脊髓继发性损伤的病理基础
出处：按学科分类—医药、卫生 中山大学出版社《脊髓损伤》第473页（11668字）
急性脊髓损伤(ASCI)后，脊髓将发生一系列病理变化，包括出血、水肿、轴突及神经元坏死和脱髓鞘，继以梗塞及囊肿形成。Allen(1914)在脊髓致伤的狗发现，急性损伤15分钟，灰质点状出血及白质水肿；损伤2小时内，灰质出血增加；4小时发现众多肿胀的轴柱。Balentine发现，脊髓受打击后可迅速出现早于实质进行性坏死包括纤维样坏死及主要动静脉的断裂。损伤8～24小时内，于打击部位的横端面出现一纺锤形坏死区，最初在伤后4小时出现于白质，逐渐扩展至其周围。超微结构观察提示细胞组分呈片状坏死。由于打击当时大血管的破裂，相应区域出现缺血性坏死。对试验性脊髓损伤动物的轴突和髓鞘的超微结构观察提示损伤后轴突内立即有管束形成；伴随着白质内海绵征象，出现轴突裂解，轴突肿胀；30分钟后轴突出现呈颗粒样改变的坏死征象；直至8～24小时出现组织的完全性坏死，线粒体呈球形改变，神经丝、溶酶体及滑面内质网出现在坏死区域内及其周围，伴随组织坏死轴突出现钙化。一些研究者还发现轴浆呈粒状溶解，白质髓鞘有泡状破坏；水肿逐渐扩展至邻近节段。伤后1～2天，中央区原出血部位发生坏死，以后出现腔隙，邻近区出现片状坏死，边缘明显划分，呈现损伤后梗塞。脊髓损伤后几分钟即可发生形态改变，且随时间逐渐加重。首先在灰质有点状出血，肌性小静脉壁有小的破裂，灰白质细胞外间隙加大，髓鞘变薄、细，轴旁间隙扩大，轴浆内有小管空泡状陷入，轴浆破坏；伤后1小时，在前角细胞出现中央染色质溶解和缺血；伤后4小时，出血呈离心性，沿纵轴扩展，融合呈梭形出血性坏死。急性损害最初位于灰质近中心部位，但随损伤严重程度可累及相邻白质。伤后15分钟超微结构已显示白质轻微的改变，进行性水肿呈海绵状，均继发于轴索节裂及轴索和轴索旁肿胀，轴突扩大内含众多细胞器，包括线粒体、神经丝、溶酶体及平滑内质网，形成轴浆迂滞。白质改变先从邻近灰质部分开始，伤后21小时在背柱可看到明显脱髓鞘，先出现多形核白细胞浸润，逐渐有巨噬细胞侵入。大量研究证实，SCI后的血管变化包括：血流速度变慢、自我调控失代偿、神经性休克、出血、微循环障碍、血管痉挛和血栓形成等。
一、循环改变
在脊髓腹侧，脊髓前动、静脉沿前正中裂平行分布。从脊髓前动脉发出的众多中央动脉在前正中裂呈波状走行。脊髓胸段中央动脉虽然最少，中央动脉之间常在前正中裂有发育良好的侧支吻合，可防止伤后缺血。在脊髓背侧，脊髓后静脉沿中线纵行，有环行静脉及后中央静脉汇入，形成特异吻合静脉丛。在脊髓实质内，小动脉(直径20μm)在发出部位呈环状分布。小动脉的环状分布犹如血管括约肌，其胺能神经支配可引起血管缩窄。由脊髓动、静脉发出的中央动、静脉有广泛丰富吻合，不易有血栓形成。
一般认为，SCI后进行性坏死过程中，血管损害起主要作用，表现为内皮细胞受损、血小板聚集及粘附、微血管痉挛及阻塞、栓子播散、血管源性水肿以及血流瘀滞等。应用荧光示踪微血管造影及SCBF测量均说明缺血在发展。SCI后微血管改变分两区。第一区表现为出血及组织失活，急性期微血管床逐渐丧失灌注能力；第二区血管床仍保持畅通，其灌注决定于遭受损伤但仍然存活组织的恢复。因此对SCI急性期的治疗主要是尽量限制第一区不使其扩大，同时使第二区仍然存活的组织维持灌注。SCI微血管造影显示微血管及血流量降低并非完全由于血管遭受破坏，而是由于血管痉挛引起灌注减少。
脊髓损伤引起的血管内皮损伤可进一步激活血液凝固系统，使凝血物质增加，进一步增加全血的粘度。缺血时毛细小静脉后压力下降，血管壁通透性增加导致组织间水肿，细胞外液顺压力梯度进入血管内，血液稀释而引起全血粘度下降。脊髓损伤过程中，红细胞聚集、白细胞粘连、微血栓的形成等均可引起全血的粘度增加，进而导致血流量减少。血管内微血栓阻塞，可加重微循环障碍。此外，红细胞聚集导致携氧能力降低。缺氧情况下，微血管扩张，毛细血管小静脉水肿膨胀，通透性增加。因此红细胞可通过受损内皮而出现于血管周围间隙中。
脊髓损伤后，微血管内皮受损也可通过内皮素、血栓素、纤维素原、白细胞粘附素／因子(CD11／CD18)、细胞内粘附分子(ICAMs)和肿瘤坏死因子(TNFs)的受体等激发凝血机制。它们相互作用导致伤区红细胞聚集、白细胞浸润、全血粘度增加、血管收缩、血流量减少、血栓形成等。红细胞携氧能力降低，使脊髓组织严重缺血缺氧，导致无氧代谢增加，乳酸积聚形成酸中毒。随之有大量自由基的形成、脂质过氧化、兴奋性氨基酸过度兴奋谷氨酸盐受体、N－甲基－D－天门冬氨酸激发的神经变性等生化和病理生理改变。上述变化，逐渐加剧微循环障碍，导致进一步的脊髓损伤。
二、缺血
目前认为造成脊髓继发性缺血缺氧损害的原因有以下几种：①损伤区缺乏侧支循环；②微血肿压迫周围组织和微血管；③微血栓形成；④微动脉痉挛；⑤由于各种原因引起的组织和细胞水肿；⑥各种原因引起的髓内压上升。以上因素可以互为因果，使损伤脊髓出现局部血流量下降和组织缺氧，共同造成了脊髓原发性损伤后的进一步损害。
大量事实表明，损伤后组织进行性缺血是引起继发性损伤最基本也是最重要的因素。脊髓损伤后在不同时间进行血管造影、血流量观察，发现损伤后几小时内脊髓血流量进行性下降，呈低流状态，可持续24小时，其中以脊髓灰质最为明显。组织病理学检查显示损伤区早期中央灰质出血，范围逐渐扩大，向周围蔓延。伤后24～48小时出血区及其周围白质发生与周围界限清楚的坏死，称为“创伤后梗阻”。利用药物改善局部血流，随着血流的恢复，坏死面积及功能丧失均明显减少。脊髓损伤后进行性缺血的确定机制还不清楚，一般认为既有全身因素也有局部因素。严重脊髓损伤后交感神经张力降低，心排出量减少，血压下降，脊髓自动调节血流的能力丧失，使得脊髓组织不能保证局部血液供应。机械性打击可使微血管痉挛，也可直接损伤血管。损伤后产生的一些生物化学因子如氧自由基、一氧化氮、血小板激活因子、肽类、花生四烯酸代谢产物等均可损伤微血管，使其通透性增高，血小板凝集，血管栓塞，造成组织缺血、缺氧，从而产生组织损伤。损伤部位缺血、缺氧、能量代谢障碍引发一系列病理连锁反应，使得兴奋性氨基酸积聚，大量自由基生成，最终导致神经细胞内钙超载，细胞死亡。Young等观察到损伤后2～5分钟细胞外钙浓度持续下降，并与神经功能丧失密切相关。
SCI后缺血反应表现特点为：①缺血程度与损伤严重性呈正相关，但与功能恢复程度呈负相关。②序列SCBF测量，特别是白质后外侧索显示呈进展性，伤后1小时内基本正常，以后才开始下降。但整个脊髓的乳酸水平伤后立即升高，ATP及其他高能磷酸盐降低。缺血最初从灰质开始，以后逐渐扩展至周围白质。③进展性组织缺血所引起低氧状态是继发性组织变性的主要原因。
Senter(1978)发现，在猫SCI伤后1小时，伤处及其下1cm处发生缺血；伤后7小时，SCBF有不同程度恢复，但与血压、pCO2及组织学表现不相关，缺血与损伤程度呈正比。SCBF降低50%可导致完全性及永久性瘫痪。伤后发生缺血前1小时的缓冲时间内可有一种血管活性物质由伤处向周围弥散，同时进展性水肿可对局部小血管产生压迫。考虑在伤后60～90分钟内给予适当治疗，可逆转这种SSCI改变。脊髓损伤后即刻损伤部位血流明显减少，如果在伤后几个小时不予治疗，缺血将进行性加重。在大鼠和猴子实验性脊髓损伤发现，脊髓缺血至少持续24小时。缺血真正的机制还不十分清楚，血管机械性损伤可以造成血管痉挛，其中血管活性胺起重要作用；同时也可造成血管内皮细胞损伤及肿胀，血管出血可加重缺血，血小板聚集可产生血栓，这些变化都可加重脊髓损伤。
由于血管形成的不同，脊髓损伤后灰质比白质更容易导致缺血。在正常情况下，脊髓灰质与白质血流量之比是3∶1。脊髓损伤后5分钟，白质血流灌注明显减少，15分钟可恢复正常，损伤后24小时仍可保持损伤前的水平；相反，在急性脊髓损伤后5分钟，中央灰质有许多出血灶发生，损伤后1小时血流灌注相对停滞，这种状态至少保持至伤后24小时。脊髓周围血流的变化主要是由于血管痉挛造成的，荧光示踪研究和手术显微镜观察显示，血管因素在急性脊髓损伤中起重要作用。
Tator等回顾性研究了人体脊髓损伤有关血管的病理生理机制，并作出了重要贡献。他们应用硅橡胶微血管造影术证明脊髓沟动脉血管系统和蛛网膜动脉的作用。离心的沟动脉血管系统提供前灰质部分、后灰质部分的前半部、前外侧白质内侧半部和后白质前半部分的血供。损伤的脊髓主要表现为灰质严重出血，可导致前沟动脉阻塞引起出血性坏死，在脊髓损伤区可见脊髓中央区软化。
脊髓损伤后，由原发性损伤暴力传导、机械性撕裂毛细血管和小静脉造成早期组织病理学改变主要表现为脊髓中央区进行性出血(尤其是脊髓灰质)。人和动物血管造影实验研究证实，损伤区附近大动脉保持完整，主要变化是局部微循环(毛细血管和小静脉)，并在损伤区周围扩展一定的距离，前脊髓动脉很少形成血栓。
急性脊髓损伤后血管自动调节系统受到损害，系统性低血压可造成脊髓血流量进一步减少，导致脊髓不可逆转的缺血，而并非引起附近区域的充血。动物实验研究表明，在脊髓损伤后60～90分钟血管自动调节机能不受影响，一旦发生缺血血管就失去了这种协调性。脊髓损伤后的缺血反应，是由于血管系统失去自动调节机能和阻力血管相对收缩造成的。
静脉回流障碍在急性脊髓继发性损伤中起重要作用，尤其与脊髓后柱的缺血有关。研究已证明了在各种病理条件下，静脉阻塞可引起脊髓白质损伤的学说，脊髓静脉本身回流困难的特性使它更容易受损伤。
大量研究发现，SCI后灰质SCBF明显降低，随损伤程度加重及损伤时间延长而越发严重，而对白质的血流量则存在不同看法。损伤平面以下少数遗留有功能的神经纤维直到最后才发生组织学改变。
三、脊髓缺血后延迟性低灌注
缺血后延迟性低灌注(delayed postischemic hypoperfusion，DPH)是一种潜在的损害，其病理生理机制还不十分清楚。缺血性损伤后在再灌注期产生超氧自由基(FR)及脂质过氧化(LPO)，造成血管内皮损伤及功能的改变，加重组织水肿。再灌注后，产生大量氧自由基(O2－)，进一步加重组织水肿和细胞损伤，毛细血管渗透性增加，大量蛋白漏入组织间液，使后者的胶体渗透压增加，从而使组织间压力升高。因此，再灌流损伤不仅有缺血、O2－及LPO对组织细胞造成损害，而且脊髓内压升高可致静脉阻塞，脊髓血流量(SCBF)进一步减少而造成细胞死亡。
缺血后延迟低灌注量与功能恢复受损一致。O2－能使软膜表面小动脉扩张，局部给予SOD后，可引起O2－扩张的血管重新收缩，恢复正常口径并降低动脉低碳酸血反应性。缺血后星形胶质细胞、微血管内皮肿胀及内皮微绒毛形成均可以增加血管阻力，造成灌注紊乱。血管内皮在缺血性组织产生FR，中性粒细胞(PMNLs)、小胶质细胞(CNS的巨噬细胞)激活可产生O2－。而ATP降解、黄嘌呤氧化酶氧化次黄嘌呤是产生O2－的另一来源。
研究发现，在损害部位给予足够浓度的SOD可保护细胞膜，防止其发生氧化损害，从而减轻血管损伤及阻止SCBF的进一步下降。但如产生·OH，则累及O2－、H2O2及铁复合物，SOD需快速清除O2－歧化产生的H2O2。血浆内SOD水平是清除FR的重要因素。而在缺血后再氧化阶段，内源性SOD及过氧化氢酶的水平不足。
Schmid等(1987)认为PMNLs与组织损伤后缺血有关。PMNLs可以阻滞狭窄的血管，特别是灌注压降低或细胞被激活、血管阻力增加时将导致血流量下降；另外，PMNLs对血流的阻塞作用可引起氧FR增加及溶酶体酶释放，导致内皮肿胀受损，进一步增加毛细血管阻力。
大量研究表明，SCI的缺血机制主要有：①机械损害、血管活性胺类的释放及其他血管收缩物导致血管痉挛；②血小板聚集或TXA2等引起的血栓形成；③急性SCI引起直接内皮损害或肿胀；④经早期灰质广泛出血促进沿血管分布至白质的缺血区。一般认为，在SCI缺血期及再灌注期经历的生化及代谢改变是继发性损伤的重要方面，也是影响最后神经功能的首要因素。缺血期是惟一应用内科治疗可逆转的阶段。近来研究发现CNS的缺血及再灌流损伤继发于FR的产生，改变脂膜，引起脂质过氧化(LPO)及细胞进一步破坏，最终导致细胞死亡。在CNS的神经、血管及支持细胞均发生这种改变。急性SCI及局部缺血均由于在损伤部位产生的FR对细胞膜脂质袭击引起。在SCI后，脊髓血流量(SCBF)在损伤节段呈进行性下降，最初丧失经微血管的自身调节可有短暂充血期，伤后10分钟达高峰，30分钟后趋于正常。SCBF下降至一定水平后，脊髓功能恢复即变为不可逆。有关研究证实，缺血损伤期谷氨酸(Glu)和天门冬氨酸(Asp)含量降低可能是线粒体氧化磷酸化过程障碍使能量合成不足，从而导致其生成减少。而再灌注期Glu和Asp含量进一步明显降低，缺血、缺氧使大量Glu和Asp由神经细胞释放到细胞外间隙，与神经细胞膜上的N－甲基－D－天门冬氨酸(NMDA)受体结合，启动、打开特异性Ca2+通道和还原型烟酰胺二核苷酸(NADH)通道，引发Ca2+内流大量。同时再灌注期还可由血液补充大量内流钙源，从而造成细胞内Ca2+超载。细胞内过量的Ca2+可激活细胞膜上的磷脂酶A2、蛋白激酶、一氧化氮合酶(NOS)等产生LPO，启动FR的生成，同时释放的花生四烯酸(AA)其代谢产物TXA2等可促使灰质进一步缺血，而缺血又产生细胞内乳酸酸中毒及FR，进一步产生LPO。LPO产物及FR促使AA进一步释放及缺血，最终使缺血从灰质进一步扩散至白质，产生脱髓鞘及轴突损害，导致脊髓神经元的继发性损害。
四、水肿
SCI破坏了血－脊髓屏障，使中枢神经系统(CNS)内皮细胞的选择性渗透作用受到损害，引起富含蛋白的浆液性液体在细胞外间隙积聚而导致血管性水肿。随着SCBF下降，损伤的脊髓内出现一定程度的细胞毒性水肿(细胞性水肿)，引起对神经组织的压迫并维持异常电解质环境，暂时性的白质水肿及低灌注进一步促进继发组织损伤。
脊髓损伤后出现水肿的组织学证实最早是由Allen在1914年提出的。SCI后即刻，水肿仅局限于脊髓的中心部分，数小时后则以离心性方式扩展到白质，SCI的严重程度与水肿纵向扩展长度相关联。水肿程度于伤后6～8天达高峰。Yashon(1973)对猴脊髓造成损伤发现，伤后5分钟即可出现水肿；伤后5天，伤区组织水分较对照组高7．4%；伤后20天开始逐渐消退。SCI水肿可表现为继发形式，血浆超滤液逐渐出现，并呈持久的血管性水肿。一些作者认为水肿的产生系继发于内皮细胞连接的松弛而发生的毛细管漏出，也有人认为系越过内皮增加的小泡样输送。
Hsu等(1986)研究发现，在大鼠SCI后血管损伤指数及水肿程度随损伤程度加重而增加，血栓素(TXA2)的稳定代谢产物TXB2在损伤后立即升高，严重损伤时升高明显，而前列环素(PGI2)的代谢产物6－Keto-PGF1α(6KF)则保持不变。TXB2增高与SCI后LPO有关。LPO能选择性地抑制PGI2的产生，联合应用消炎痛、PGI2及肝素可以减少微血管血栓栓塞形成。TXB2／6KF可反映血管的损伤范围。SCI后，AA的释放及其代谢产物包括白三烯的形成参与伤后水肿的发展。
继发性脊髓损伤过程中，脊髓水肿是引发和加重脊髓组织病理改变的重要因素。髓内微循环的改变、组织内的阳离子、脂质水解所致的膜损伤都是引起脊髓水肿的重要原因。去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)在SCI后立即引起微血管的收缩、内皮损伤及动脉通透性的增加，被认为是参与水肿形成的重要因素。近年来研究发现，兴奋性氨基酸(excitatory amino acids，EAAs)与细胞水肿有关。
1972年，Osterholm等提出继发性脊髓损伤的NE学说，认为损伤后NE在损伤区的过度释放与SSCI直接相关。由于组织内NE的浓度对外界的刺激极为敏感，实验动物麻醉的深浅、致伤能量的大小、髓内NE合成的生理节律的变化、血压、血流、温度、组织内氧浓度的不同均会对髓内NE浓度造成影响，却没有一种实验模型可以完全消除这些因素的影响，所以目前学术界对NE在SSCI中的具体作用仍存有争议。6－OHDA是一种近年来应用较多的选择性酚胺能神经元破坏剂，它可被儿茶酚胺能神经元摄取，在神经元内代谢产生有毒的酚类、自由基之类的小分子，从而选择性地破坏儿茶酚胺能神经元，有效地降低组织内的NE水平，而对其他神经递质的影响较小。
五、细胞凋亡及坏死
坏死及中央灰质灶性出血是脊髓损伤后最重要的病理改变。自由基的产生将改变脂膜，引起脂质过氧化(LPO)，破坏内皮，引起广泛细胞及组织的改变。血液外渗到灰质，大概在伤后3～4小时达最高峰；最初在白质只有点状出血，约在伤后4小时，有髓纤维有25%出现轴突周围间隙扩大及髓鞘损害；伤后24～36小时，中央灰质出现出血性坏死，而长传导束显示广泛结构退变。
凋亡与坏死是两种不同的细胞死亡过程。凋亡是一种程序性细胞死亡，常发生于真核细胞的各种疾病状态。与坏死不同，凋亡是一种活跃的过程，它包括细胞的萎缩、染色质聚集和细胞核固缩。细胞凋亡是受细胞内源性基因、酶和信号传导途径调控的一个“瀑布式”激活过程。细胞死亡后被吞噬细胞吞噬，不诱发炎症反应，其细胞质不排出到细胞外环境，需要内在和外在的生理刺激才能诱发这些反应。凋亡是严格按各种步骤和程序进行的过程，像大分子合成一样，重新进行基因转录需要消耗能量。然而坏死的特点是细胞水肿，线粒体和内环境稳定的破坏，导致膜溶解，细胞质释放，诱发强烈的炎症反应，引起非生理性的紊乱。坏死不需要能量，因为不需要重新进行基因转录，不发生新的蛋白和核酸的合成。凋亡在CNS发育过程和疾病过程中起重要作用，包括胚胎生长、缺血、创伤、感染和神经退行性疾病。
脊髓凋亡最早是1995年在大鼠中发现的，近年来在人类脊髓也发现了凋亡现象。Wada等(1999)采用原位末端标记法(TUNEL)发现，大鼠SCI后30分钟，在压迫节段有大的血肿；6小时后，可以看到大量不被原位末端标记的死亡细胞；伤后12小时至14天，应用原位缺口末端标记染色的细胞核不仅出现在损伤部位，也存在于邻近未遭压迫节段，提示延迟的细胞死亡系由于凋亡引起。伤后3天，被原位缺口末端标记染色的细胞数量最多，这与电镜观察到凋亡一致。伤后24小时及7天，给予MK－801者，其被缺口末端标记染色的细胞数量较未给予者数量要少。近年来通过光镜、电镜形态学、生化检查琼脂凝胶电泳(agarose gel electrophoresis)及末端脱氧核苷酰转移酶介导的脱氧尿核苷三磷酸盐缺口末端标记(terminal deoxynueleotidyl transferase［TdT］－mediated deoxvuridine triphosphate［dUTP］nick end labeling，TUNEL)证实，SCI后细胞死亡部分系因凋亡引起。
脊髓损伤后，损伤局部神经生长因子缺乏、钙离子内流、氧自由基增多、缺血、生化条件改变(如兴奋性氨基酸、肽类物质升高等)、细胞因子(TNF、IL－2、FGF)表达等因素在细胞水平，早期可引起原发损伤区神经细胞坏死；而在亚急性期，则可启动相邻节段神经细胞凋亡，并可沿传导束扩散而发生慢性脱髓鞘。
凋亡是引起继发性神经元组织损伤的重要过程。SCI后，表现为神经元及神经胶质细胞凋亡。神经细胞凋亡存在以下特点：①选择差异性：凋亡细胞主要分布于白质，灰质中有少量神经元凋亡，且主要位于后角Ⅰ～Ⅲ区。神经胶质细胞凋亡占多数，不仅在损伤区，而且在损伤区以外的白质中，也以少突胶质细胞凋亡为主。②滞后性：虽然细胞凋亡是一种快反应过程(rapid process)，但SCI后细胞凋亡不是立即发生，而是滞后发生的继发性改变。研究发现凋亡很可能是在具有炎性反应特性的小胶质细胞活力增强之后发生。③长期性：脊髓损伤后胶质细胞凋亡存在相当长时间，而神经元则相对较早发生凋亡。以往认为脊髓挫伤后在伤区灰质立即发生广泛出血，几小时内组织肿胀，继而神经元和神经胶质细胞发生坏死，表现为细胞器肿胀，而白质主要产生进行性细胞水肿，随后发生轴突浊肿，在伤后1周才出现神经胶质增生，伤后4周出现巨噬细胞吞噬坏死碎片。④累及扩张性：相邻节段(即SCI后缺血区域)有更多的细胞凋亡。细胞凋亡需要基因的转录和蛋白质的表达，其核心是内切核酸酶激活。
在中枢神经系统继发性损害过程中，由于损伤组织缺血、缺氧的继发性病理改变，造成组织内氧自由基产生增加，清除能力下降，导致氧自由基聚集。这种氧化应激(oxidative stress)能诱导神经细胞凋亡，是造成中枢损伤后继发性病理损害的主要机制之一。近年来的研究表明，某些神经营养因子能有效地抑制氧化应激诱导的细胞凋亡。研究者对神经生长因子(nerve growth factor，NGF)和脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)在氧化应激诱导细胞凋亡的模型中的作用进行了探讨性研究，结果发现二者可协同地抑制细胞凋亡。
兴奋性氨基酸(EAAs)的过度释放能诱导神经元的变性、凋亡。一些研究者发现当脑及神经元培养暴露于EAAs可诱导其凋亡，应用NMDAR拮抗剂在脑短暂缺血后可抑制神经元凋亡。脊髓后索在PN受到损害后可发生凋亡，但如给予MK－801，可降低凋亡细胞丢失的程度。脊髓神经元的凋亡是从损伤的传入纤维通过脊髓NMDAR的激活发出的早期信号经突触形式而诱导。Wada通过实验发现，给予NMDAR拮抗剂也能减少灰、白质的凋亡细胞数量。说明SCI后，由损伤细胞释放的EAAs可以促进因凋亡所致延迟细胞死亡。EAAs诱导凋亡的机制还不十分清楚，谷氨酸、Ca2+及NO可用来解释EAAs介导的延迟神经元细胞死亡的机制，损伤细胞释放的EAAs可加强细胞外Ca2+的内流，NO合成酶被激活，损伤组织中NO增加，并向周围神经元及神经胶质细胞弥散，促进能量衰竭，诱导细胞DNA损害，如果损伤细胞得不到修复，最终因凋亡而发生延迟细胞死亡。还有人认为，过多的Ca2+内流将直接激活内切核酸酶而引起凋亡，应用MK－801可减少SCI后的凋亡。Yoshino等(1995，1998)曾发现，SCI后，MK－801能逆转运动损害，EAAs能影响神经元及少突胶质细胞的存活，并能促进SCI后自体损坏变化。
研究发现脊髓损伤后细胞凋亡的分子水平调控主要有：
(1)半胱氨酸蛋白酶(Caspase)，也称白细胞介素－1β转化酶(ICE)，被认为是细胞凋亡过程中最重要的蛋白酶，它直接水解激活与DNA断裂等凋亡特征性改变密切相关的蛋白，又称为死亡蛋白酶。Caspase－3是凋亡过程中最重要的蛋白酶，是多种凋亡途径的共同下游效应部分，是细胞凋亡蛋白酶级联反应的必经之路。另外，Caspase家族蛋白酶的活化还可导致参与凋亡的其他蛋白酶的激活，如Ca2+依赖性的中性蛋白酶钙依赖半胱氨酸蛋白酶(calpain)，能降解细胞骨架蛋白。Ray等发现，在鼠脊髓损伤后损伤部位及邻近节段的细胞凋亡与Calpain活动加强有关。Calpain阻滞剂E－64－d可减少Calpain活动和细胞凋亡。
(2)死亡受体和脊髓损伤细胞凋亡的信号传导：死亡受体是细胞膜表面的受体，通过其胞外结构域与相应的死亡配体或因子结合，触发死亡受体胞内结构域产生死亡信号，传递胞浆的接头分子，后者又与效应分子结合，形成死亡信号复合体(death initiating signaling complex，DISC)，启动细胞凋亡。
(3)脊髓损伤细胞凋亡的其他调控基因：脊髓损伤还有许多基因参与凋亡的调控，这些基因包括bcl－2基因家族、p53、ice基因家族和即刻早期基因等。
p53参与DNA的损伤及修复，并可以调节多种相关基因的表达，已成为调控细胞凋亡的核心物质之一。p53参与创伤所致的神经细胞凋亡，并在其中发挥重要作用。最近研究表明，中枢神经系统损伤后，p53 mRNA及P53蛋白在损伤区域表达均增加，其中p53 mRNA的表达可能先于神经细胞凋亡。在体外实验中，Xiang等采用腺病毒将p53基因转入p53基因缺失(p53－／－)小鼠的皮质和海马神经元中。结果转入4小时后，p53在神经元细胞核内表达。从24小时起神经元开始大量凋亡，第5天时仅有5%神经元存活。Wood等在体内实验中发现，p53－／－小鼠全身照射g射线后，未引起小脑粒细胞凋亡；而p53+／+小鼠照射后，则有大量小脑粒细胞凋亡。同时国内外研究发现，P53蛋白在神经细胞核内及胞浆内均可表达。p53作用机制包括以下几个主要环节：①神经细胞DNA轻微损伤，诱导p53在转录和翻译水平大量表达；②调节相关基因表达(如使bcl－2、IGF－1R、c-myc等表达减少，而使bax、p21、fas等表达增加)；③与其他蛋白形成复合物，参与DNA合成、复制、修复。SCI后p53具有双向调控作用：先参与损伤DNA的修复，如失败则启动凋亡程序。
Fehlings研究发现，Fas和p75死亡受体，在调节少突胶质细胞创伤性凋亡过程中起重要作用，同时对轴索变性也有作用。凋亡发生在损伤中心区周围，也可发生在华勒变性上行和下行白质通道，及时阻断Caspase级联上游事件，可保护神经元和少突胶质细胞免遭凋亡性死亡，对急性脊髓损伤有潜在的治疗作用。研究表明，癌基因bcl－2可通过抗过氧化途径，减少自由基的产生，从而减轻实验性大鼠脊髓组织损伤程度。
近年来，胶质细胞在CNS中的作用受到研究者的重视。胶质细胞死亡可导致髓鞘变性，减少髓鞘再生，从而影响传导束的功能；此外，胶质细胞还具有生成神经营养因子、清除氧自由基、支持神经元存活等作用。因此，SCI后胶质细胞凋亡及其作用研究，将是SCI研究的一个新领域。