库欣综合征
出处：按学科分类—医药、卫生 上海科学技术文献出版社《新编内科临床诊疗手册》第824页（9871字）
【释义】：
库欣综合征(Cushng syndrome)又称皮质醇增多症(hypercortisolism)，是由肾上腺皮质分泌过量的糖皮质激素所致。主要的病因：分为库欣病(垂体分泌ACTH过多)和肾上腺肿瘤两类。
【诊断】：
1．临床表现
(1)脂代谢紊乱 患者满月脸，鲤鱼嘴，红润多脂，颈背部脂肪堆积、隆起似“水牛背”，躯干肥胖，四肢瘦小(向心性肥胖)为本病特征。
(2)糖代谢紊乱 皮质醇增高的程度超过胰岛素代偿能力时，会出现继发性糖尿病，称为类固醇性糖尿病。
(3)蛋白质代谢紊乱 皮质醇有促进肝外蛋白质分解，抑制蛋白质合成，使机体处于负氮平衡状态。
1)皮肤菲薄，呈透明样，血色易于显露，呈多血质外观。
2)在下腹部、臀外侧、大腿内外侧、膝关节及肩部等处因皮下弹力纤维断裂，可通过皮肤透见紫红色，称为紫纹。
3)全身肌肉萎缩无力，尤以四肢为甚。
4)久病者呈现广泛骨质疏松，尤以脊椎骨盆、肋骨等部位更明显，致背痛、胸痛、佝偻畸型、身高缩短、胸骨隆起，肋骨等多处病理性骨折。
5)长期皮质醇增高抑制体液免疫和细胞免疫，抑制抗体形成与炎症反应，易遭受各种感染，最常见的是皮肤、指甲的真菌感染；病原体如侵入体内容易扩散，造成严重后果。
6)创口愈合延迟，儿童患者生长发育受抑制，致身材矮小瘦弱。
(4)电解质代谢紊乱和酸碱平衡失常 本病患者电解质大多正常。如有明显低钾低氯性碱中毒，提示肾上腺癌或重症增生症或异源ACTH综合征可能。皮质醇可促进尿钙排出，使尿钙明显增多，久病者形成肾结石伴尿路结石征群和异位钙盐沉积等表现。
(5)高血压 高血压为本病常见的临床症状，约见于75%患者。
(6)造血与血液系统病变 皮质醇可使骨髓储备池释放中性粒细胞增多，而使血液中白细胞进入组织减少，并使嗜酸性粒细胞脱落变性，增殖周期延长，故中性粒细胞增多而嗜酸性粒细胞减少，单核和淋巴细胞也减少。
(7)性机能异常 库欣综合征的患者常常累及肾上腺皮质的网状带，使雄激素分泌增多。女性患者常因肾上腺分泌过多的雄激素而有多毛(一般为细的毳毛)、痤疮、皮脂增多、月经紊乱，男性患者可有性欲减退、阳痿等。
(8)精神障碍 患者常有不同程度的情绪变化，轻者有失眠、欣快感、神经过敏、情绪不稳定、易烦躁激动；重者可有精神变态，可发生类偏狂，精神分裂症或抑郁症。
(9)皮肤 有垂体ACTH细胞腺瘤者或异位ACTH综合征者由于分泌ACTH和β-MSH等，常伴有不同程度的色素沉着。在双侧肾上腺全切后的Nelson综合征中黑色素沉着最明显，具有诊断意义。
(10)消化系统 少数患者可并发消化性溃疡，有消化道出血、黑粪史。个别患者可伴有胆结石。
(11)泌尿系统 有类固醇性糖尿病及尿路结石者常有蛋白尿，易并发尿路感染，有血尿、脓尿、肾绞痛等，后期多肾功能衰竭。
(12)其他 垂体肿瘤引起的库欣综合征，还可发生头痛、视力减退及视野缺损等压迫症。
2．辅助检查
(1)实验室检查
1)库欣综合征患者，糖皮质激素增高，昼夜分泌节律消失。
a．尿17-羟皮质类固醇(17-OHCS)增高，大于20mg/24h，如超过25mg/24h，则诊断意义更大。
b．尿游离皮质醇(F)增高，超过110μg/24h。由于尿F反映24h的皮质醇的水平，受其他因素影响比血皮质醇小，故诊断价值较高。
c．血浆皮质醇基础值(早上8时)增高，其昼夜节律消失。正常人血浆皮质醇的分泌有昼夜节律，一般早上8时分泌最高，夜间12时最低。库欣综合征患者下午4时与夜间12时的分泌量不减少，甚至更高，正常的昼夜分泌节律消失。在测定血皮质醇时，须排除时差等因素对昼夜节律的影响，防止假阳性。
2)血浆ACTH测定 可以鉴别ACTH依赖型库欣与非ACTH依赖型库欣。ACTH也有昼夜分泌节律，早上8时最高，晚上最低，库欣患者ACTH的昼夜节律消失。肾上腺增生和异位ACTH综合征，血浆ACTH测定值高于正常；而肾上腺腺瘤或腺癌，由于自主分泌皮质醇，对垂体ACTH有明显的反馈抑制，其血浆ACTH测定值低于正常。
3)小剂量地塞米松抑制试验
a．午夜1mg法地塞米松抑制试验：午夜一次口服地塞米松1mg，次晨8时测血F，正常人血F抑制量超过50%，称为可抑制；不能抑制的，库欣综合征可能性较大。能鉴别出大部分(约70%)的“库欣”与“非库欣”，而且方法简便，常被作为库欣综合征的筛选试验。
b．2mg二天法地塞米松抑制试验(Liddle试验)：连续2d口服地塞米松0．5mg，每6小时1次或0．75mg，每8小时1次，一日分别测服药后的血F与24h尿F，如果服药后的血F、24h尿F比服药前降低50%以上，称可以抑制，则排除“库欣”诊断；反之，确诊为库欣综合征，须进一步做库欣的病因鉴别诊断。Liddle试验也存在15%～20%的假阳性反应，必须与尿F等结合在一起分析，以提高诊断准确率。
4)大剂量地塞米松抑制试验(DST) 8mg地塞米松2d法：连续服2d地塞米松(2mg，每6小时1次)，服药后血F与24h尿F与对照日相比下降50%以上，为可以抑制，属增生型库欣，反之为不抑制，考虑为肾上腺皮质腺瘤或腺癌、异位ACTH综合征及某些结节性增生，可结合其他化验、试验进一步做鉴别。
5)CRH兴奋试验 对大剂量8mg地塞米松抑制试验不能鉴别者可做CRH兴奋试验。用皮下埋管法开放静脉，先取血测ACTH做对照，然后注射CRH1μg/kg或100mg/次，分别于注射前后0、15、30、60min采血，测ACTH，腺瘤患者由于自主分泌大量血F，反馈抑制垂体，测定的ACTH基础值低于正常人，注射CRH后无明显兴奋，即没有高峰(ACTH升高＜50%)。异位ACTH综合征，血ACTH不受CRH影响，故ACTH测定基础值很高，且没有兴奋高峰，而肾上腺皮质增生的患者，不论是垂体微腺瘤引起双侧肾上腺弥漫性增生，还是结节性增生，基础ACTH都较高，且能被CRH兴奋，注射CRH后ACTH有高峰值(ACTH升高＞50%)。
6)其他试验
a．甲吡酮(化学名双吡啶异丙酮，Su4885，mitopirone，metyrapoue)试验：甲吡酮可抑制肾上腺11-β羟化酶，使皮质醇、皮质酮合成减少，尿中17-酮类固醇(17-KGS)、17-OHCS排出量显着增加。口服法：每日2～3g，分4～6次口服，连服1～2d。静滴法：30mg/kg或1．5～2．0g加入500ml生理盐水中，4h滴完。正常人试验后24h尿中17-KGS或17-OHCS比基值增高2倍以上，皮质增生结果同上；而皮质肿瘤者分泌呈自主性，除少数腺瘤外，一般无反应；异源ACTH综合征者部分可增高。
b．米非司酮(商品名：息隐，RU486，mifepristone)兴奋试验：正常人口服米非司酮4mg/kg，能使服药后的ACTH及皮质醇比服药前对照日的基础值升高超过30%，而库欣综合征患者由于血皮质醇增多，4mg/kg的米非司酮不能完全竞争抑制皮质醇与其受体结合，故服药后ACTH及皮质醇(血、尿F)的值与服药前对照日的基础值相比不增高或升高＜30%，该试验能鉴别“库欣”与“非库欣”。
也有人用日服5mg/kg的米非司酮试验做库欣综合征的病因鉴别诊断，肾上腺增生患者血ACTH与皮质醇能被大剂量米非司酮(5mg/kg)兴奋而增高，而肾上腺腺瘤患者无反应。
(2)影像学检查
1)X线检查 蝶鞍平片或分层摄片：蝶鞍增大，有助于垂体瘤诊断。肾上腺的X线片：对肾上腺占位性病变，定位有帮助，但不能鉴别结节性增生与腺瘤。
2)CT检查 对于直径＞10mm的垂体腺瘤，CT分辨率良好，对直径＜10mm的垂体微腺瘤，CT有可能要遗漏，阳性率可达60%。所以CT未发现垂体瘤者，不能排除微腺瘤的可能。对肾上腺增生与腺瘤的检查，CT作用大，分辨率好。因为肾上腺腺瘤的直径往往＞2cm。
3)MRI检查 库欣病中MRI是首选方法，可较好分辨下丘脑垂体及鞍旁结构(海绵窦、垂体柄和视交叉)，但对直径＜5mm的肿瘤分辨率只为50%。
4)B超 属无创伤检查，方便、价廉、较准确，常与MRI，CT一起作库欣综合征的定位诊断。
(3)其他
1)131Ⅰ-19-碘化胆固醇肾上腺扫描 能显示肾上腺腺瘤部位和功能。腺瘤侧浓集，对侧往往不显影。
2)岩下窦ACTH测定(IPSS) 选择性静脉取血测ACTH，若患者经生化检查为库欣氏病，而CT等扫描为阴性，可做此检查。库欣病患者患侧岩下窦血ACTH与外周血ACTH的比值多≥2∶1；异位ACTH综合征则岩下窦血与末梢血ACTH不会有梯度(一般≤1．5∶1)；若一侧岩下窦ACTH水平与对侧相比≥1．4，说明垂体腺瘤局限于这一侧。另外选择性静脉取血查ACTH，还可判定可疑肿瘤部位，是否有异位ACTH分泌。双侧岩下窦取血(IPSS)如结合CRH试验，可使诊断精确性达100%。
(4)特殊类型的“库欣”
1)周期性“库欣”(cyclical cushing syndrome) 较少见，其特征为皮质醇增多症症状反复、周期性出现，能自发性缓解，以后又再出现。周期长短不一，造成这种周期性的原因尚不详。在发作期，血尿皮质醇很高，有时数倍于正常人，并不受地塞米松抑制，甚至有反常增高；间歇期，血尿皮质醇可以在正常范围内。
2)儿童皮质醇增多症 较少见，男女发病率相等，其基本表现与成人无大差别，皮质醇增多症患儿的生长发育常受抑制，生长缓慢，骨骼发育延迟，但如患儿系雄激素分泌过多的肿瘤或癌肿，则生长过速，且出现男性化现象，如多毛、痤疮、性早熟。儿童“库欣”与成人“库欣”最主要的不同处为病因上。10岁以内的患儿，常为肿瘤，且恶性的多见，预后也较差。10岁以上的患儿，增生比例较多。
3)异位ACTH综合征 属于ACTH依赖型。过去一般认为异位ACTH综合征最多见的是肺癌，现在发现，支气管类癌，约占所有异位ACTH综合征的40%；燕麦细胞癌则排第二位，约占8%～20%；而胸腺癌与胰腺癌各约占10%，肝癌、前列腺癌、乳房癌分占余下的比例。很多类癌(如支气管类癌)是“隐性”异位ACTH综合征，一般在4～6个月中不出现明显肿瘤来源，故很容易与库欣病混淆，导致一些不必要的垂体或肾上腺手术。
大多数异位ACTH综合征患者血皮质醇不被大剂量地塞米松所抑制，但有30%隐性异位ACTH综合征患者的高皮质醇能被地塞米松所抑制。另外也有9%～25%垂体性库欣综合征患者的皮质醇不能被大剂量地塞米松抑制，这就特别容易混淆。
4)不依赖ACTH的肾上腺结节性增生 近年报道少数患者呈现双侧性肾上腺结节性增生，但并非由于ACTH过多所致。其中又可分为两型，一型见于中年人，肾上腺病变呈大结节性。另一型见于年轻者，病变呈深色小结节性，肾上腺上有色素沉着，后者常为家族性。该类患者病因不详，为ACTH非依赖型，有人称为“原发性增生”。
5)Nelson综合征 库欣病患者的双侧肾上腺呈弥漫性增生，病源在垂体或下丘脑。如果对这类患者仅针对肾上腺作双侧肾上腺切除，则原来的垂体微腺瘤缺乏血皮质醇的负反馈抑制，会逐渐增生，甚至破坏蝶鞍，过度分泌ACTH，血浆ACTH水平极度增高，造成皮肤色素沉着，称Nelson综合征，过度增大的垂体瘤称Nelson肿瘤。
【治疗】：
1．手术治疗
(1)肾上腺皮质增生(库欣病)
1)垂体手术 首选经蝶垂体微腺瘤摘除术，一般能使临床症状缓解，有效率达76%～85%，但亦有不满意的病例。这主要与垂体瘤大小与部位有关。正常的垂体ACTH细胞分布于垂体前叶中央部，而垂体ACTH瘤的形态与部位却变化很多，有中央型和边缘型，有的呈哑铃形。比较大的微腺瘤通常有侵犯性生长倾向，会侵入周围正常组织，甚至侵入鞍底硬膜、骨质以及海绵窦，这是有些手术失败的重要原因。
对CT扫描未检测到微腺瘤者，经蝶手术时，90%的能发现微腺瘤，故手术前最好测定岩下窦静脉和周围血ACTH的比值，若＞1．6，提示垂体有分泌ACTH的微腺瘤，哪一侧的比值大，说明垂体瘤偏向哪一侧。
术中与术后为防止出现肾上腺皮质功能减退，须补充皮质激素。手术日静脉滴注氢化可的松300mg，术后第1天200mg，术后第2，3天150mg，第4天100mg，第5，6天50mg，以后如不补液，可改口服醋酸可的松25～50mg(或氢化可的松20～40mg)。术后垂体功能恢复需4～6个月，在此期间如遇应激(高热、感染等)，需酌情加用皮质激素量，替代治疗一般需6～12个月(最长需18个月)，以后逐渐减量，直至停药。术后疗效考核应观察3～6个月。术后2～3年复发概率最高。最长12年复发，所以必须长期随诊。手术可能的并发症为：脑脊液漏、脑膜炎、眼外肌神经麻痹、尿崩症、鼻出血等。
2)肾上腺手术 对伴单侧结节性增生者，特别是CT未发现垂体微腺瘤的患者，考虑到增生的结节也有部分自主功能，故也有人主张先单侧肾上腺(结节侧)切除，再治疗垂体瘤(手术或放疗)。
对双侧弥漫性增生而垂体未发现垂体微腺瘤者，或垂体手术失败者，也有人主张双侧肾上腺全切除或次全切除，术后加用垂体放疗。由于双肾上腺切除，皮质激素对ACTH瘤的反馈抑制减弱，会导致Nelson肿瘤出现。现有人主张双肾上腺全切，把一小部分肾上腺组织自体埋植或移植，多种植在缝匠肌内，或大腿内侧皮下。如再有复发，以后的手术即很简单，即皮下切除部分增生的移植肾上腺。
(2)原发性肾上腺病变
1)良性腺瘤 患侧腺瘤摘除术。由于腺瘤外与对侧肾上腺组织之萎缩，故术中与术后要补充皮质激素。一般术前12h，肌注醋酸可的松100mg(分两侧臀部注入)，手术日术前2h肌注100mg醋酸可的松，术中静滴氢化可的松100～200mg，如术后出现血压下降或皮质危象或休克者宜加大氢化可的松剂量，需氢化可的松300～500mg以上。术后第1，2天，氢化可的松200mg静脉滴注，术后第3，4天，每天静滴氢化可的松150mg，术后第5，6天100mg，术后第7天静滴氢化可的松50mg，术后1周后可改用醋酸可的松25～37．5mg/d口服维持，有严重的皮质功能减退症者，可在1～3个月逐渐改为维持量。替代治疗一般需6个月～1年。
2)肾上腺腺癌 发展快，肺、淋巴结转移多见。要做根治术，且5年存活率低，约为25%～50%，抗癌药效果差。
3)原发性肾上腺增生 双侧肾上腺切除术，术后终身激素替代治疗。
(3)异位ACTH综合征 应早期发现，切除原发肿瘤，皮质醇增多症可以痊愈但若已属晚期，不能做切除原发灶手术，只能选择药物治疗。一般选激素合成酶抑制剂。必要时可做双侧肾上腺切除，以缓解皮质醇增多症状。对原发灶用化疗或放疗。
2．垂体放疗 适应证：垂体瘤手术后复发者；双肾上腺切除前或后，以减少Nelson肿瘤发生率；药物治疗失败，不能耐受手术者；儿童患者。成人库欣病患者，放疗一般不做首选。因放疗后纤维粘连严重，再行手术的困难大，危险性增高。
放疗一般采用60Co或深度X线，剂量为1．8～2．0Gy/d(180～200rad/d)，共6周，连续或隔日照射，总剂量为45Gy(4500rad)。或直线加速器治疗，放射总剂量更大，为80～110Gy(8000～11000rad)，不良反应比60Co小。对定位明确者可做“伽玛刀”，缓解见于放疗后3～18个月，成人缓解率约15%～25%，年龄＜20岁缓解率高，儿童缓解率达80%。由于其危险性小，神经及垂体功能减退等并发症少，不需可的松替代治疗，生殖功能亦恢复，故儿童应首选。一般不做多次重复治疗，因多次重复治疗可有脑组织损害，癫痫发作等危害。
3．药物治疗 适应证：不能手术切除或放疗生效前的辅助治疗；术前准备；肾上腺皮质腺癌已转移者。
治疗的药物可以根据作用部位的不同分成三组：
(1)ACTH释放的神经调节剂
1)赛庚啶(cyproheptadine) 为5-羟色胺拮抗剂，能抑制下丘脑CRF释放，减少ACTH和皮质醇的生物合成，适用于下丘脑功能紊乱引起的皮质醇增多症。常用剂量每日24mg，分次口服，最少用药2个月以上，约半数患者疗效较好，但停药后易复发。不良反应为嗜睡与食欲亢进，体重增加。
2)溴隐亭(bromocripine) 为多巴胺受体激动剂，作用垂体前叶ACTH细胞，从而使ACTH合成减少。常用剂量每日7．5～10mg，分次口服。较大剂量维生素B6能加快雌激素的代谢，能加强溴隐亭的作用，故一般予同时口服，并可减少溴隐亭引起的胃肠道(恶心呕吐)不良反应。
(2)激素合成阻滞剂
1)氨鲁米特(氨苯哌酮)，又称氨基导眠能(aminoglutethimide，AG) 本药抑制胆固醇转变为孕烯醇酮，阻止皮质醇生成。用于治疗库欣综合征，剂量为0．75～1．0g/24h，分次口服。该药疗效出现较快，48～72h即可出现肾上腺皮质功能不足的表现(血压降低、乏力、纳呆、恶心、呕吐、尿K+减少、血K+升高)，应及早给予氢化可的松或地塞米松作替代治疗，以免出现肾上腺皮质功能减退危象。对ACTH依赖型库欣综合征(库欣征或异位ACTH综合征)，用药剂量需增大，一般开始剂量为1．0～1．5g/24h，逐渐增大剂量，最大剂量为2．5g/24h，1～2周显示疗效。出现肾上腺皮质功能不足的不良反应比原发性肾上腺疾病少一些。不良反应有嗜睡，皮疹，发热。少数患者可出现甲状腺肿大或甲减。
2)双氯苯二氯乙烷(mitotane，0，p′DDD) 为DDT的衍生物，能选择性作用于肾上腺皮质网状带及束状带，使肾上腺皮质出血、坏死、萎缩，使皮质醇的合成减少。亦可称之为药物性毁损肾上腺皮质，即“药物性的手术”，故对肾上腺皮质的腺瘤、腺癌，以及严重增生均适用。一般2～10g/24h，分次口服，治疗数周至数月，改维持量，维持剂量为2～4g/24h。治疗期间如有皮质功能减退，可口服可的松。对肾上腺增生患者，疗效不佳，易复发。该药的不良反应有厌食、呕吐、腹泻、嗜睡、抑郁、皮疹、高胆固醇血症、低血尿酸、肝功能损害，有些男性患者乳房发育。不良反应为可逆性的，停药后能逐步恢复。
3)甲吡酮(SU4885，metyrapone) 为11-β羟化酶抑制剂，开始每日用量1～2g，分4次口服，可逐渐增至每日4～6g，不良反应有恶心呕吐、低血钾碱中毒、皮疹、痤疮，女性还可以有多毛等。本药与氨基导眠能各1g联合治疗疗效优于单药治疗。
4)酮康唑(ketoconazole) 曾广泛用于抗深部和浅表霉菌的治疗，近来发现其能抑制11-β羟化酶和碳链酶而抑制皮质醇合成。在人体中酮康唑还能与糖皮质激素受体结合，竞争抑制糖皮质激素作用。本药每日常用剂量开始800～1000mg，有效后减为维持量600～800mg/d。可用于垂体性皮质醇增多症及异位ACTH综合征。不良反应主要为肝功能损害，SGPT升高，肝损同时使雌激素灭活减少，还可能抑制雄激素合成，相对地T/E2的比例下降，会造成男性乳房发育。
(3)竞争抑制剂 米菲司酮(RU486，mifepristone)，该药能在受体水平拮抗糖皮质激素对靶细胞的作用，因而可用于异位ACTH综合征，肾上腺皮质恶性肿瘤无法手术等原因的库欣综合征，至于库欣病，仅能作为辅助治疗。一般口服剂量200mg，每日2次。该药半衰期长，主要在组织内代谢，肾脏排泄少，尿中含量仅占口服量的1%。常见不良反应为头痛、乏力、厌食、恶心、肌肉关节痛、体位性低血压，男性患者可出现阳痿、男子乳房发育等。个别患者会出现肾上腺皮质功能减退危象。
4．中医辨证治疗 中医一般多采用平肝潜阳等方法辨证论治，也可口服“龙胆泻肝丸”等中成药治疗。