底物，有介导轴突骨架重新组构和增加损伤的轴突出芽的功能。
(二)轴突再生的外在影响因素
1．外周轴突再生的外环境
通常外周神经在压伤后可以有非常典型的神经再生，神经再生的速度可超过1～2mm／d，并长距离延伸可达50cm。如果是切断性的损伤，只要两个断口之间的间隙小于1cm，或两端被正确吻合，外周神经再生仍能比较成功地完成。但是如断口间隙大于1cm或对接不正确，再生纤维会离开基膜进入邻近的胶原性的结缔组织，最后形成致密的缠结导致再生失败。这种现象有其神经解剖学基础。外周神经内的轴突由几层鞘膜所包裹，包括神经外膜、神经束膜和神经鞘膜。神经外膜由成纤维细胞产生的结缔组织形成，包绕整根神经使其有一定的抗牵拉和损伤的作用；其内是神经束膜包绕成束的神经纤维，把有不同投射靶区的神经纤维分为不同的束；而神经鞘膜则围绕着雪旺氏细胞及其轴突，它实际上是一个基质层，含有丰富的有利于神经再生的基质如层粘素等。在周围神经切断损伤后，远侧的轴突变性留下基膜和雪旺氏细胞管。雪旺氏细胞增殖形成Bünger带，当再生轴突一旦接触对应的Bünger带将被诱导长入其中。活化的雪旺氏细胞能分泌神经营养因子，如NGF、BDNF和GDNF等，同时表达GDN受体、NGF受体和低亲和力受体P75。雪旺氏细胞的神经营养因子受体这里主要起着俘获神经营养因子的作用，通过它们把神经营养因子相对固定在Bünger带，并呈递给再生轴突，促进轴突在Bünger带内延伸。另外，雪旺氏细胞还分泌细胞外基质，如层粘素、纤粘素和胶原等，以促进轴突附着和生长。此外，免疫细胞不仅和雪旺氏细胞一起清理变性碎片，还可通过分泌的细胞因子调节再生。IL－1就是这样一类细胞因子，它能促进雪旺氏细胞合成分泌神经营养因子。由此可见，周围神经的空间构筑和轴突外环境的特点对神经再生成功起着重要作用。
2．中枢神经轴突再生的外环境
从结构上看，虽然CNS的神经轴突纤维也有成束排列的倾向，但是它们没有神经外膜、神经束膜和神经鞘膜的包裹。因此在中枢神经纤维损伤后不能形成类似于Bünger带那样有序的再生通道。其次，CNS的胶质细胞组成亦与PNS不同。在CNS，少突胶质细胞通常同时对几根神经纤维形成髓鞘，而这些神经纤维的功能和投射等却可不同。再则，少突胶质细胞在神经损伤后不能清理变性碎片，也不能填充损伤区域或进行有序排列。除此之外，少突胶质细胞所形成的髓鞘或白质含抑制神经生长的分子。星形胶质细胞虽然也能分泌一些神经营养因子和粘附分子，但这些因子不能有序地沉积形成浓度梯度诱导神经再生。相反，星形胶质细胞会合成硫酸软骨素糖蛋白等抑制性的分子阻止再生。而小胶质细胞反应的延迟不能快速有效地清除受损的轴突及其髓鞘的碎片。CNS损伤可诱导胶质细胞增加TNF－α、IL－1等细胞因子表达，它们参与募集炎症细胞和调节星形胶质细胞的反应。细胞因子对于CNS的神经再生有双向作用，一方面通过炎症有改善再生环境的作用，而另一方面过多的募集炎症细胞形成过强的炎症反应导致次级损伤。
综上所述，CNS损伤后神经元和胶质细胞反应的特点、CNS的结构特点和蛋白表达等特点决定了CNS较PNS再生困难。如何减少CNS损伤后神经元的死亡，激发神经元再生相关蛋白的表达，调节胶质细胞反应和炎症反应，改善CNS再生环境等，都是神经再生研究领域亟待解决的问题。