阿片受体拮抗剂

出处：按学科分类—医药、卫生 中山大学出版社《脊髓损伤》第271页（1982字）

近年的研究表明内源性阿片肽参与了脊髓继发性损伤的发生与发展过程。脊髓损伤后内源性阿片肽(内啡肽)过量释放，它使脊髓血流自身调节能力丧失，使动脉压下降、脊髓血流减少，是造成脊髓缺血坏死的重要因素，其中以强啡肽(Dyn)的影响最大。脊髓损伤后损伤部位强啡肽含量升高，且强啡肽是内源性κ阿片受体配基。SCI后κ阿片受体结合力增高，选择性κ阿片受体拮抗剂(norBNI、Nalmefene等)能改善SCI后的功能恢复；有阿片活性的DynA(1－17)和(1－13)引起的致瘫作用明显强于无阿片活性的DynA(2－17)、(2－13)和(3－13)。选择性κ阿片受体拮抗剂norBNI、Nalmefene和MR2266能对抗DynA(1－13)或(1－17)，而不能对抗DynA(2－17)引起的致瘫作用，表明κ阿片受体在Dyn致SCI中起一定作用。但也有研究证明，nor－BNI并不能逆转或预防Dyn引起的功能障碍。阿片受体拮抗剂(Naloxone等)并不都能改善SCI后的功能恢复，并且临床试用Naloxone对SCI无明显疗效。相反，选择性κ阿片受体激动剂U－50488不但不引起功能障碍，反而能改善SCI后的脊髓血流量和功能恢复。鉴于κ阿片受体与Dyn或阿片肽类物质的镇痛关系密切，因此，明确κ－阿片受体与中枢神经损伤的关系，具有重要的理论和实践意义。实验证明nor－BNI在对抗Dyn致SCI同时，明显对抗Dyn引起的腹侧3H－MK801结合及cNOS和iNOS活性升高，表明norBNI阻断κ阿片受体后可能间接或直接下调NMDA－NOS通路，即Dyn致瘫时，κ阿片受体也参与Dyn上调腹侧脊髓NMDA－NOS通路的过程。目前，大多数研究者认为，Dyn致瘫是其κ阿片受体或其亚型与非阿片样作用的综合结果。已有文献报道，Dyn致SCI的非阿片受体机制与NMDA受体有关。但κ阿片受体与NMDA受体之间如何影响或调节，目前尚不清楚。已知κ－阿片受体为G蛋白偶联型，NMDA－受体为促离子型，Dyn是内源性多肽物质，理论上讲应有其完整的Dyn受体，Dyn结构本身即有κ活性区和非κ活性区。但Dyn受体是同时具有κ－阿片受体和NMDA－受体活性还是仅为κ－阿片受体活性、通过变构调节或其他途径影响NMDA－受体尚无直接证据。离体细胞的受体结合实验及在体的药理学对抗实验已证明，Dyn可作用于NMDA受体的Glu、Gly、PCP及氧化还原位点。但人工合成的高选择性κ－受体特异阻断剂或激动剂如何影响NMDA受体尚不清楚。Massardier等和Dummont等均发现DynA(1－13)与NMDA－受体的亲和性并不受nor-BNI或MR2266的影响，也不能为U50488所模拟。

纳络酮(NLX)是内源性阿片受体拮抗剂，目前已广泛应用于临床，如麻醉过量、休克、酒精中毒、脑梗塞、心脏骤停等疾病中，其效果迅速、疗效较好，且副作用少。随着对脊髓继发性损伤机理的认识，NLX是否可作为急性脊髓损伤的治疗药物成了人们关注的重要课题。由于动物实验对NLX在脊髓损伤治疗中的作用存在争议，为此有人观察了中等剂量NLX鞘内给药对脊髓损伤的影响，并与目前脊髓损伤后大剂量应用首选治疗药物MP进行比较。从实验中可以看出急性脊髓损伤后1h给予NLX可以改普神经功能，在运动评分上显着高于对照组，与MP效果无显着差别，因此NLX可应用于急性脊髓损伤的治疗。以往对NLx作用存在争议的原因可能是由于给药剂量、方式、时间、疗程及动物种类和样本的大小存在差异的缘故。其实验选择给药的时间是伤后1h，而临床上脊髓损伤患者到医院就诊时间大部分超过这一时限，但NLX的应用仍有可能。因为在事故现场，可由经过训练的护理人员一次性注射该药物，从而能在运送及早期手术阶段内起到保护作用。

所以，实验表明NLx能增加脊髓血流量，减轻损伤后缺血损害，有助于脊髓神经功能恢复。但NASCIS和一些研究者却未见其有效。

纳络酮主要作用于U受体而对K(Kappa)受体较弱。因此，Faden(1990年)、Hall等发现针对K受体的拮抗剂纳米芬(namifene)比纳络酮似更为有效。THR为另一种阿片受体拮抗剂，主要拮抗H受体，改善微循环，可阻止和逆转损伤时产生的花生四烯酸类物质的病理损害，降低组织酸中毒和磷脂降解，还能拮抗EAA和血小板激活因子(PAF)的某些作用。动物实验已证明其可产生明显神经损伤的恢复。THR的半衰期过短，只有5min，因此改用其同分异构体CG3509，口服半衰期为半小时，已用于临床并取得一定效果。