先天性肾上腺皮质增生症
出处：按学科分类—医药、卫生 河南科学技术出版社《儿科疾病诊疗手册》第351页（4149字）
先天性肾上腺皮质增生症(congenit aladrenal hyperplasia，CAH)是一组因肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾病，都是常染色体隐性遗传病。
肾上腺皮质所分泌的类固醇激素共有5类，即糖皮质激素、盐皮质激素、孕激素、雄激素和雌激素，它们都是胆固醇的衍生物。由胆固醇转变为类固醇激素的过程极为复杂，其过程的每一步骤都必须由酶催化，有些酶是合成盐皮质激素、糖皮质激素和性激素的过程中所共同需要的。正常情况下，下丘脑后部和中央湖所分泌的肾上腺皮质素释放激素(corticot rophicreleasing hormone，CRH)和垂体前叶分泌的ACTH能促进肾上腺皮质细胞增生及其分泌功能，而当血中皮质醇达到一定浓度时，即通过负反馈机制使CRH和ACTH分泌减少。在类固醇激素合成途径中任何一个酶发生缺陷时，都会使血清皮质醇浓度降低、负反馈作用消除，以致ACTH分泌增加，刺激肾上腺皮质增生，并使雄激素和一些中间代谢产物增多。且由于醛固酮的合成和分泌在常见类型的先天性肾上腺皮质增生症中亦大都同时受到影响，故常导致血浆肾素活力增高。在判断盐皮质激素功能状态时，应注意到正常新生儿和幼婴的血浆肾素活力较成人为高，其血浆醛固酮浓度及其尿中的排出量均较高，这种差别随着年龄的增长而减少，至4～8岁时降达成人水平。
【临床表现】
常见的先天性肾上腺皮质增生症是分别由21一羟化酶(CYP21)、11β-羟化酶(CYPIIB1)、3β-类固醇脱氢酶(3β-HSD)、17α-羟化酶(CYP17)等缺陷所造成的，简述如下。
1．21-羟化酶缺乏症(21-OHD)这是最多见的一种，约90%～95%CAH患儿是由于该酶缺乏所造成。21-羟化酶的基因有2个，即CYP21和CYP21P(以往分别称CYP21B和CYP21A)，均位于第6号染色体短臂上，介于 HLA-B和-DR 之间，与补体C4的两个编码基因(C4A、C4B)相间隔。CYP21是21-羟化酶的编码基因；CYP21p是无功能的假基因。CYP21可能发生各种类型的突变，包括点突变、缺失和基因转换(CYP21-CYP21P)等，致使 ZIM 化酶部分或完全缺乏，临床呈现轻重不等的症状。现已证实CAH等位基因与某些HLA单倍型节段紧密连锁，故限制性片段长度多态性分析可作为本病的检出和产前诊断方法。典型的21-OHD 患者由于皮质醇合成不足，垂体分泌大量ACTH，刺激肾上腺皮质增生，同时合成过量雄激素。根据酶活力缺乏的轻重程度和由此产生的不同临床表现可分为单纯男性化型、失盐型和非典型三种。
(1)单纯男性化型：本型是由于21羟化酶不完全缺乏所致，患儿不能正常合成11-脱氧皮质醇、皮质醇、11-脱氧皮质酮，致使其相应的前体17-羟孕酮、孕酮和脱氢异雄酮等都增多。但是由于患儿仍有残存的21-羟化酶活力，能合成少量皮质醇和醛固酮，故无失盐症状。
男孩主要表现为为同性性早熟，初生时无任何症状，通常在生后6个月逐渐出现体格和性早熟征象，至4～5岁时更为明显；阴茎和阻囊增大，阴毛出现，声音变低沉，痤疮，肌肉发达等。骨骼成熟加快以致骨龄超过年龄，因此其身高在病初时即超过正常儿，而最终身材却矮小。患儿智能发育正常。女孩由于类固醇合成缺陷在胎儿期即已影响患儿的生殖器发育过程，因此在出生时呈现不同程度的男性化体征，如阴蒂肥大、不同程度的阴唇融合、类似男性尿道下裂样改变等；其他体格发育亦类似男性患儿。因为患儿仍有卵巢，故其内生殖器仍属女性，且发育正常。
(2)失盐型：本型是由于21-羟化酶完全缺乏所致，其皮质醇和醛固酮分泌均不足，因此除男性化症状外尚有低钠血症、高钾血症、血容量降低等症状。临床可见呕吐、腹泻、脱水、消瘦、呼吸困难和发绀等。常因诊断延误、治疗不及时在出生2周内死亡。
(3)非典型(晚发型)21一羟化酶缺乏症 本型是由于21一羟化酶轻微缺乏所引致的一种变异型。症状较轻，临床表现各异。发病年龄不一，大半在青春发育期肾上腺功能初现(adrenarche)时，垂体分泌的肾上腺雄激素刺激激素(adrenal androgeri stimulating hormone，AASH)使肾上腺皮质分泌的雄激素异常增高，临床始呈现症状。男孩可以表现为阴毛早现，性早熟，身高增长加速，骨龄超前，骨髓提前融合等，但绝大多数不易被诊断；女孩因卵巢功能受抑制，可表现为初潮延迟、原发性闭经、多毛症、不育症等。
2．11-β羟化酶缺乏症(11-βhydroxylase deficiency)本型较少见(约占CAH的5%)。患儿在临床上除呈现与21-OHD 相似的男性化症状外，由于11-脱氧皮质醇(DOC)增加，故可有钠潴留和高血压，但高血压症状出现较晚，因此早期容易与21-OHD混淆，必须注意。
3．3β-羟类固醇脱氢酶缺乏(3β-hydroxysteroid dehydrogenasede-ficiency) 本型甚罕见。由于醛固酮、皮质醇和睾丸酮三者的合成均受阻，男孩出现男性假两性畸形，如阴茎发育差、尿道下裂等；女孩出生时仅见轻度男性化现象，阴蒂轻度肥大；在新生儿期即发生失盐、脱水症状，病情较重。轻型3β-HSD缺乏患者发病较晚，需与21-OHD鉴别。
4．17α-羟化酶缺乏症(17α-hydroxylase deficiency)本型亦罕见。患儿皮质醇和性激素合成受阻，而11-脱氧皮质酮和皮质酮分泌增加，导致临床发生低钾性碱中毒和高血压。性激素缺乏使女性患儿呈现幼稚型性征、原发性闭经等，一般在青春期始发现；男孩则表现为男性假两性畸形，即具有女性外生殖器，有时还有乳房发育情况，但有睾丸，可能位于腹股沟中。
【实验室检查】
CAH的实验室诊断涉及许多激素及其中间代谢物，必须由专业实验室进行，对结果的判断也须仔细分析。
1．患儿皮质醇和ACTH浓度常在正常范畴内，故对诊断帮助不大。
2．尿液17-酮类固醇(17-KS)、17-羟类固醇(17-OH)孕二醇(17-羟孕酮衍生物)和血浆中17-羟孕酮(7-OHP)、脱氢异雄酮(DHEA)、雄烯二酮等检测可用于鉴别各型CAH。
3．失盐型21-OHD患儿血浆脱氧皮质酮(DOC)明显降低。
4．11β-OHD患儿血浆DOC和脱氧皮质醇浓度增高，尿中四氢-DOC和四氢-脱氧皮质醇排出量增加。
5．17α-OHD患儿血浆和尿中的孕酮、脱氧皮质酮明显增高。
【诊断和鉴别诊断】
本病如能及早开始治疗，即可使患儿维持正常生长发育和生活，因此早期确诊极为重要。新生儿期失盐型患儿应与幽门狭窄，食管闭锁等症相鉴别；儿童期患儿需要依据临床症状与性早熟、两性畸形、男(或女)性化肾上腺皮质肿瘤、性腺肿瘤等鉴别；对家族中有先证患者的孕妇应进行产前诊断。
【治疗】
1．失盐型 患儿必须及时纠正水、电解质紊乱 可用生理盐水或0．45%盐水加人碳酸氢钠进行静脉补液，但不能使用含钾溶液。必要时可肌内注射 DOCA1-3mg/日或口服氟氢可的松(9α-fludrocortisoneac-etate)每日0．05～0．1mg，剂量应按当日补给的氯化钠量适当调整。
2．糖皮质激素的使用 糖皮质激素对先天性肾上腺皮质增生症患儿可提供足量的皮质醇，从而抑制ACTH的过量分泌，对21-和11β-羟化酶缺乏症又可抑制肾上腺皮质产生过量的男性激素，且可减少11β-和17α-羟化酶缺乏的患儿合成DOC，故可改善男性化、性早熟和高血压等症状，使患儿获得正常的生长发育。目前大都应用氢化可的松，按每日10～20mg/m2计算，2/3量晚间用，1/3量分次白天服用。
3．盐皮质激素的应用 21羟化酶缺乏患儿不论是否为失盐型，其血浆肾素活性都是活跃的，应用氟氢可的松可协同糖皮质激素的作用，使ACTH分泌进一步减少。
4．治疗过程中的监测 在治疗过程中必须进行临床评估和血浆17-羟孕酮、雄烯二酮、睾丸酮和血浆肾素活性的测定，借以调节两类激素的用量，达到最佳治疗效果。
【预防】
1．新生儿筛查 用血滴纸片法测定17-羟孕酮可以筛查21-羟化酶缺乏。
2．产前诊断①21-羟化酶缺乏：对曾分娩先证患儿的孕妇，可在妊娠8～10周时取绒膜活检，进行基因分析；或在妊娠15～18周时测定羊水中孕三醇、17一羟孕酮及雄烯二酮含量。②11β-羟化酶缺乏：可测定母尿或羊水中THS供判断。