急性白血病
出处：按学科分类—医药、卫生 上海科学技术文献出版社《新编内科临床诊疗手册》第574页（12449字）
【释义】：
白血病(acute leukemia)是造血系统的恶性肿瘤性疾病，其特点为有分化成熟障碍的造血细胞异常增生，替代正常造血组织、进入外周血循环，并可浸润各组织器官。
在因肿瘤死亡的各国成人中，白血病排名第7～9位不等；但在小儿及35岁以下人群中，排名首位。从病程看，我国人群中急性白血病患者多于慢性患者；急性白血病从分类来看，儿童以急淋为主，成人以急非淋为主。白血病病因尚未明确，但部分患者和以下因素有关：
(1)病毒 Epstein-Barr病毒和Burkitt淋巴瘤/白血病、人T淋巴细胞病毒Ⅰ型(HTLV-I)和成人T淋巴细胞白血病/淋巴瘤密切有关。其余各型白血病和病毒关系尚无确实证据。但动物模型中，可通过一些特定病毒的感染诱发白血病。
(2)电离辐射 对核爆地区生存者的研究证明，其发生白血病的危险显着升高，尤以慢性粒细胞白血病为多。资料表明，小剂量多次电离辐射，同样有利于白血病的发生。
(3)化学制剂 苯、白消安(马利兰)、马法兰、乙双吗啉促发白血病较为肯定，尤以粒细胞白血病为主。
(4)遗传因素 多见于青少年起病者。Down's syndrome，Fanconi syn-drome，Bloom syndrome的患儿并发急性白血病发生率比正常人群显着增高。文献中尚有个别孪生或白血病家系的报道。
对于大多数患者而言，其白血病病因很可能是多因素的，既有外界诱发因素，更有患者体内免疫监视和造血调控异常等内在问题。但无论致病机制如何，白血病的发生直接与造血干细胞2次或更多次的突变、一个或多个克隆的增殖密切相关。在部分类型白血病，特异的染色体易位和一定的细胞形态和临床表现密切相关(表6-4)。
表6-4 急性白血病染色体特征性改变的临床意义
但白血病克隆在遗传上有不稳定倾向，表现在疾病进展过程中出现核型和表型的演进，并具有异质性的特点。
【诊断】：
1．临床表现 患者起病多急骤，所有症状、体征主要和正常造血功能受抑制和白血病细胞浸润有关。
(1)发热 最常见，各种热型均可见，亦可伴畏寒、盗汗、消瘦、衰竭。低热者常为代谢增快所致。高热(39℃以上者)多由感染所致。部位不一，以口腔、呼吸道、肛周、皮肤等处多见，部分可有菌血症、败血症。致病菌多为混合性，革兰阴、阳性细菌或真菌均有可能。
(2)贫血 原因有三：①红系生成受抑制；②外周红细胞寿命缩短；③出血。
(3)出血 多以皮肤黏膜为主。表现为齿衄，鼻出血，皮肤瘀点、瘀斑。特殊类型如ANLL-M3型患者亦可有血肿、颅内出血等。出血原因是多方面的：①血管壁及周围组织受白血病细胞侵犯；②血小板生成减少，这是最主要原因；③循环抗凝物质增多；④纤溶亢进；⑤继发于DIC，主要见于M3型患者。
(4)浸润 症状随浸润部位不同而改变。急淋患者脾、淋巴结肿大多见，T淋巴细胞型还可伴纵隔淋巴结肿大。齿龈肿胀常提示单核细胞型白血病；骨、关节酸痛多见于儿童。成人中以急淋多见。局限性胸骨压痛并不一定出现，但一旦出现，常有诊断意义。儿童可表现为游走性关节锐痛，需注意鉴别诊断；眶周浸润可致眼球凸出，称绿色瘤；脑膜及中枢侵犯早期出现症状者比例不高。但需引起重视。表现和受累部位有关，头痛、恶心、呕吐、颈项强直等多见。男性患者亦可有生殖系统侵犯。
(5)其他 高尿酸血症导致肾功能损害、髓外病灶所致胸腔积液、腹泻等亦有报道或为首发症状。
2．辅助检查
(1)血象 除贫血，血小板减少外，白细胞计数视类型和病程可有高低不一。除少数病例，分类计数多可见原始及幼稚细胞。
(2)骨髓象 增生程度多为明显至极度活跃，原始+幼稚细胞比例大于30%。余细胞成分不同程度受抑。分型主要依靠骨髓细胞涂片。
(3)细胞化学染色详见表6-5。
表6-5 三种常见急性白血病细胞化学染色反应
(4)免疫学检查 多用单克隆抗体检测，对急性白血病分类有很大帮助。运用流式细胞仪分析结果更为可靠。
(5)染色体检查 如前表6-4所列，染色体检查已成为白血病鉴别诊断、分型及预后判断的重要检测指标的一部分。
(6)其他 骨髓活检、纤维染色对预后有一定意义。出、凝血检查对M3型有重要临床价值。分子生物学标记如PML-RAR，AML1-ETO等对明确诊断和随访残余白血病有重要价值，惟当前所能鉴别的类型仅局限于个别亚型。
所有临床症状、体征均缺乏特异性。骨髓细胞学检查是确诊白血病的主要依据。及时、完整的检查一般可较容易地得出诊断结论，并和其他疾病明确鉴别。
【治疗】：
急性白血病作为一种进展迅速、肿瘤负荷量很大的全身性疾病，要求使用全身化疗作为最基本的手段。化疗或其他诱导治疗的目的首先在于迅速降低患者的肿瘤负荷，消除所致症状，恢复正常造血，即诱导缓解。其次，从长期来看，维持缓解后的无病生存，争取临床治愈是治疗的首要目标，包括巩固、强化、维持等阶段。而其中，也包括了自身或异基因的骨髓或外周血干细胞移植。
1．急非淋 在排除M3亚型后，各型治疗并无太大差别。当前诱导治疗前的准备主要有两大部分构成：①在尚未开始正规治疗前获得尽可能完整的临床资料，这对今后治疗方案的制订意义重大。②在此期间，尽可能降低肿瘤负荷量，纠正可能干扰诱导治疗的各种异常，包括各种方法，如小剂量抗代谢药物羟基脲、阿糖胞苷的使用。白细胞分离，作为一种物理方法，结合抗代谢药物，可有效减轻肿瘤负荷量，对初发或诱导前白细胞计数明显增高者，尤有益处。惟其费用尚高，局限于有条件之中心和医院。
诱导治疗在急非淋患者有较为统一的方案。目前应用最广的为阿糖胞苷(Ara-C)和蒽环类药物联合应用的DA方案。Ara-C剂量通常为每日100～200mg/m2，持续静脉滴注，维持7d。在第1～3天可选用任一蒽环类，目前最常用的是柔红霉素每日45mg/m2，缓解率45%～80%不等。该方法在老年急非淋患者或有前驱血液病变患者缓解率低。在蒽环类药物中，疗效以去甲氧柔红霉素(IDA，12mg/m2/d，共3d)为最高。这与其血浆半衰期长、更好的细胞通透性、代谢产物也具有抗白血病活性，较少诱导耐药现象有关。其他可替代蒽环类的药物有米托蒽醌、胺苯吖啶(AMSA)、吡柔比星、依泊托苷(VP16)等。国内传统的HA方案诱导治疗疗效与DA方案相似，三尖杉酯碱剂量为3～6mg/d。
对DA方案的改进有多种。如将蒽环类药物应用时间改为第5、6、7日或之后的第8，9，10天。体外研究表明，采用米托蒽醌时，后一种投药方法具有最强的抗肿瘤活性。但对长期生存和缓解率的影响有待证实。加用机制不一的第三种药物，是另一种旨在提高疗效的措施，常选用VP-16，6-硫鸟嘌呤。有资料表明，这种方法可使缓解时间延长，但存活率并无显着改善。
由于支持治疗的改善，晚近，中大剂量Ara-C有更多应用。其总剂量通常在2～6g/m2，分成3～4d分6～8剂给药。其主要优点在于有更高的完全缓解率，但其毒副作用，尤其是老年患者的小脑病变，发生率有显着提高。特别在一些肾功能不全、体液潴留、存在毛细血管渗漏综合征或成人呼吸窘迫综合征(ARDS)的患者更易出现。和传统DA方案相比，缓解率提高至70%～90%，同时，5年生存率可较传统方案提高一倍以上，最高达30%。
对于年龄大于60岁或有前驱血液疾病的患者，上述诱导方案的缓解率较低(20%～40%)。此类患者可试用小剂量Ara-C10mg/m2·d和三尖杉酯1～2mg/d的持续应用(14～20d)。虽疗效不高，但可减少诱导治疗时患者的死亡率。
对于M3型患者，目前采用全反式维甲酸(ATRA)作为单一诱导用药(60～80mg/d)，有90%的高缓解率。现已证实，小剂量(30～40mg)ATRA亦有同样疗效，而与维甲酸剂量有关的并发症则相应减少。东北地区尚有使用三氧化二砷作为诱导用药的经验，缓解率不低于70%。化疗在M3型患者亦可使用，但有可诱发DIC的可能。
和急淋治疗的最大不同，在于急非淋患者(除M3型)均引入了Ara-C，故此有相对更长的骨髓抑制时间，更易出现并发症，而使支持治疗在诱导过程中有相当重要的作用。针对骨髓抑制，粒、红、巨核三系细胞减少，支持措施需包括：抗感染、纠正贫血、防治出血。其中最棘手的问题仍数粒细胞缺乏所致并发症。经验性广谱抗生素的预防是必需的，并需兼顾革兰阴性和阳性各种细菌，必要时需要采用抗真菌治疗，尤其在老年人。细胞因子的使用是缩短粒缺时间、减少并发症的重要方法。现已证明，无论G-CSF或GM-CSF，应用于急非淋并不会导致耐药或肿瘤细胞增殖。一般剂量可用至每日200μg～300μg/m2。采用成分输血的患者需详细记录输血史，应避免可能移植供者的供血。有条件应输注经辐照的成分血，以利将来移植。
缓解后治疗是急非淋治疗的重要组成部分，是达到长期生存目的主要手段。它包括：巩固、强化、维持治疗和骨髓/外周血造血干细胞移植。
巩固通常采用和诱导方案相同的剂量和药物，进行1～2次。强化目前多采用大剂量Ara-C结合一些其他药物。临床资料表明，含有大剂量Ara-C的巩固治疗方案可使AML患者的长期无病生存比例提高到20%至50%，而治疗相关死亡率一般少于10%。年龄小于60岁的患者，均可从大剂量Ara-C的治疗中受益。若细胞遗传学检查示有预后不良指标，则临床预后及疗效不佳。大剂量Ara-C治疗一般需要进行3～4次，但一般病例很少能耐受2次以上的治疗。John Hopkins医疗中心只在诱导缓解后进行1次大剂量Ara-C强化，具体方案为Ara-C每日2g/m2，柔红霉素每日45mg/m2，连续3d；在第10～12天追加Ara-C每日2g/m2。长期随访证实，有40%的患者可以获得长期无病生存。但骨髓抑制时间延长，毛细血管渗漏综合征的发生率也相应提高。故应用大剂量Ara-C最佳治疗次数，尚未得到肯定。
在老年人，大剂量Ara-C虽可延长缓解时间，但老年患者的无病生存期并无明显延长。迄今，高龄仍是AML治疗中尚未解决的问题。在急非淋患者，简单的维持治疗对长期生存并无影响，一般并不提倡。
防治中枢神经系统白血病在急非淋并不如ALL重要。但对初发时白细胞计数大于30×109/L，FAB亚型为M4，M5的患者，采用和ALL一样的预防方法是有必要的。髓外病变仍是当前的治疗的难点。此类患者尤其要强调大剂量局部放疗和化疗。近年的报道认为，紫杉醇有较好的疗效；一些传统化疗药物，如BCNU，CCNU，VM-26，VP-16等也有一定疗效。在骨髓完全缓解的患者，可应用大剂量Ara-C或大剂量MTX的巩固方案，但疗效尚未得到完全肯定。
目前最佳的缓解后治疗是骨髓移植。近年来，在此基础上又发展了外周血造血干细胞移植。其疗效和两大因素有关：①移植前预处理方案对白血病细胞的直接杀伤；②移植物抗白血病效应。最终治疗成败更多取决于病例和移植时机的选择。
临床研究表明，年龄小于55岁，具有相合HLA兄妹供者、病程处于首次完全缓解的患者行异基因移植效果最佳。首次复发或二次缓解后移植效果相同，故首次复发患者可不必在移植前接受二次诱导治疗。其他患者的移植效果明显下降，但仍不失为争取更长生存时间的一种有效手段。由于全球至少有2/3适宜移植的病例不能找到合适供者，近年来自身移植进步颇多。和异基因移植相比，主要问题在于复发率较高，而其发生似和移植物残留肿瘤细胞关系并不很大。积极的移植后免疫治疗，诱导移植物抗白血病作用可能和进行移植物净化同样重要。
M3型是急非淋中比较特殊的一个类型。由于诱导缓解时方案多用A-TRA加上蒽环类药物，缓解率很高，故化疗的主要目的在于巩固和提高长期无病生存。体外研究发现，Ara-C对APL细胞作用不如其他亚型白血病。据此，近来有不少学者提出了不含Ara-C的化疗方案，而主要采用各种拓扑异构酶Ⅱ的抑制剂进行轮替治疗，剂量一般较DA方案为大。长期生存情况有待进一步验证。亦有人提出完全相反的观点，认为患者体内的APL细胞对Ara-C很敏感，尤其当患者在两次化疗之间持续使用小剂量的髓细胞生长因子时，大剂量Ara-C可取得更为理想的疗效。
对于复发的难治性白血病，通常不再采用常规诱导化疗药物，选择不易产生耐药的药物为原则，如去甲氧柔红霉素，或联合采用作用机制不同的多种药物，并加用耐药逆转类药物。值得注意的是，少数复发患者如果出现一些常见于淋巴细胞系的细胞遗传学改变，或初治时就有这些改变，则在治疗中应加用一些传统上用于ALL的药物，如L-ASP等，常可获得较高的缓解率。说明细胞遗传学和分子生物学资料正在为临床提供更为精准的指导。个体化的治疗也许是这部分患者的主要治疗原则。
2．急淋
(1)诱导缓解 早在20世纪80年代中期，Gottlieb等比较了VLP(长春新碱+左旋门冬酰胺酶+泼尼松)和VDLP(长春新碱+多柔比星(阿霉素)+左旋门冬酰胺+泼尼松)方案的缓解和长期生存情况，证明在VP方案基础上加用任意一种蒽环类药物，可使成人急淋的CR率提高到70%～80%。而儿童中这一比例更高，可达到90%。目前国内ALL首选的诱导方案大多为VCR+PRED+DNR/ADM，加或不加L-ASP。此外，CTX、ARA-C、VM26、HD-MTX(大剂量MTX)也被广泛用于ALL患者的诱导缓解治疗。欧洲国家，尤其是中、北欧国家还常采用CTX+VCR+DNR/ADM+PRED的方案，两者的缓解率相当接近。表6-6总结了近年来文献中报道的各种诱导化疗和巩固治疗的方案及其结果。以Ara-C为主的大剂量联合化疗方案，也可应用于ALL患者的诱导缓解治疗，以提高缓解率和生存期(表6-7)。
表6-6 大宗成人ALL联合化疗治疗结果
注 CR：完全缓解；MRD：中位缓解期；DFS：无病生存期；CCR：持续缓解期；VCR：长春新碱；Pred：泼尼松(强的松)；Ara-C：阿糖胞苷；DNR：柔红霉素；CTX：环磷酰胺；L-Asp：左旋门冬酰胺酶；6-TG：6-鸟嘌呤；6-MP：6-巯嘌呤；ADM：多柔比星(阿霉素)；MTX：甲氨蝶呤；IdAra-C：中剂量阿糖胞苷；IdMTX：中剂量甲氨蝶呤；VM26：替尼泊苷(鬼臼噻吩苷)；BCNU：卡氮芥；Mitox：米托蒽醌；HdMTX：大剂量甲氨蝶呤；DEX：地塞米松；HdCTX：大剂量环磷酰胺；AMSA：胺吖啶
表6-7 初治成人ALL诱导缓解和巩固治疗中含有大剂量Ara-C联合化疗方案的疗效与结果
注 HR：high risk； SR： standard risk；其他同上表注
20%～30%成人急淋患者经诱导治疗未能达CR，相对而言，儿童急淋仅占5%不到。约10%的成人患者在确诊和治疗开始后最初8周内死亡。死亡率与年龄相关，20%以上的患者＞60岁。2/3的死亡患者是由于感染所致，尤其在中性粒细胞减少期，各种广谱抗生素的大量使用，使真菌感染机会明显增加。正规的标准剂量联合化疗1～2疗程，未完全缓解者属于难治性白血病。应改变化疗方案，采用第二线化疗药物或新的化疗制剂。
目前一些主要的改进集中在联合化疗方案中药物的替换使用。例如，在蒽环类药物中用IDA替代其他蒽环类药物。由于IDA脂溶性好，代谢产物也存在抗肿瘤活性，不易产生耐药，并能部分克服原发耐药现象。目前ALL的首次缓解率已经很高，很难在病例数有限的随机分配为原则的病例对照临床研究加以验证，但对于一些具有明显高危因素的患者，如FAB分型为L3型、高白细胞计数、存在t(9；22)，t(8；14)，t(4；11)，t(14q+)等核型变化，回顾性研究提示这种治疗策略有一定的优势。再如，有些研究中心提高激素的用量，并选用甲泼尼龙(甲基强的松龙)，对一些特殊类型的淋巴细胞性白血病可能有潜在的效果，特别是发病时有免疫球蛋白水平的改变或免疫表型提示B淋巴细胞型的一些患者。监测血药浓度是提高疗效、避免并发症的有效方法。由于L-Asp可导致如急性胰腺炎、肝功能损害和出血倾向等并发症，且患者耐受水平个体差异巨大，一些有条件的中心已经开展了血药浓度的检测，使剂量水平个体化。
对一些相当难治的类型如存在t(9；22)的急淋患者，目前提倡一旦诊断明确，不仅要加强用药强度，同时延长首次诱导治疗的时间。一般还在第8，9日到第21日前后追加MTN或IDA。当然，这些方法还需要进一步科学地加以验证。
(2)巩固和强化治疗大多数急淋患者诱导缓解时并未使用ARA-C，其骨髓抑制的程度不如髓细胞型白血病患者严重。ALL患者CR后，如不再予以化疗，数周至数月内白血病复发的可能性很大。
缓解后治疗可以采用大剂量化疗。可用诱导缓解时未曾应用的新的化疗药物，也可应用原诱导缓解方案。德国的一项病例数约1000多人的多中心研究结果显示，成人急淋CR后再使用类似于原诱导方案的化疗药物，其中位缓解期达24个月，10年生存率达35%。该研究的诱导后方案中的药物包括：VCR，DEX，ADM，Ara-C，CTX和6-TG。Liuesma等采用延长诱导缓解方案治疗4到8周，可使5年生存率由22%提高到35%。随机研究虽未显示巩固治疗有明显的优势，但多中心前瞻性试验结果提示，强化巩固治疗可提高急淋患者无病生存期(DFS)。
大剂量Ara-C或与其他化疗药物联合也用于急淋患者的巩固治疗，尽管未能使平均缓解期和DFS有明显改善，但部分急淋亚型可有较好的远期疗效。中到大剂量Ara-C使用方法一般为：Ara-C1～3g/m2，每12小时1次，持续滴注，3～6d为一疗程。
在急淋患者的诱导和巩固治疗中，使用中到大剂量MTX，剂量为0．5～3g/m2，24h持续静滴，并在静滴完毕后12h给予四氢叶酸解救，剂量为MTX的10%～15%。研究显示3年持续完全缓解率(CCR)18%到5年CCR42%的不同结果。大剂量MTX对B淋巴细胞系急淋的疗效较为肯定。不仅对儿童，对成人B淋巴细胞急淋具有确切提高疗效的作用。
强化巩固治疗的主要不良反应为骨髓受抑，外周血中白细胞及粒细胞重度减少，严重感染及败血症的发生较常见，死亡率可达10%，特别在年龄较高的患者，死亡率更高。必须给予强有力的支持和对症治疗。
在ALL患者，各种髓细胞生长因子都可以十分安全地使用，这有助于改善强化和巩固治疗的开展。与此同时，在个别病例中发现，如果和化疗药物同时使用，对一些难治病例的缓解可能有帮助。机制并不十分清楚，可能由于促进髓细胞进入细胞周期的同时带动了淋系前体细胞。
(3)维持治疗 和髓细胞型白血病完全不同的是，急淋患者强化巩固治疗后，继续进行维持治疗是成人ALL整体治疗策略的重要组成部分，对于延长患者缓解期及无病生存期，使患者最终得到根治是十分重要的。其机制尚不十分清楚，但大规模的随机对照试验证实了维持治疗的必要性和重要性。
对成人ALL的维持治疗，尚无统一的方案，多数学者倾向于强化巩固治疗后用较低剂量的化学药物维持治疗。常用的药物为6-MP和MTX，其次为CTX，Ara-C，VCR和Pred等。可单药持续应用，也可多种药物序贯治疗。6-MP可以每天口服，MTX每周1次或2周1次口服或静脉推注。6-MP和MTX剂量强度是治疗成功的重要因素之一。维持治疗使WBC低于3．5×109/L，其复发的危险性低于WBC较高的患者。化学治疗累积剂量较低也与高复发率有关。
成人ALL的维持治疗也可间歇使用联合化疗方案，或单药持续给药与联合化疗间歇序贯应用。目前尚没有关于总量相当而给药方式分别采取长周期冲击式或短周期持续给药的临床研究，部分学者认为前者有更大的优越性。关于维持治疗的持续时间目前仍有争议，大多数学者主张维持治疗2年。但鉴于少数患者在CR后5至8年仍可复发，所以少数学者认为维持治疗应持续5年或更长一些。根据Sloan-Keterring研究所的经验认为，成人急性淋巴细胞型白血病的长期生存曲线在50个月后走出一平台，维持治疗可能也就只需要维持到此时为止，而无论是否属于高危病例。最近，随着微小白血病残留病灶检测技术的不断提高，已经有学者提出个体化地调整维持治疗时间和化疗强度。
(4)髓外白血病的防治 髓外白血病是指骨髓以外部位所发生的白血病，这些部位在常规化疗时化疗药物不能达到有效的杀伤浓度，即所谓白血病的“庇护所”，除了中枢神经系统(CNS)外，尚有睾丸、卵巢、眼眶等。这些部位残留的白血病细胞是造成临床复发的主要原因之一，因此加强对髓外白血病的防治，是使急性白血病患者持续缓解，避免复发，甚至治愈的重要环节。
成人ALL患者的CNS和睾丸白血病的发生率较儿童低。初治时脑膜白血病的发生率不足10%。但如不接受CNS预防措施，约30%以上成人ALL可发展为中枢神经系统白血病(CNSL)。与之相反，若合理预防，CNSI发生率可减少到5%～11%以下。发生CNSL相关因素主要是外周血细胞增高，特别是处于增殖周期的白血病细胞比例较高。其次B淋巴细胞ALL，血清乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶活性增高等与CNSL发生密切有关。
1)CNSL的预防 CNSL大多在ALL患者CR后发生，因而一般主张预防性治疗在患者CR后早期开始，许多学者提出应在CR后10d内进行。方法一般有鞘内化疗、放疗和全身化疗三种。鞘内化疗常用地塞米松和MTX或Ara-C。放疗可局限于神经系统或扩大至其他易受累的脏器；也可结合鞘内化疗。全身化疗一般采用大剂量的MTX或Ara-C。这一方法同时适用于髓外白血病的治疗。
a．中、大剂量MTX MTX的脑膜通透性较小，脑脊液中的浓度约为血浆浓度的1．1%，当中剂量(500～1500mg/m2)或大剂量(1500～2500mg/m2)静脉用药时，脑脊液内浓度达10-7mol/L至10-5mol/L。一般认为，10-6mol/L浓度有杀灭白血病细胞的作用。鞘内注射MTX可以提高脑脊液中的MTX浓度，延缓MTX从脑脊液中的排出，临床上可以用中剂量MTX静脉注射+MTX(8～12mg/m2)鞘内注射或大剂量MTX静脉注射预防CNSL。方法是将MTX总量的10%～20%在1h内快速静脉滴注，其余的MTX持续点滴24h。用药前后碱化尿液，使用利尿剂。MTX静滴结束后12h用甲酰四氢叶酸钙解救，后者用量是MTX总量的15%，每间隔6小时1次，肌注，连用6次。
b．大剂量Ara-C Ara-C静脉给药很快到达脑脊液，渗入脑脊液的比例较高，约为血清浓度的40%，使其在脑脊液中的浓度与血浆达到平衡。但大剂量Ara-C预防CNSL的具体方案及确切疗效尚待进一步研究。
2)髓外白血病的治疗
a．CNSL的治疗 ALL患者一旦确诊为CNSL后，应鞘内注射MTX8～12mg/m2，至少每周2次，甚至可以每日或隔日鞘内注射MTX，至中枢神经系统症状和脑脊液检查改善后，适当延长鞘内注射间隔时间。待脑脊液细胞学完全正常后，立即予以全颅+全脊髓放疗，以达到根治目的。此后仍需每间隔4～6周鞘内注射MTX一次作维持治疗。除上述治疗CNSL方法外，前述预防CNSL的方法均可采用。
b．睾丸白血病 睾丸白血病的发生率仅次于CNS，也是ALL细胞最易浸润的“庇护所”之一。儿童男性患者ALL诊断时睾丸白血病发生率为20%，经诱导治疗CR后可达33%。对睾丸白血病的防治主要用局部放射治疗，同时加全身化疗，特别是大剂量化疗可明显提高疗效，还可用类固醇激素治疗。
c．卵巢白血病 卵巢白血病十分常见，治疗时，在可能情况下，以手术全切除为主，可配合全身化疗或局部放疗。
d．其他 尚有眼白血病、胸膜白血病等，但均较为少见，前者以局部放疗为主，后者以局部注射用药为主，两者皆应配合全身化疗，以提高疗效。
(5)难治与复发成人ALL的治疗 现代化学治疗使成人ALL的疗效有了很大的进步，但部分患者对常规化疗方案没有反应。应用联合方案治疗1～2疗程，仍不能达CR，称之为难治性ALL。这些患者经多次化疗即使达CR，也很快复发，他们的白血病细胞对化疗药物皆有程度不同的耐药性，部分患者过度表达多药耐药基因。
大部分复发患者的白血病细胞类型与初发时的一致，有的患者复发时白血病细胞的形态学、免疫表型、核型与初发时的克隆不同。如完全不同于急性白血病则表明发生了第二肿瘤。
成人急淋患者缓解后复发在50%以上，复发率在最初2年内较高，以后渐降低。复发的形式似乎与免疫表型有关。约80%的ALL患者复发发生于骨髓，其余的发生在髓外，主要在CNS，其他部位尚有睾丸、淋巴结、皮肤和脏器，发生率不到3%～5%。睾丸复发率在成人ALL中仅占1%以下。如患者先在髓外器官复发，则预后更差，除全身治疗外，必须进行局部治疗。
复发病例对进一步化疗的反应很大程度取决于第1次缓解(CR1)期的长短。CR1期越长，获CR2期的机率越高，CR后持续时间亦越长。50%～60%复发ALL可获CR2期，但缓解期和生存时间较短，通常只有3～6个月。复发的治疗如下：
1)选用新的化疗药物 更换新的抗癌药物可能有效。可供选择的药物有：VM26，VP16，AMSA，IDA，Acla等。这些药物单用的CR率约＜20%，但与其他抗癌药物合用可提高疗效。
2)中或大剂量MTX或Ara-C 剂量可从每日200mg/m2开始，在几周内逐渐增加到6g/m2·d，同时用四氢叶酸解救，可使33%～75%的耐药ALL达CR。单用大剂量Ara-C对晚期ALL疗效不如急性髓细胞白血病疗效佳，其CR率约30%。但大剂量Ara-C与AMSA，IDA，VP16，MTN，可使CR率提高到50%～60%。见表6-8。
表6-8 难治和复发成人急淋联合化疗方案和疗效
注 IDA：去甲氧柔红霉素；VD：长春地辛；IFO：异环磷酰胺；其他同上两表
3)造血干细胞移植 复发和难治成人ALL患者预后甚差，再次CR后缓解期亦甚短，大多数学者主张对这类患者，在CR2期后尽早做异体或自体造血干细胞移植。