性分化的决定因素

出处：按学科分类—医药、卫生 上海医科大学出版社《男科学手册》第64页（2242字）

X染色体 Y染色体 性别决定区(基因位点) 正常男性发育的发生顺序

哺乳动物的性别决定的发生过程分为3步。首先是染色体性别的决定。受精时，含有X或Y染色体的精子与含有X染色体的卵子受精，形成核型为XX或XY的合子。其次是性腺特征的决定：睾丸和卵巢。XY染色体核型的胚胎性腺分化成睾丸；XX染色体核型的胚胎性腺分化为卵巢。最后是第二性征的决定，这取决于性腺分泌的激素。

性分化机制

胚胎早期无性分化，但具有男性内生殖器始基和女性内生殖器始基中肾管(Wolffian管)和旁中肾管(Müllerian管)，各自发育为男性或女性附属性器官。20世纪40年代，Jost通过实验证实在胎儿期，男性表型在外界作用下可发育成女性表型。在中肾管和旁中肾管未分化前，切除睾丸的雄性胎兔让其在子宫继续发育，后期发现发育为雌性表型(图12-1)。因此，Jost认为胎儿自动发育为雌性。睾丸分泌两种因子，抑制胚胎自动发育为雌性，促使胚胎发育为雄性。第1种因子是睾酮，由间质细胞分泌。睾酮促使中肾管分化为附睾、输精管和精囊腺。尿生殖结节将睾酮转化成二氢睾酮，并在二氢睾酮作用下，发育为阴茎和阴囊。第2种因子是苗勒管抑制物质(抗苗勒管激素)；由支持细胞(Sertoli细胞)分泌。苗勒管抑制物质促使旁中肾管退化。二氢睾酮和苗勒管抑制物质缺乏时，中肾管退化，旁中肾管发育为输卵管、子宫、宫颈和阴道上部。

图12-1 第二性征未分化的雄性胎兔，阉割后发育为雌性表型

性腺分化

人类性别决定机制早期被认为与研究明确的果蝇性别决定机制类似。这是因为人类和果蝇的雄性均含有染色体XY，女性含有染色体XX。果蝇的X染色体和Y染色体的比决定其性别，如XXY个体为雌性，XO个体为雄性。然而，1959年发现了XXY男性克氏综合征、XO女性Tumer综合征和XO雌性小鼠，提示哺乳动物的Y染色体诱导睾丸发育。此后，细胞遗传学家认为个体的X染色体或Y染色体的数目并非固定不变，并且不管X染色体数目有多少，只要有一条Y染色体，个体就有睾丸并呈现男性表型，后进一步认为，人类Y染色体存在与睾丸发育有关的基因，命名为睾丸决定因子(TDF)。

Y染色体控制男性化的机制

通过对Y染色体相关缺失引起睾丸未分化的研究，以及对XX男性的X染色体含有一小段Y染色体的研究，发现TDF定位于Y染色体短臂，长约35kb。此段克隆命名为Y染色体性别决定区(SRY)基因。转基因小鼠的实验研究发现，小鼠胚胎被导入一段SRY的14．6kb基因序列后发育为雄性小鼠。这确切地证明SRY是睾丸决定基因。

在胚胎性腺分化为睾丸的系列基因相互作用中，SRY可能起主导调节作用(图12-2)。SRY编码的是80个氨基酸基序的DNA结合蛋白，是一种HMG蛋白，称为HMG区域。HMG蛋白(包括SRY蛋白)识别和结合特异DNA靶序列，导致DNA弯曲，调控基因转录。SRY靶序列位于调控性分化基因如编码苗勒管抑制物质和将睾酮转化成雌二醇的P450芳香化酶基因的启动因子区，并且进一步发现SRY启动因子区自身是一个正的反馈环。

图12-2 哺乳动物性别决定模式

注：未分化性腺自动分化为卵巢，呈现女性表型；位于Y染色体上的SRY基因使未分化性腺分化为睾丸。睾丸分泌MIS和睾酮，哺乳动物呈现男性表型

从Y染色体被认为是睾丸决定物质到SRY被证明为TDF，历经30多年。毫无疑问，SRY被克隆出是研究哺乳动物性别决定史上的一个里程碑。在性别决定的级联研究中，破译SRY调控转录的机制和辨明SRY基因的上游区和下游区将是一项艰难的工作，但必须进行。

【参考文献】：

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