病毒性肝炎的发病机制

出处：按学科分类—医药、卫生 军事医学科学出版社《病毒性肝炎防治手册》第45页（4386字）

一、甲型肝炎的发病机制

甲型肝炎的发病机制尚未完全阐明。近年来研究表明，从黑猩猩或人感染HAV后，肝穿刺组织超薄切片电镜观察结果和HAV在组织培养中，发现HAV并不产生细胞病变，而感染HAV的黑猩猩肝组织可见汇管区周围肝组织的坏死，类似碎屑样坏死，此种汇管区周围肝实质坏死可能与淋巴细胞介导的细胞毒作用有关。

对甲肝患者肝组织浸润的淋巴细胞，用单克隆抗体进行亚群分析，发现主要为CD细胞浸润，同时，此种CD细胞可以特异性杀伤HAV感染的自身皮肤成纤维细胞。而此种杀伤作用可被加入HLA-1类抗原的单克隆抗体封闭，提示肝组织炎症部位是浸润的CD₈细胞主要是受HLA-1类抗原限制的细胞毒性T细胞。

此外，干扰素可能在甲肝的发病中也起重要作用。有人发现甲肝患者外周血淋巴细胞和皮肤成纤维细胞，在患者出现黄疸后，均可产生γ干扰素，而未感染HAV者，则不产生干扰素。干扰素尤其是γ干扰素可以使肝细胞表面的HLA抗原表达增强，从而增强细胞毒性T细胞对HAV感染肝细胞的识别和破坏，亦是甲型肝炎肝细胞损伤的重要机制。

感染HAV后，可出现较强的体液免疫反应。在疾病早期，可出现抗-HAV IgM，与血液中的HAV形成IgM型的免疫复合物。后期可出现抗-HAV IgG，而产生IgG型免疫复合物。在甲型肝炎的急性期，血清中补体C₃水平明显下降，也和免疫复合物形成有关。免疫复合物可能参与甲型肝炎的发病机制，但目前尚未得到证实。但免疫复合物的形成可以参与HAV的清除机制。

二、乙型肝炎的发病机制

乙型肝炎的发病机制研究虽然很多，但仍未完全阐明。一般认为，乙肝病毒侵入人体后所引起的各种不同的临床表现可能主要与机体免疫反应有关。病毒在肝细胞内复制和逸出本身不引起明显的肝细胞病变，只有当人体的免疫功能破坏含有病毒抗原物质的肝细胞膜时，才引起肝细胞的坏死和炎症。因此，如果人体免疫功能正常，肝炎病毒数量较少，毒力较弱，仅部分肝细胞受损，则表现为无黄疸型；如病毒数量较多，毒力较强，较多的肝细胞受损，则表现为黄疸型。如果人体免疫功能有严重缺陷(如先天愚型、白血病等)或为免疫耐受状态(胎儿或新生儿感染HBV)或为免疫“麻痹”(病毒抗原过多或过少)，则肝细胞内虽有病毒，但由于缺乏有效的免疫反应，肝细胞可不出现或仅出现轻微损害，则表现为病毒携带者。如果人体免疫功能低下，仅能清除一部分病毒，因而肝细胞不断受到一定损害，则表现为慢性迁延型。如果人体免疫调节功能发生紊乱，产生自身免疫或其他病理，使肝细胞和其他脏器受到更严重、更持久的损害，则形成慢性活动性。如果人体免疫活动过强，短时间内在门静脉内形成大量的抗原抗体复合物，引起大量肝细胞坏死，则出现急性重症肝炎，亚急性和慢性重症肝炎的发病机制则可能与重症慢活肝相似。在重症肝炎的发病机制中肿瘤坏死因子也起着重大作用。也有人认为肝内病变与肝外病变的发病机制有所不同。肝内病变主要为细胞免疫反应引起，肝外病变主要为免疫复合物引起，故临床上两种病变不一致，常出现分离存在现象。以上虽属推测，但有些临床现象支持这些看法。例如围产期受染HBV时常形成无任何临床表现的HBsAg慢性携带者。而成人初次感染患HBV则常呈急性肝炎而顺利痊愈，包括清除病毒。

关于肝细胞损伤的机制，目前一般认为靶抗原在急性乙肝时为HBsAg，其根据是：有人对5名非常早期的急性乙肝患者进行了系统追踪，发现肝损伤出现前30d，最先出现的细胞免疫反应是针对前S₂抗原的，10d后出现对HBcAg的反应，正好是抗-HBcIgM在血中出现时。最后，在肝细胞损伤前10d出现了对HBcAg的强烈反应，说明只有对HBsAg的细胞免疫反应才可能与肝细胞损伤有关。关于慢性肝炎时的靶抗原大多数学者认为是HBcAg及HBeAg，其主要根据是自身肝细胞的细胞毒试验，即慢性肝炎患者的淋巴细胞对自己的肝细胞有细胞毒作用，这种作用只有抗-HBc能够封闭，其他抗体不能封闭。免疫病理也支持HBsAg为什么要靶抗原。但也有的免疫病理学家认为HBsAg也可能是靶抗原。至于效应细胞一般认为主要是杀伤性T细胞，这种细胞毒性作用需要HLA同型，即杀伤性T细胞只有同时识别同型的HLA及靶抗原才能起到杀伤作用。因此体外试验时只能用同一个体淋巴细胞和肝细胞才能进行细胞毒性试验。对于慢性活动性肝炎来说，自身免疫在发病机制中也可能起着比较重要的作用，在这种情况下，靶抗原很可能是肝细胞脂蛋白(LSP)或(和)肝膜抗原(LMAg)。有人曾以LSP为刺激抗原进行白细胞移动抑制试验，慢活肝的阳性率(43．6%)远远超过慢性肝(24．2%)。以ELISA法检测抗-LSP抗体也是一样，慢活肝患者的阳性率(75%)明显地超过慢性肝(22．86%)。至于效应细胞很可能是K细胞，即K细胞通过抗体依赖性细胞毒(ADCC)作用引起肝细胞损伤。例如Cochrome等把慢活肝患者的血清加在兔肝细胞上再加上正常人的淋巴细胞，兔肝细胞即被杀伤，而如把患者的血清先用LSP吸收，即不产生杀伤作用，这一方面证明LSP是靶抗原，同时也证明起杀伤作用的是K细胞而不可能是杀伤性T细胞，因为后者需要识别人的HLA才能起杀伤作用，故不可能杀伤兔肝细胞。

在靶抗原与效应细胞相互作用的过程中，还受许多调节因素的影响，例如辅助性T细胞、抑制性T细胞、血清抑制因子、E玫瑰花结抑制因子(RIF)，以及各种淋巴因子如各种白细胞介素、干扰素、淋巴毒素、肿瘤坏死因子(TNF)等。

除了免疫病理之外，其他因素如微循环障碍等与肝细胞损伤的关系也值得重视。特别是重型肝炎时所发生的大片肝坏死，很难单纯用上述免疫病理来解释，故有人提出重型肝炎的大片肝坏死主要是由局部Schwartzman反应所引起。即患者的免疫应答过强，抗-HBs产生迅速，脾脏是产生抗体的主要部位，门脉中高浓度的抗体与肝组织中的HBV抗原相结合而引起局部Schwartzman反应，肝窦状隙内形成广泛的微小血栓，引起微循环障碍导致肝细胞广泛坏死，同时由于枯否氏细胞功能降低，引起内毒素血症，产生大量TNF，进一步使肝坏死加重。重型肝炎时血中TNF的活性最高，似支持这一观点。

关于乙型肝炎慢性化的机制不清楚，可能主要有两方面的原因：一个原因是HBV的抗原性较差，不能象HAV那样使每一个机体都产生足够的免疫以彻底清除病毒；另一个原因是机体的免疫功能缺陷，不能产生足够的免疫以清除病毒，胎儿、新生儿感染HBV和成人感染HBV的预后不同支持这一看法，但究竟是免疫功能的哪一个或哪几个环节发生缺陷而导致慢性化则不很清楚。很可能有多个环节可发生异常，而且每个患者异常的环节不尽相同。

理论上认为，细胞免疫可以杀伤受染肝细胞，释放病毒；中和抗体能够防止病毒感染新的肝细胞。两者之一发生缺陷即可形成慢性HBV感染。在杀伤受染肝细胞方面，缺乏对肝细胞表面HBsAg的细胞免疫有可能是一个因素，在急性乙肝时，HBsAg的出现与肝细胞的损伤密切相关，说明对HBsAg的免疫是正常的，而在慢性肝炎和携带者中这种免疫常有缺陷。此外，α干扰素产生的缺陷也可能与病毒持续感染有关。α干扰素除了抑制病毒作用之外，还能增强HLAⅠ组抗原在肝细胞上的表达，这种表达能够加强杀伤性T细胞对受染肝细胞的杀伤作用。但是α干扰素产生缺陷是否确与病毒持续感染有关，尚需要进一步研究，以确定是否在完全恢复的急肝患者和转变成慢性的急肝患者之间其α干扰素反应确实不同。慢性HBV感染时，淋巴细胞增殖低下，从而白细胞介素2产生低下，也可能与HBV持续感染有关。最后，上述各种细胞及体液调节因素的紊乱如抑制性T细胞或(和)辅助性T细胞的功能异常，也都有可能与HBV持续感染有关，均需进一步研究。在中和抗体中，1987年Albert等首先提出了抗Denne颗粒抗体，这种抗体只有急性乙肝时才能查到，而且一旦出现常意味着病毒被清除。近年来又提出了抗-前S₁及抗-前S₂的抗体，有人认为前S₂蛋白中含有人血清多聚白蛋白(PHSA)的受体，肝细胞膜上也有类似的受体，这种受体可使肝细胞通过PHSA而粘附到肝细胞的表面从而进入肝细胞。急性乙肝时抗-前S₂的出现常意味着病毒被清除。但也有人发现，乙肝病毒粘附到HepG₂细胞是通过前S₁蛋白，从而认为抗-前S₁和抗-前S₂具有相似意义。最后，抗-HBs产生的缺陷也可能是HBV不能被清除的原因之一。

三、丁型肝炎的发病机制

HDV感染的机制及其演变的结局，主要与受染者的易感性及HBV存在的状态等因素有关。HDV为缺陷性的病毒，必须依赖HBV的辅助才能复制，而HDV感染后对HBV的复制与表达有抑制作用，有人认为可能是HDV与HBV复制过程中竞争性抑制的结果，也可能是病毒间的干扰所致。

HDV感染的方式有两种：HDV与HBV同时感染或HDV重叠感染。同时感染时，因患者原来并无慢性HBV感染，HBsAg存留时间短，因而使HDV的复制受到限制。另一方面，急性期时HDV的复制，反过来又抑制HBV的复制。而当机体清除HBV后，HDV也不能存活。临床上多数患者呈良性经过，表现与典型的急性乙肝一样。很少见同时感染，由于急性乙肝病毒血症时间延长，HBV复制增多，为HDV复制提供了良好条件，这种情况下HDV引起肝细胞大量坏死，可发生暴发性肝炎。HDV与HBV的重叠感染，其演变取决于原来肝脏损害的程度，多数患者往往比同时感染严重，由于原有慢性HBV感染，HDV可以不断复制加重肝损害，无症状HBsAg携带者易发展为慢性肝病，原为慢性肝炎者常迅速发展为严重慢性活动性肝炎或重型肝炎。

有关资料表明，HDV有直接致肝细胞损伤的作用。也就是说，HDV的致病机制是以直接细胞病变为介导的，而不是以免疫反应为介导的。

四、丙型、戊型肝炎的发病机制

此两型肝炎的发病机制目前尚不清楚。丙肝的发病机制了解甚少。戊肝的发病可能与病毒本身和机体免疫反应等方面有关。